趙建飛，周懷君

(南京醫(yī)科大學(xué) 附屬鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京　210008)

MTA1在婦科疾病中的研究進(jìn)展

趙建飛，周懷君

(南京醫(yī)科大學(xué) 附屬鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京210008)

[摘要]MTA1是一種轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白，在多種腫瘤組織中均有表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移等惡性潛能。研究表明在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾病病灶中MTA1均有異常表達(dá)，但其具體調(diào)控機(jī)制仍不明確。因此，針對(duì)MTA1的深入研究將為相關(guān)婦科疾病的診斷、治療提供新的可能方向。

[關(guān)鍵詞]MTA1； 子宮內(nèi)膜癌； 卵巢癌； 宮頸癌； 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤； 子宮內(nèi)膜異位癥; 綜述[中圖分類號(hào)] R737.31； R737.33； R711.71

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671- 6264(2016)03- 0471- 03

MTA1(metastasis- associated genes- 1)作為MTA家族中的一員，是一種與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)的基因。MTA1最早發(fā)現(xiàn)于1994年，由Yasushi Toh等在高度轉(zhuǎn)移性的大鼠乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[1]。MTA1基因的編碼產(chǎn)物MTA1蛋白(metastasis- associated protein- 1)主要表達(dá)于細(xì)胞核中，在胞漿中的表達(dá)較低。MTA1的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和失凋亡等惡性潛能相關(guān)。現(xiàn)已證實(shí)，MTA1蛋白表達(dá)水平增高與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，例如食管癌[2]、結(jié)腸癌[3]、前列腺癌[4]、肺癌[5]等。目前認(rèn)為，MTA1蛋白位于核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰蛋白復(fù)合體(NuRD)中，是一種共阻遏物，通過去乙酰化作用改變多種腫瘤相關(guān)蛋白如P53[6]和低氧誘導(dǎo)因子- 1α(HIF- 1α)[7]的功能，從而引起細(xì)胞增殖、失凋亡和血管生成。然而MTA1也通過其他一些途徑來影響腫瘤的進(jìn)展，例如Wnt信號(hào)通路[5]、Akt信號(hào)通路[4]等。近年來研究表明，MTA1與多種婦科疾病的發(fā)生、發(fā)展亦有著密切聯(lián)系，在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌以及其他疾病的病灶中存在異常表達(dá)。

1子宮內(nèi)膜癌

雖然子宮內(nèi)膜癌是婦科常見腫瘤之一，但對(duì)于MTA1在子宮內(nèi)膜癌中研究相對(duì)于其他腫瘤仍然較少。Balasenthil等[8]發(fā)現(xiàn)，在正常子宮內(nèi)膜的腺體和基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)中均有MTA1蛋白表達(dá)，且增殖期子宮內(nèi)膜較分泌期內(nèi)膜明顯。而子宮內(nèi)膜樣腺癌組織中的MTA1蛋白表達(dá)量要高于正常內(nèi)膜組織，并且在對(duì)70例子宮內(nèi)膜樣腺癌組織行微陣列芯片檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，有53例的腫瘤組織中MTA1基因表達(dá)量增高。Yang等[9]也證實(shí)子宮內(nèi)膜癌中MTA1的表達(dá)量高于正常內(nèi)膜，并且其表達(dá)量與血管生成因子(VEGF)的表達(dá)量正相關(guān)，而VEGF與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)MTA1和VEGF的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的臨床分期、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肌層浸潤(rùn)深度相關(guān)，組織學(xué)分級(jí)越高、臨床分期越晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肌層浸潤(rùn)深度越深，MTA1和VEGF表達(dá)越高。Kong等[10]在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株中也證實(shí)了上述兩研究結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體陽(yáng)性的Ishikawa細(xì)胞以及雌激素受體陰性的HEC- 1- B1細(xì)胞中的MTA1在蛋白和mRNA層面均有升高，并且受到miRNA- 30c的負(fù)調(diào)控，而在癌組織中miRNA- 30c的表達(dá)要低于正常內(nèi)膜。當(dāng)下調(diào)MTA1的表達(dá)時(shí)，Ishikawa細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力均降低。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以時(shí)間和濃度依賴性調(diào)控Ishikawa細(xì)胞中miRNA- 30c- MTA1通路，通過抑制miRNA- 30c而提高M(jìn)TA1的表達(dá)。該研究還發(fā)現(xiàn)，雌激素也可以調(diào)控HEC- 1- B細(xì)胞中的miRNA- 30c- MTA1通路，可能是以一種雌激素受體非依賴性的方式來調(diào)控的，需要進(jìn)一步證實(shí)。

