柯夢瓊， 高興亮，高 博，平大冰，陳龍全

1.湖北民族學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院(湖北 恩施 445000) 2.武漢大學(xué)恩施臨床學(xué)院(湖北 恩施 445000) 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)(湖北 武漢430056)

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中醫(yī)治療肝纖維化的研究進展

柯夢瓊1， 高興亮2，高 博3，平大冰3，陳龍全1

1.湖北民族學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院(湖北 恩施 445000) 2.武漢大學(xué)恩施臨床學(xué)院(湖北 恩施 445000) 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)(湖北 武漢430056)

綜述了近年來中醫(yī)治療肝纖維化的研究進展，將已報道的單味藥治療肝纖維化、中藥復(fù)方治療肝纖維化、其他手段治療肝纖維化，逐一舉例說明了其治療效果及作用機制，為今后中醫(yī)中藥治療肝纖維化的新藥及治療手段研發(fā)提供方向。

中醫(yī)；肝纖維化；病因病機；新藥及治療手段研發(fā)

肝纖維化(Hepatic fibrosis，HF)是各種慢性炎癥肝損傷之后組織發(fā)生變性，炎性浸潤、壞死，肝臟膠原蛋白、細胞外基質(zhì)持續(xù)性修復(fù)的代償反應(yīng)，是從慢性肝炎發(fā)展成肝硬化、肝癌的樞紐環(huán)節(jié)[1-2]。肝纖維化臨床表現(xiàn)常見胸脅苦滿，或腹水，或黃疸，或默默不欲飲食等，故中醫(yī)學(xué)將其與肝膽疾病相聯(lián)系，納入“脅痛”、“癮積”、“黃疸”、“鼓脹”、“肝積”等范疇，葉天士認為邪氣入侵人體，疾病首先出現(xiàn)在經(jīng)在氣，久病后則必入絡(luò)入血，HF作為肝臟慢性損傷后的代償，血淤絡(luò)阻成為此過程的重點，而HF的中醫(yī)病機較復(fù)雜，主要是淤血阻絡(luò)、氣陰虧虛、濕熱淤阻等。彭勃等[3]認為HF的中醫(yī)病因病機應(yīng)歸結(jié)于“暗淤”，并將HF劃分為肝病發(fā)展的暗淤期。我國引起HF的主要發(fā)病原因是肝炎病毒感染，而酗酒與非酒精性脂肪肝肝炎則為美國、歐洲及日本工業(yè)國家導(dǎo)致肝纖維化的主要原因。近年來HF發(fā)病機制研究取得較大進展，HF的可逆轉(zhuǎn)性之說隨著大量的發(fā)病機制的研究而被明確，促進了抗HF的藥物及治療方法的研究，然而臨床上對于HF的治療仍缺乏特異有效藥物及治療手段。中藥具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點的作用特點，針灸對機體具有良性調(diào)節(jié)的作用特點，對病理復(fù)雜的疾病可發(fā)揮綜合優(yōu)勢。現(xiàn)對常用的治療HF的中藥的功效及藥理作用機制、中醫(yī)治療手段及作用機制進行綜述。

1 活血類藥物治療HF

1.1 丹參 丹參最先出現(xiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其歸經(jīng)為肝、心經(jīng)，為活血涼血、祛瘀止痛常用中藥。王俊文等[4]通過運用循證醫(yī)學(xué)的方法對HF的中醫(yī)辯證分型進行分析，認為瘀血阻絡(luò)型為HF程度最高期。丹參是臨床中醫(yī)藥治療肝損傷常用復(fù)方中的常用藥，其活血化瘀功效顯著，大劑量活血化瘀類藥物應(yīng)用于治療HF，能取得良好的臨床效果。實驗表明丹參具有改善肝內(nèi)循環(huán)障礙，抑制肝內(nèi)纖維增生，可以明顯降低肝纖四項指標，其中可明顯降低透明質(zhì)酸HA指標[5]。近年來研究[6]表明，丹參在抗HF中，可作為抗氧化劑，抑制過氧化物生成；改善肝臟血液循環(huán)；抑制膠原生成，促進膠原蛋白的降解；抑制肝星狀細胞活化，干預(yù)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)等作用。丹參作為活血化瘀類中藥，具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點的中藥共性作用特點，同時對細胞因子的釋放及細胞內(nèi)信號分子通路的表達有良性調(diào)節(jié)。

