毛幸，周曉明，吳小濤，洪鑫

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京　210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 脊柱外科，江蘇 南京　210009)

Hippo通路調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡的研究進(jìn)展

毛幸1，周曉明1，吳小濤2，洪鑫2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 脊柱外科，江蘇 南京210009)

[摘要]經(jīng)過科學(xué)家20多年的研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號(hào)通路對(duì)促進(jìn)組織生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)器官大小起著重要的作用。該通路廣泛存在于生命體中，且通過轉(zhuǎn)錄因子TAZ/YAP來發(fā)揮其重要的生物學(xué)功能，而TAZ/YAP又受到應(yīng)力信號(hào)及G- 蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)因子(GPCRs)的調(diào)節(jié)。近來有研究表明，在胚胎干細(xì)胞(ESCs)中Hippo通路也起到了關(guān)鍵性作用。作者將對(duì)TAZ/YAP的具體調(diào)控機(jī)制作一綜述。

[關(guān)鍵詞]Hippo信號(hào)通路； TAZ/YAP； G- 蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)因子； 胚胎干細(xì)胞； 綜述

細(xì)胞增殖、凋亡和分化之間的平衡對(duì)組織器官的形成和發(fā)育意義重大，其過程依賴于一個(gè)保守的信號(hào)通路——Hippo通路[1]。作者將主要介紹Hippo信號(hào)通路，并側(cè)重于介紹哺乳動(dòng)物中的含有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(tafazzin，TAZ)和Yes激酶相關(guān)蛋白(Yes- associated protein，YAP)，以及它們?cè)贖ippo通路中發(fā)揮的生物學(xué)效用。由于該通路下游信號(hào)的功能及其調(diào)節(jié)方式存在許多共同點(diǎn)，就以TAZ/YAP為例進(jìn)行綜述。隨著TAZ/YAP在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)分布差異的機(jī)制被揭曉，發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞外刺激因素有重要關(guān)系。如外力作用或G- 蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)因子(G- protein- coupled receptors，GPCRs)發(fā)生變化時(shí)，細(xì)胞骨架蛋白也將發(fā)生精細(xì)調(diào)整，通過Hippo通路上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使TAZ/YAP發(fā)生細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的分布差異[2]。而這種TAZ/YAP的區(qū)域化正參與調(diào)節(jié)了組織生長(zhǎng)、器官發(fā)育過程，甚至包括前胚胎發(fā)育至器官。有證據(jù)表明TAZ/YAP不只是作為具有生物活性分子對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有作用，它們還具有其他一些生物學(xué)功能。

1Hippo信號(hào)通路概述

一項(xiàng)有關(guān)突變的研究表明，激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)可導(dǎo)致果蠅組織的過度生長(zhǎng)，其中包括了Hippo、Warts、Sav和Mob[3]。Warts激酶結(jié)合以上信號(hào)發(fā)生磷酸化作用，再促進(jìn)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Yorkie的磷酸化，使磷酸化后Yorkie被轉(zhuǎn)移出細(xì)胞核[4]。原本在細(xì)胞核中的Yorkie能與轉(zhuǎn)錄因子Scalloped結(jié)合，解除轉(zhuǎn)錄抑制因子的作用，從而激活多種靶基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖或者抑制細(xì)胞凋亡[5]。在關(guān)于果蠅的許多研究中已經(jīng)涉及到了Hippo信號(hào)通路，如今更是延伸到了影響細(xì)胞黏附和極性變化的因素以及細(xì)胞骨架蛋白的調(diào)節(jié)[6]。

Hippo通路的核心信號(hào)存在高度的保守性，與真核生物中的激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)相同，這些信號(hào)都有各自不同的作用，如酵母菌有絲分裂結(jié)束的調(diào)節(jié)、隱桿線蟲熱應(yīng)力的感受和哺乳動(dòng)物細(xì)胞終末的調(diào)節(jié)。YAP蛋白為哺乳動(dòng)物Hippo通路中的信號(hào)分子，是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Yorkie的同源蛋白，也是第1個(gè)被確認(rèn)的WW結(jié)構(gòu)域蛋白[7]。TAZ是隨YAP之后又發(fā)現(xiàn)的一個(gè)旁系同源物，TAZ絲氨酸殘基(人TAZ中的Ser89等效于人YAP的Ser127)可被磷酸化作用，然后與14- 3- 3蛋白的結(jié)合使TAZ被保留在細(xì)胞質(zhì)中[8]。大抑癌基因(large tumor suppressor gene，LATS)1/2激酶(Warts激酶同系物)殘基磷酸化后可促進(jìn)TAZ/YAP的磷酸化，使TAZ/YAP轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮生物學(xué)功能。哺乳動(dòng)物Hippo信號(hào)通路上游信號(hào)分子，包括STE20樣激酶(mammalian STE20- like kinase，MST)1/2(hippo同系物)、Salvador同系物1(Salvador homolog 1，SVA1)以及Mob同系物1(homolog of Mob，MOB1)都具有較高的保守性。隨著大量研究的深入，Hippo信號(hào)通路中越來越多的效應(yīng)因子被發(fā)現(xiàn)，但其中具體的調(diào)節(jié)過程、機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

