馮 云， 李學(xué)銀， 肖 娟， 李 偉， 曾 雪， 陳 曦， 陳素華△

1華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 4300302鄭州市第一人民醫(yī)院泌尿外科，鄭州 450004

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綜 述

ADAMTS13與臨床疾病的聯(lián)系*

馮 云1， 李學(xué)銀2， 肖 娟1， 李 偉1， 曾 雪1， 陳 曦1， 陳素華1△

1華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 4300302鄭州市第一人民醫(yī)院泌尿外科，鄭州 450004

ADAMTS13； 表達(dá)； 生理作用； 臨床聯(lián)系

含I型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif，ADAMTS13)為人血管性血友病因子(von Willebrand factor，VWF)裂解酶，主要由肝臟星狀細(xì)胞合成[1]。近期研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和腎臟多種細(xì)胞均表達(dá)ADAMTS13[2-6]。ADAMTS13最早因與血栓性血小板減少性紫癲(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)的關(guān)系被發(fā)現(xiàn)[7]。TTP患者常常由于ADAMTS13基因缺陷[7]或體內(nèi)存在抗ADAMTS13的自身抗體[8]導(dǎo)致ADAMTS13活性缺乏，進而引起循環(huán)中超大VWF多聚體(ULVWF)累積、血小板聚集和微血栓形成。此外，子癇前期、惡性腫瘤和肝臟疾病等患者也出現(xiàn)血漿ADAMTS13活性的異常[9-12]。這提示ADAMTS13可能通過作用于VWF或者其他機制，參與各種臨床疾病的發(fā)生與發(fā)展。

1 ADAMTS13的表達(dá)

Levy等[13]和Zheng等[14]于2001年首次發(fā)現(xiàn)并克隆出ADAMTS13。ADAMTS13含多個結(jié)構(gòu)區(qū)，包括1個信號肽，1個含41個氨基酸殘基的短前肽，1個金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域，1個整合素樣結(jié)構(gòu)域，7個含I型血小板結(jié)合蛋白基序，1個富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域，1個間隔區(qū)和2個CUB結(jié)構(gòu)域。ADAMTS13主要由肝臟星形細(xì)胞(HSCs)合成和分泌[1]，HSCs來源的ADAMTS13可能擴散入毛細(xì)血管進入血液循環(huán)，調(diào)節(jié)血漿ADAMTS13活性水平[15]。研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)ADAMTS13[2-3]。雖然體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞ADAMTS13表達(dá)量很低，但由于人體血管內(nèi)皮總面積巨大，內(nèi)皮來源的ADAMTS13對血漿ADAMTS13活性可能也起著重要的調(diào)節(jié)作用。此外，人巨噬細(xì)胞、血小板、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞中也表達(dá)少量ADAMTS13[4-6，16]。

腎臟、胰腺、脾臟、甲狀腺、前列腺、睪丸、卵巢、小腸和結(jié)腸等多種組織均可擴增出ADAMTS13 mRNA片段[13-14，17]，但在這些組織中，ADAMTS13是來源于內(nèi)皮細(xì)胞還是實質(zhì)細(xì)胞尚未確定。

2 ADAMTS13參與的病理生理過程

2.1 調(diào)節(jié)血栓形成

調(diào)節(jié)血栓形成是ADAMTS13最早發(fā)現(xiàn)和最主要的生理功能。VWF由內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，是目前所知ADAMTS13的唯一底物。成熟的VWF含有D′-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK四種類型的功能域。VWF介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮下膠原黏附、聚集進而形成血小板性血栓，是參與人體內(nèi)止血與血栓形成的主要蛋白之一。血管損傷時，血漿中VWF首先通過A3區(qū)結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞受損后暴露出的內(nèi)皮下膠原，在血流剪切力作用下VWF多聚體的折疊結(jié)構(gòu)打開，暴露出A2區(qū)ADAMTS13的裂解位點。ADAMTS13通過CUB結(jié)構(gòu)域與VWF的A3區(qū)結(jié)合，作用于A2區(qū)842和843氨基酸之間的肽鍵，將VWF裂解為不具有黏附活性的片段[18-19]，從而發(fā)揮抗血栓作用。Zanardelli等[20]證實VWF中ADAMTS13的結(jié)合位點存在于1874和2813位點之間，去除此片段可抑制VWF的降解。另有研究表明VWF A2區(qū)C1669和C1670之間的二硫鍵可抑制VWF A2區(qū)被ADAMTS13剪切[21]。已發(fā)現(xiàn)有4種白細(xì)胞蛋白酶可調(diào)節(jié)ADAMTS13對VWF A2區(qū)的剪切作用，其中每一種蛋白酶都能在變性和流體剪切力條件下，有效地處理人工合成的VWF底物FRETS-VWF73和VWF多聚體[22]，具體的剪切位點和潛在的機制還需要進一步研究。此外，ADAMTS13 C端可以自由巰基依賴的方式直接抑制血小板聚集和ULVWF的形成[23]。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)