1.2 桃仁 桃仁，味苦，苦能泄滯，藥性偏甘溫，甘溫通行緩肝，入肝經(jīng)血分，活血破血之力強，常配伍于中藥復(fù)方中治療淤血停滯，淤血阻絡(luò)證?！侗窘?jīng)疏證》云：“桃仁所主淤血是通血之物皆能治者也?！碧胰手械目嘈尤受帐瞧淇笻F的主要藥理成分，桃仁活血破血，改善肝臟血液循環(huán)同時減輕肝血管化程度。張曉平等[7]對感染血吸蟲尾蚴的小鼠以山桃仁水煎提取物灌胃45 d后，觀察小鼠血清中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白，結(jié)果表明桃仁可減輕HF小鼠Ⅰ、Ⅲ型膠原的沉積，提示其抗HF的作用。

1.3 地龍 地龍，又名蚯蚓，性寒，味咸，歸肝、脾、膀胱經(jīng)而專入脾、經(jīng)絡(luò)。清代醫(yī)家黃宮繡注《本草求真》中提到，地龍“則云能主伏尸鬼疰，…癓瘕黃疸，…備極熱度形證，皆能調(diào)治?！薄疤帩穸匀霛裰?。”指出地龍具有治療久病入絡(luò)，濕熱證，《本草求真》中認為蚯蚓喜處于洼處，又有鉆土之能，故其化血之力、活血通絡(luò)之效佳。HF主要病因之一為濕熱病邪久居于肝而入絡(luò)入血，地龍用于治療HF取其入血入絡(luò)之功效，又遇濕熱之物則化從小便利?，F(xiàn)代研究[8]表明，地龍?zhí)崛∥?地龍2號)可作用于肝星狀細胞(HSC)中TGF-β1信號通路的表達，降低α-SAM表達，降低HSC活化程度，從而減少細胞外基質(zhì)的沉積并加速其分解，達到抑制HF的作用。

2 經(jīng)方治療HF概況

2.1 小柴胡湯 小柴胡湯為漢代張機(仲景)《傷寒論：辨太陽病脈證治中》經(jīng)方，主治少陽病證。中醫(yī)認為HF是濕熱邪毒侵犯肝絡(luò)，肝木氣血淤滯不能條達，張仲景將其納為少陽病證?！秱摗吩疲骸巴鶃砗疅幔孛{苦滿，默默不欲飲食、心煩喜嘔…或脅下痞硬，…小柴胡湯主之”，說明小柴胡湯具有利膽之功效。本虛標實是小柴胡湯運用的基本病機，而HF的基本病機為本虛標實、虛實夾雜，是證則用是藥。在日本，小柴胡湯被廣泛應(yīng)用于治療慢性肝炎、HF、肝癌等。小柴胡湯治療慢性肝病，能有效的降低高膽紅素、肝臟膠原蛋白含量及HF指標[9]。在分子水平上，小柴胡湯可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和其組織抑制因子(TIMPs)的動態(tài)平衡，從而促進細胞外基質(zhì)的降解而防止其過度沉積，達到緩解HF的作用[10]。

2.2 茵陳蒿湯 茵陳蒿湯出自漢代張機(仲景)《傷寒論》，其功效主要是清熱利濕退黃。近期研究[11-12]運用“以方測證”方法對二甲基亞硝胺(DMN)誘導(dǎo)的HF大鼠模型與中醫(yī)證型做相關(guān)性聯(lián)系，茵陳蒿湯的濕熱內(nèi)蘊方證與之高度相關(guān)。茵陳蒿湯中含有香豆素類物質(zhì)為保肝護肝的主要藥理成分，香豆素類成分主要承擔在血中移行，可抑制ALT水平的提高并能抗脂質(zhì)過氧化[13]。茵陳蒿湯對HF大鼠肝組織中α-SMA和COL1基因的表達有抑制作用，同時能調(diào)節(jié)肝卵圓細胞的表達，誘導(dǎo)卵圓細胞分化，進一步促進膠原蛋白的降解并抑制HSC的活化，這可能是茵陳蒿湯減緩HF進程的機制之一[14]。另有研究[15]則表示茵陳蒿湯作用集中于細胞黏附通路，如細胞黏附(Cell adhesion)-細胞外基質(zhì)(ECM)重塑通路等。