2脊椎動(dòng)物中TAZ/YAP的調(diào)控

2.1TAZ和YAP的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

YAP與TAZ最重要的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)就在于其特異性結(jié)構(gòu)域——WW結(jié)構(gòu)域，此結(jié)構(gòu)域由35～40個(gè)氨基酸殘基組成，其中有2個(gè)高度保守的絲氨酸殘基被20～23個(gè)連續(xù)的氨基酸隔離著[9]。WW結(jié)構(gòu)域可特異性識(shí)別PPxY基序(脯氨酸/脯氨酸/任何氨基酸/酪氨酸)，從而控制TAZ/YAP的區(qū)域化和活性。早期的研究表明，人的TAZ具有一個(gè)WW結(jié)構(gòu)域，YAP包含兩個(gè)串聯(lián)的WW結(jié)構(gòu)域；后來，TAZ和YAP異構(gòu)體相繼被發(fā)現(xiàn)[10]。YAP主要有兩種可變剪接體YAP1和YAP2，YAP1含有1個(gè)WW結(jié)構(gòu)域，YAP2含有兩個(gè)WW結(jié)構(gòu)域。

TAZ與YAP的C末端都含有1個(gè)相同的特異性PDZ結(jié)合基序，能夠精確識(shí)別PDZ結(jié)構(gòu)域并與之結(jié)合。PDZ結(jié)構(gòu)域由80～90個(gè)氨基酸連接而成，已被發(fā)現(xiàn)存在于許多的蛋白質(zhì)中[11]，其中跨膜蛋白和細(xì)胞骨架蛋白較多。YAP中第494個(gè)賴氨酸單甲基化后與PDZ結(jié)合域極相似，所以推測(cè)YAP與含PDZ結(jié)構(gòu)的蛋白相結(jié)合可以由甲基化來調(diào)控，當(dāng)YAP甲基化后將不能進(jìn)入細(xì)胞核而停留在細(xì)胞質(zhì)中，引起分布差異[12]。

TAZ/YAP的C末端能夠形成1個(gè)異構(gòu)的轉(zhuǎn)錄激活域，在這個(gè)激活域中有1個(gè)保守的酪氨酸殘基(人TAZ中是Y321，TAZ中是Y407)，可被酪氨酸激酶(cellular- abelsongene，c- ABL)、SRC和YES磷酸化；雖然該過程仍不十分明確，但已有證據(jù)表明此過程對(duì)TAZ/YAP的轉(zhuǎn)錄起重要作用[13]。有研究表明，在腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞中SRC激酶能促進(jìn)YAP與TEAD轉(zhuǎn)錄子結(jié)合[14]。同樣地，在結(jié)腸癌細(xì)胞中被YES1誘導(dǎo)磷酸化的YAP，與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)β鏈蛋白(β- catenin)和轉(zhuǎn)錄因子TBX5相結(jié)合，共同抑制細(xì)胞凋亡[15]。相反地，c- ABL介導(dǎo)的YAP磷酸化后使DNA發(fā)生損傷，細(xì)胞凋亡[16]。最近也有數(shù)據(jù)表明，YAP酪氨酸殘基的磷酸化與DNA損傷和上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)，所以，可以猜想通過調(diào)節(jié)酪氨酸的磷酸化而影響TAZ/YAP的生物學(xué)活性，可能將有助于組織的修復(fù)、再生。

TAZ/YAP在N末端有相同的結(jié)構(gòu)域，可介導(dǎo)其與TEAD轉(zhuǎn)錄子相結(jié)合。在YAP中該結(jié)構(gòu)域內(nèi)有兩個(gè)短的α- 螺旋，還包含了1個(gè)PxxΦP基序(其中X是任何氨基酸，Φ是疏水殘基)[17]。雖然TAZ和YAP都含有TEAD結(jié)合域，但TAZ缺乏PxxΦP基序，所以最近的分子生物學(xué)研究表明[18]TAZ和YAP結(jié)合TEAD轉(zhuǎn)錄子時(shí)存在差異。當(dāng)然，也說明了TEAD轉(zhuǎn)錄子的活性對(duì)TAZ/YAP發(fā)揮生物學(xué)功能有重要影響。

TAZ/YAP中的TEAD結(jié)合域與14- 3- 3蛋白結(jié)合位點(diǎn)非常相似(可能有重疊)，14- 3- 3蛋白存在于細(xì)胞質(zhì)中[19]，這一點(diǎn)是Hippo通路使TAZ/YAP區(qū)域化并發(fā)揮生物學(xué)活性的重要原因。在人TAZ的ser89和人YAP 的ser127的研究中，14- 3- 3蛋白的結(jié)合位點(diǎn)是由磷酸化后的LATS1/2介導(dǎo)所產(chǎn)生的，磷酸化后的TAZ/YAP結(jié)合14- 3- 3蛋白，保留在細(xì)胞質(zhì)中使細(xì)胞失去增殖能力。