對ADAMTS13和VWF基因敲除的小鼠研究表明ADAMTS13在下調(diào)炎癥反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵的作用。ADAMTS13缺乏導(dǎo)致白細(xì)胞在未受刺激的腸系膜靜脈中滾動增加，在經(jīng)組胺和TNF-α刺激的炎癥性靜脈中粘附增加[24]。白細(xì)胞在血管中的滾動和粘附均依賴于VWF，VWF促進白細(xì)胞粘附，結(jié)合于ULVWF的血小板則可促進白細(xì)胞在高剪切力條件下的錨定和滾動[25]。因此，ADAMTS13可能通過降解高反應(yīng)性的ULVWF而下調(diào)炎癥反應(yīng)。ADAMTS13的缺乏不僅導(dǎo)致TTP，而且會促進炎癥性疾病的發(fā)展。研究表明，敗血癥和DIC等炎癥性疾病患者血漿VWF抗原水平升高、ADAMTS13活性水平降低[25-26]。血漿ADAMTS13和VWF水平與炎癥性疾病的嚴(yán)重程度、器官功能失調(diào)和疾病轉(zhuǎn)歸相關(guān)[27]。參與炎癥反應(yīng)的多種粘附分子在血栓形成過程中也發(fā)揮作用，如活化的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的P-選擇素[28-29]。炎癥因子和凝血因子存在許多共同的活化途徑，除了血小板，ADAMTS13可能是聯(lián)系炎癥反應(yīng)與血栓形成之間的另一個橋梁[24]。

2.3 調(diào)節(jié)血管生成

ADAMTS13在肝臟組織中表達(dá)量最高，主要參與血栓形成的調(diào)節(jié)，而全身血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的ADAMTS13則可能參與血管生成的調(diào)節(jié)。Lee等[30]用外源性重組全長ADAMTS13蛋白單獨處理內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ADAMTS13以濃度依賴的方式促進血管生成。相反，用ADAMTS13和VEGF同時處理內(nèi)皮細(xì)胞卻抑制了VEGF誘導(dǎo)的血管生成作用。用截短的ADAMTS13蛋白(去除C端TSP1區(qū))，卻不能顯著地促進血管生成或者抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成作用，這表明TSP1區(qū)可能通過結(jié)合VEGF，在ADAMTS13對血管生成的雙向調(diào)節(jié)過程中起主要作用。Lee等[31]近期的另一項研究進一步表明，ADAMTS13通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)和VEGFR2的多聚磷酸化而誘導(dǎo)血管生成；而實現(xiàn)這種誘導(dǎo)血管生成的活性則依賴于ADAMTS13 C端的TSP1重復(fù)片段。血管生成是一個復(fù)雜的過程，受正反兩方面調(diào)節(jié)因子的控制。因此，ADAMTS13的雙向調(diào)節(jié)作用可能和局部的微環(huán)境有關(guān)：內(nèi)皮細(xì)胞增生時，ADAMTS13濃度的增高可能會誘導(dǎo)局部血管生成，并以負(fù)反饋的形式抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成。ADAMTS13和VEGF相互作用的體內(nèi)意義和ADAMTS13在血管生成中的作用，還有待進一步研究。