3 其他方法治療HF概況

3.1 針灸治療HF

3.1.1 電針治療HF 針灸本身具有調(diào)整陰陽、疏通經(jīng)絡(luò)等功效。久病入絡(luò)則為血瘀是HF的主要病機之一，針灸對于氣血的運行及經(jīng)絡(luò)的疏通都有良性雙調(diào)節(jié)作用。周玉平等[16]選取足三里穴和肝俞穴對CCL4誘導(dǎo)的HF大鼠進行連續(xù)8周的電針刺激，結(jié)果表明電針刺激后HF大鼠血清ALT,AST較模型組明顯降低，提示電針具有抗HF作用。其機理可能是針刺激發(fā)了機體的氣血運行，達到活血化瘀之功效，從而起到抗HF的作用。

3.1.2 穴位注射治療HF 穴位注射又稱“水針”，臨床常對淤血阻絡(luò)的HF，選取丹參注射液、當歸注射液等，通過穴位良性吸收達到活血化瘀、益氣活血等作用。陳旭軍等[17]對CCL4誘導(dǎo)的HF大鼠選取陽陵泉和肝夾脊合用，穴中注水，并與秋水仙堿組進行對比結(jié)果顯示穴位注射能減少或抑制膠原生成，促進膠原蛋白的降解，改善HF之病理狀態(tài)。

3.1.3 “天灸”治療HF 天灸，別稱發(fā)泡灸、冷灸?！短绞セ莘健分杏校骸爸侮桙S，面黃，全身俱黃…毛莨草搗爛如泥，縛寸口，俟發(fā)泡，…。”其機理可能與中醫(yī)皮部理論高度相關(guān)，天灸藥物通過刺激皮膚后導(dǎo)致皮膚表皮受損，能增加角質(zhì)層細胞的滲透作用，通過滲透進入經(jīng)絡(luò)、臟腑，發(fā)揮治療作用。臨床研究[18-21]顯示，運用天灸合并其他療法治療慢性肝病，與西藥治療比較無差異，運用天灸方案的遠期恢復(fù)效果更加穩(wěn)定，天灸能激活人體補體系統(tǒng)，調(diào)節(jié)體液免疫，促進HBV清除。劉文吉等[22]通過對CCL4誘導(dǎo)的模型鼠進行斑蝥天灸6周后，對大鼠血清肝纖指標及病理指標等進行分析，結(jié)果表明天灸能減輕肝細胞炎癥損害，降低肝纖增生程度。

3.2 硒抗HF 硒是與人體健康密切相關(guān)且必不可少的微量元素，其藥理作用主要是谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶，近年研究[23-25]表明，富硒藥物或添加硒元素合并其他治療手段對于肝臟有保護及抗癌變作用，并表明了硒酶的基因表達與肝組織中GSH-Px或TR的mRNA的活性密切相關(guān)。和水祥等[26]給以CCL4誘導(dǎo)的HF大鼠給予亞硒酸鈉連續(xù)灌胃9周后，結(jié)果顯示硒可作為抗氧化劑，保護肝組織，抑制肝膠原蛋白合成。

4 結(jié)語

近年來HF發(fā)病機制的研究不斷深入，其機理也不斷明確。我國豐富的動植物資源、眾多的民族藥物、源遠流長的傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，也展現(xiàn)出其優(yōu)越性，但目前對于HF的中醫(yī)治療集中表現(xiàn)在活血祛瘀、清熱利濕等方面，而HF的發(fā)病機制發(fā)雜，目前仍不能將其與中醫(yī)辨證分型完全吻合一致，建立既能滿足中醫(yī)理論又可滿足現(xiàn)代藥理學(xué)檢測標準的HF病理學(xué)模型以提高中醫(yī)治療或者預(yù)防HF走向臨床過程中的命中率，將是今后研究的重點。中醫(yī)治療手段多種多樣，對于抗HF尚有很大空間待于研發(fā)，結(jié)合日漸強大的科研實力，相信會在抗HF新藥研發(fā)及中醫(yī)治療中發(fā)揮重要作用。

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責任編輯：牟冬生

2016年湖北省教育廳重點項目(D20161901)；湖北省教育科學(xué)“十二五”規(guī)劃2014年度課題(2014B161)。

R259

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1008-8164(2016)04-0059-03

2016-09-24