2卵巢癌

Yi等[11]在對(duì)20例原發(fā)性卵巢癌和8例正常卵巢組織進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)， 7例有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中均有mRNA- MTA1過量表達(dá)，而無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的13例患者的癌組織中只有5例發(fā)現(xiàn)mRNA- MTA1過量表達(dá)；在7例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的案例中，有6例淋巴結(jié)中mRNA- MTA1過量表達(dá)，說明MTA1的異常表達(dá)與卵巢癌的發(fā)生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在聯(lián)系。Dannenmann等[12]在對(duì)各期卵巢癌患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，晚期卵巢癌組織中MTA1的表達(dá)明顯增高，提示MTA1的表達(dá)與卵巢癌分期相關(guān)。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將卵巢癌細(xì)胞OVCAR- 3細(xì)胞中MTA1表達(dá)上調(diào)時(shí)細(xì)胞非錨定依賴性生長(zhǎng)能力提高，但細(xì)胞增殖能力無明顯變化。MTA1過表達(dá)還提高了轉(zhuǎn)錄抑制因子SNAIL和SLUG的表達(dá)，引起E鈣黏素(E- cadherin)下調(diào)，細(xì)胞間黏附能力下降。這些變化提高了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。另外，MTA1過表達(dá)還通過下調(diào)雌激素受體β的表達(dá)和上調(diào)致癌基因VEGF CXCL1的表達(dá)，從而影響卵巢癌的進(jìn)展。Rao等[13]將卵巢癌細(xì)胞株A2780中MTA1表達(dá)下調(diào)時(shí)發(fā)現(xiàn)，β1整合素、MMP- 9和P- AKT表達(dá)水平顯著下降，而腫瘤抑制蛋白PTEN的表達(dá)水平升高，進(jìn)而細(xì)胞的侵襲、遷移和黏附能力下降，細(xì)胞失巢凋亡增加，但細(xì)胞的增殖能力無變化。He等[14]上調(diào)A2780細(xì)胞中的MTA1表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的侵襲、遷移和凋亡出現(xiàn)了相反的結(jié)果，但細(xì)胞的增殖能力仍無變化。而Yang等[15]認(rèn)為，MTA1敲除可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并使細(xì)胞周期停滯于S期。另外，MTA1敲除可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性和放療造成的不可修復(fù)的DNA損傷，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Prisco等[16]在對(duì)81例上皮性卵巢癌組織和12例正常卵巢組織進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，MTA1的表達(dá)和卵巢癌FIGO分期顯著相關(guān)。Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌組織中細(xì)胞核內(nèi)MTA1的表達(dá)水平較低，而Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌組織中MTA1的表達(dá)水平較高。另外，該研究指出MTA1高表達(dá)的腫瘤組織對(duì)一線化療藥物反應(yīng)通常較差。該研究還認(rèn)為，MTA1高表達(dá)是評(píng)估卵巢癌患者無病生存期(disease- free survival，DFS)以及總體生存期(overall survival，OS)的獨(dú)立不良預(yù)后因素，尤其在晚期患者中顯著。在對(duì)鉑類耐藥的患者中，卵巢癌組織高表達(dá)MTA1的患者的DFS和OS要短于低表達(dá)者。

3宮頸癌

Rao等[17]發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗癌SiHa細(xì)胞中MTA1蛋白的表達(dá)水平高于宮頸腺癌Hela細(xì)胞。當(dāng)下調(diào)SiHa細(xì)胞MTA1水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的遷移、侵襲和黏附能力均下降，但細(xì)胞增殖、凋亡能力及細(xì)胞周期并沒有明顯變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MTA1表達(dá)水平下調(diào)時(shí)β連環(huán)蛋白(β- catenin)表達(dá)也下降，而E- cadherin和P53蛋白表達(dá)明顯增加。Han等[18]從CaSki細(xì)胞中也證實(shí)，MTA1的表達(dá)與細(xì)胞遷移、侵襲和黏附能力相關(guān)。當(dāng)MTA1表達(dá)上調(diào)時(shí)CaSki細(xì)胞的遷移、侵襲和黏附能力增加，而當(dāng)MTA1表達(dá)下調(diào)時(shí)則出現(xiàn)相反的結(jié)果。MTA1表達(dá)變化也導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)改變，過表達(dá)MTA1導(dǎo)致細(xì)胞集落形成加快，此結(jié)論也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，過表達(dá)MTA1組的裸鼠皮下移植腫瘤形成和生長(zhǎng)要比低表達(dá)MTA1組快。Liu等[19]在對(duì)132例宮頸癌樣本進(jìn)行免疫組化檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，有73例的宮頸癌組織中MTA1表達(dá)增高，且組織學(xué)分級(jí)高、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者腫瘤組織中MTA1表達(dá)水平更高。而MTA1表達(dá)水平與年齡、分期、組織學(xué)類型、腫瘤大小及術(shù)后有無放療無關(guān)。Cox多元變量分析表明，MTA1水平是總生存率和無病生存率的獨(dú)立影響因素。多元變量邏輯回歸分析表明，MTA1表達(dá)增高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其敏感性和特異性分別為81.25% 和53.0%。種種研究表明，MTA1可能成為預(yù)測(cè)宮頸癌進(jìn)展的新的生物學(xué)標(biāo)記。

4滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

胎盤的形成有賴于滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮肌壁血管，形成胎兒胎盤循環(huán)。滋養(yǎng)細(xì)胞這種侵襲和嗜血管能力與某些腫瘤細(xì)胞的特性相似。Bruning等[20]對(duì)正常的胎盤進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞與合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞核中有較多MTA1和MTA3分布，推測(cè)MTA1和MTA3可能與胎盤的生發(fā)有關(guān)。通過對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系BeWo、JEG和JAR 3種細(xì)胞株研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，3種細(xì)胞中MTA1、MTA3和SNAIL蛋白均有表達(dá)，并且BeWo和JAR兩種細(xì)胞中mRNA- MTA1和mRNA- MTA3的表達(dá)水平要高于成纖維細(xì)胞BJ6細(xì)胞。因此推測(cè)，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生和發(fā)展可能與MTA1有關(guān)，但目前MTA1在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中的作用機(jī)制尚無報(bào)道。

5子宮內(nèi)膜異位癥

對(duì)MTA1的研究較多集中于腫瘤領(lǐng)域，而在良性疾病中研究較少。常桂榮等[21]在應(yīng)用免疫組化對(duì)20例正常內(nèi)膜及30例子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜進(jìn)行MTA1的表達(dá)檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，正常內(nèi)膜MTA1的陽(yáng)性率為30%，在位內(nèi)膜為73.3%，而異位內(nèi)膜為53.3%。在位內(nèi)膜MTA1的陽(yáng)性表達(dá)率高于正常內(nèi)膜，但與異位內(nèi)膜無異。而在各組增殖期和分泌期內(nèi)膜中，MTA1陽(yáng)性表達(dá)率無差異。該結(jié)論提示，MTA1可能在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用，但其具體機(jī)制目前并無報(bào)道，需要進(jìn)一步研究。

6展望

現(xiàn)有的研究已證實(shí)MTA1參與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的發(fā)生與發(fā)展，而且還與腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性及腫瘤患者的生存期密切相關(guān)，這為婦科相關(guān)疾病的診斷與治療提供了新的可能方向。但目前對(duì)MTA1的研究仍然處于實(shí)驗(yàn)研究階段，尚未廣泛用于臨床。隨著對(duì)MTA1在上述疾病中的研究不斷深入，相信MTA1會(huì)為相關(guān)婦科疾病的診斷與治療開辟一條全新的道路。

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[序號(hào)]主要責(zé)任者(不超過3人者全部寫出，超過者只寫前3名，后加“等”或“et al”).文題[文獻(xiàn)類型標(biāo)識(shí)].刊名(外文期刊用標(biāo)準(zhǔn)縮寫，不加縮寫點(diǎn))，年，卷號(hào)(期號(hào)):起止頁(yè)碼.例如:

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[2] KIM Y S，SONG H S，KIM H M，et al.Simultaneous double dislocation of the interphalangeal joint in a finger[J].Arch Orthop Trauma Surg，2009，129(10):1387- 1390．

B. 專著、論文集、學(xué)位論文、報(bào)告

[序號(hào)]主要責(zé)任者(不超過3人者全部寫出，超過者只寫前3名，后加“等”或“et al”).文獻(xiàn)題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識(shí)].版次(第1版可不著錄).出版地:出版者，出版年:起止頁(yè)碼.例如:

[3] 中國(guó)科學(xué)技術(shù)信息研究所.2010年版中國(guó)科技期刊引證報(bào)告(核心版)[M].北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2010:1- 356．

C. 析出文獻(xiàn)

[序號(hào)]析出文獻(xiàn)主要責(zé)任者.析出文獻(xiàn)題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識(shí)]//原文獻(xiàn)主要責(zé)任者.原文獻(xiàn)題名.版次.出版地:出版者，出版年:析出文獻(xiàn)起止頁(yè)碼.例如:

[4] 趙宇亮，汪冰，豐偉悅，等.納米材料對(duì)健康的影響及分析評(píng)價(jià)[M]//許海燕，王琛.納米生物醫(yī)學(xué)技術(shù).北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009:331- 376．

D. 電子文獻(xiàn)

[序號(hào)]主要責(zé)任者.題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識(shí)/文獻(xiàn)載體標(biāo)識(shí)].出版地:出版者，出版年(更新或修改日期)[引用日期].獲取和訪問路徑.例如:

[5] Online Computer Library Center，Inc.History of OCLC[EB/OL].[2000- 01- 08]. http://www.oclc.org/about/history/default.htm.

10. 投稿后2個(gè)月未進(jìn)入“待發(fā)表”或“錄用(確定年期)”狀態(tài)，可自行處理。

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[收稿日期]2015- 10- 31[修回日期] 2016- 02- 02

[作者簡(jiǎn)介]趙建飛(1989-)，男，江蘇宿遷人，在讀碩士研究生。E- mail：zhaojfnew@163.com

[通信作者]周懷君E- mail：zhouhj2007@126.com

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．041

[引文格式] 趙建飛,周懷君.MTA1在婦科疾病中的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):471- 473.

·綜述·