2.4 基質(zhì)降解及組織重塑

纖維化的特點是新形成的細(xì)胞外基質(zhì)量的增加和組成的改變。近期研究發(fā)現(xiàn)，除了典型的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如膠原、結(jié)構(gòu)性糖蛋白和粘多糖外，纖維蛋白原、纖維蛋白也沉積在纖維化組織中，這表明凝血系統(tǒng)成分可能也是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的成分。ADAMTS13的唯一底物VWF，不僅會被內(nèi)皮細(xì)胞分泌入管腔，也會被分泌到內(nèi)皮下間隙[32]。許多學(xué)者推測ADAMTS13，作為一種金屬蛋白酶，可能會參與ECM的降解。動物實驗表明，ADAMTS13及其他幾種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、pro-MMP-2和MT1-MMP，在各種損傷模型中的小鼠肝臟中表達(dá)上調(diào)[33-36]。急、慢性肝損傷過程中這些活化的MMPs的出現(xiàn)，可能參與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的清除，以限制其過度沉積，防止肝臟纖維化。肝臟損傷過程中，VWF在肝壞死區(qū)和纖維樣結(jié)構(gòu)區(qū)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)[37]，由此推測，組織損傷時ADAMTS13的出現(xiàn)，可能會限制肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度沉積[38]和纖維化的發(fā)展[39-40]。同樣，腎小管上皮細(xì)胞、足細(xì)胞和子宮表達(dá)的ADAMTS13可能也參與局部組織的重塑過程。但是除了VWF，目前尚未發(fā)現(xiàn)ADAMTS13其他的作用底物，ADAMTS13在細(xì)胞外基質(zhì)降解、間質(zhì)重塑中的作用和具體的作用機制還不能確定。

2.5 平滑肌收縮性標(biāo)志

人體各器官的動脈血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)均表達(dá)ADAMTS13[41]。VSMCs有2種表型，正常表型為收縮型，病理表型為分泌型。良性腎臟硬化時，收縮型VSMCs存在于早期透明樣變，晚期纖維樣變時則部分缺失，而動脈VSMCs ADAMTS13的染色與纖維樣變而非透明樣變呈負(fù)相關(guān)，因此，ADAMTS13可作為VSMCs新的收縮性標(biāo)志物[42]。血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的VWF，不僅向管腔內(nèi)分泌，還可以向內(nèi)皮下分泌[32]，透明樣變中的血漿沉淀物中可能包含VWF，后者可誘導(dǎo)內(nèi)膜纖維化和VSMCs增殖[42]，促進動脈硬化發(fā)展。動脈VSMCs表達(dá)的ADAMTS13，可能通過降解內(nèi)皮來源的、滲透入動脈血管壁的VWF多聚體，進而對動脈硬化起保護作用。因此，動脈壁纖維化損傷處ADAMTS13的缺失和VWF的聚集，可促進良性腎硬化的纖維化進展。

3 ADAMTS13與臨床疾病的聯(lián)系

因基因突變或者自身免疫抑制，導(dǎo)致ADAMTS13活性嚴(yán)重缺乏，降低剪切VWF的能力，最終導(dǎo)致TTP。除了TTP，其他病理過程中也會出現(xiàn)ADAMTS13活性的異常，這些情況大多與血栓傾向增加、炎癥反應(yīng)或急性期反應(yīng)有關(guān)。

3.1 子癇前期

多數(shù)研究表明，子癇前期患者血漿VWF水平升高，但是關(guān)于ADAMTS13活性變化的報道卻充滿爭議。子癇前期是一種伴隨急性期反應(yīng)、多器官受累和血栓前狀態(tài)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞釋放VWF增多。孕婦外周血中VWF水平增高[9-10]，可能使ADAMTS13消耗增多。此外，子癇前期過程中炎癥因子包括TNF、IL-6和IL-8水平升高[10，43]，可能抑制ADAMTS13活性或者其在HSCs和內(nèi)皮細(xì)胞中的合成[44-45]，如IL-6，可抑制流動條件下ADAMTS13對ULVWF鏈的剪切。鑒于ADAMTS13在血栓和炎癥過程中所起的抑制作用，血漿ADAMTS13活性的降低可能會加重子癇前期的血栓前狀態(tài)和炎癥反應(yīng)。

3.2 惡性腫瘤

Oleksowicz等[11]首次報道轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者血漿ADAMTS13活性降低。同樣的，Koo等[46]發(fā)現(xiàn)，ADAMTS13活性在各種進展期惡性腫瘤患者和4期結(jié)腸癌患者中降低(為正常水平的6%～40%)，而局限性惡性腫瘤患者和2期結(jié)腸癌患者基本正常。而Mannucci等[47]則認(rèn)為局部性惡性腫瘤和播散性惡性腫瘤都存在ADAMTS13活性異常。ADAMTS13活性的降低，是否與腫瘤的惡性程度相關(guān)，是否在其轉(zhuǎn)移過程中起作用，還是只是惡性腫瘤的一個標(biāo)志，現(xiàn)有研究仍然存在分歧。肝臟受惡性腫瘤侵襲致ADAMTS13合成減少，腫瘤環(huán)境中腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子或體內(nèi)其他抑制物減少ADAMTS13合成、抑制其活性或加速其代謝，都可能導(dǎo)致惡性腫瘤患者血漿ADAMTS13活性的降低。腫瘤轉(zhuǎn)移首先要形成血小板-腫瘤細(xì)胞栓，以避免免疫細(xì)胞的破壞，并粘附血管壁[48]。近期研究表明，VWF可通過C1區(qū)的Arg-Gly-Asp(RGD)序列促進腫瘤細(xì)胞的粘附，這提示VWF可能促進腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[49]。ADAMTS13活性降低導(dǎo)致血漿ULVWF水平升高，可能有助于循環(huán)中腫瘤細(xì)胞的粘附和轉(zhuǎn)移，但這需要動物實驗來進一步驗證。

3.3 肝臟疾病

ADAMTS13涉及多種肝臟疾病的發(fā)生和進展，如酒精性肝炎、肝硬化、肝臟靜脈阻塞性疾病和肝臟移植相關(guān)疾病等。Uemura等[12]證明ADAMTS13活性隨肝硬化加重而降低，血漿VWF抗原水平隨肝臟疾病進展而明顯升高。肝硬化過程中，內(nèi)毒素血癥和細(xì)胞因子可能損傷肝竇或肝外內(nèi)皮細(xì)胞，致VWF釋放增多[50]。血漿中升高的VWF和細(xì)胞因子，導(dǎo)致ADAMTS13消耗增多；此外，HSCs的凋亡和血漿中ADAMTS13抑制物的存在也可能導(dǎo)致ADAMTS13活性降低。Park等[51]報道，干細(xì)胞移植后，甚至在進行任何預(yù)處理之前和整個干細(xì)胞移植期間，肝臟靜脈阻塞性疾病患者與非靜脈阻塞性疾病患者相比，血漿ADAMTS13活性降低。因此，ADAMTS13活性可能是發(fā)生肝臟靜脈阻塞性疾病的一個預(yù)測性因素。另一項研究表明，預(yù)防性注射新鮮冰凍血漿可能有助于阻止干細(xì)胞移植后肝臟靜脈阻塞性疾病的發(fā)生[52]。肝移植患者血漿ADAMTS13活性和血小板數(shù)量降低，而VWF水平升高并出現(xiàn)ULVWF，可能是由于缺血和急性排斥反應(yīng)導(dǎo)致的“局部TTP”[53]。檢測ADAMTS13相關(guān)參數(shù)，有利于更好地理解肝臟疾病尤其是重癥肝病的病理生理過程，并指導(dǎo)治療。當(dāng)患者在肝病過程中出現(xiàn)不能解釋的血小板減少癥時，有必要檢測血漿ADAMTS13活性。

4 小結(jié)

過去10年間，我們對ADAMTS13的生物合成，結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系和生理作用的認(rèn)識有了巨大的進展。這些進展為我們對TTP和其他血栓性、炎癥性疾病的發(fā)病機制的認(rèn)識提供了新的思路，并預(yù)期能為這些存在ADAMTS13缺陷可能的疾病，研發(fā)出新的診斷工具和治療方法。

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(2016-03-03 收稿)

*國家自然科學(xué)基金資助項目(No.30672243，No.81200354)；湖北省自然科學(xué)基金資助項目(No.2009CBD210)；湖北省人口和計劃生育委員會科研課題(No.JS-20130017)

R345.4

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.022

馮 云，女，1988年生，博士研究生，E-mail：981559962@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail；tj_csh@163.com