TAZ和YAP間也存在一些不同點(diǎn)，例如YAP的N末端含有脯氨酸富含區(qū)，而TAZ并沒有。有報(bào)道指出該區(qū)域是與異構(gòu)核糖核酸蛋白酶U(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U，hnRNPU)相互作用的[20]。YAP還具有Sp結(jié)合基序(氨基酸PVKQPPPLAP)，該基序介導(dǎo)與一些含有Sp結(jié)構(gòu)域的蛋白相結(jié)合，包括YES激酶、SRC激酶、NCK和CRK適配器蛋白[7]。然而，TAZ和YAP這些不同的特征到目前為止仍還沒有被詳細(xì)地揭露。

2.2TAZ/YAP的穩(wěn)定性

當(dāng)TAZ/YAP磷酸化后，其C末端絲氨酸富含區(qū)的磷酸降解決定子基序成為靶向序列，被蛋白酶及泛素分子識(shí)別，使TAZ/YAP泛素化并被降解。在這個(gè)區(qū)域中有1個(gè)保守的絲氨酸(人TAZ中Ser311，人YAP中Ser397)，被LATS1/2介導(dǎo)發(fā)生磷酸化作用，再由CK1ε/δ激酶進(jìn)一步磷酸化[21](人TAZ中Ser314，人YAP中Ser400/403)，最后使β- TrCP/SCF泛素連接酶募集，加速TAZ/YAP的泛素化[21]和降解。TAZ上的Ser314被NEK1激酶磷酸化后也會(huì)募集β- TrCP，但此時(shí)的TAZ是作為β- TrCP的1個(gè)適配器，促進(jìn)鈣離子通道蛋白多囊蛋白2(calcium- permeable cation channel protein polycystin 2，PKD2)的泛素化，從而控制纖毛指示信號(hào)[22]。

其他結(jié)構(gòu)區(qū)域?qū)AZ的調(diào)節(jié)也十分重要，如人TAZ中的Ser58和Ser62可被糖原合成酶激酶3β(GSK3β)磷酸化[23]，募集β- TrCP，使TAZ成為靶向目標(biāo)被降解。GSK3β可與Axin和APC結(jié)合形成復(fù)合物，此復(fù)合物可以靶向結(jié)合轉(zhuǎn)錄子β- catenin，啟動(dòng)降解；也可直接參與降解TAZ/β- catenin復(fù)合物[24]。當(dāng)細(xì)胞Wnt信號(hào)激活可抑制GSK3β活性，提高TAZ與β- catenin水平及其在細(xì)胞核內(nèi)活性。此時(shí)的GSK3β不是與TAZ中N末端區(qū)域的磷酸降解決定子結(jié)合，而是修飾TAZ使其更具有穩(wěn)定性。最近提出的與YAP穩(wěn)定性調(diào)節(jié)相關(guān)的1個(gè)信號(hào)分子是同源結(jié)合蛋白激酶2(homeodomain- interacting protein kinase，HIPK2)，其作用是使YAP更加穩(wěn)定，并保證其細(xì)胞核內(nèi)活性[25]。所以說TAZ和YAP在調(diào)節(jié)因素上存在差異。

2.3應(yīng)力信號(hào)及GPCRs:TAZ/YAP新型上游調(diào)節(jié)因子

有研究在TAZ/YAP的調(diào)節(jié)因子中發(fā)現(xiàn)了一種重要信號(hào)，即GPCRs家族[26]，這類受體占蛋白質(zhì)編碼基因組的4%。GPCRs通過相關(guān)的G蛋白感受細(xì)胞外信號(hào)并進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究表明，相應(yīng)的磷脂受體，如纖溶酶- 溶血磷脂酸(serum- borne lysophosphatidic acid，LPA)和1- 磷酸鞘氨醇(sphingosine 1- phosphophate，S1P)，與Gα12/13 GTP結(jié)合蛋白相結(jié)合[2]從而抑制Lats1/2激酶，使細(xì)胞核內(nèi)TAZ/YAP增多。蛋白酶激活受體(protease- activated receptor，PAR)也是通過Gα12/13蛋白進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，再經(jīng)過絲氨酸蛋白酶凝血酶刺激核內(nèi)TAZ/YAP活性[27]。相反地，當(dāng)腎上腺素或者胰高血糖素等激素刺激Gαs偶聯(lián)的GPCRs時(shí)[2]，使LATS1/2介導(dǎo)的YAP磷酸化作用增強(qiáng)，核內(nèi)YAP減少。此外，環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)及Gαs偶聯(lián)受體的下游次級(jí)信使，也可通過蛋白激酶A(via protein kinase A，PKA)激活LATS1/2，介導(dǎo)YAP發(fā)生磷酸化作用，使細(xì)胞質(zhì)YAP保持在一個(gè)較高的水平[28]。因此，不同的GPCR對(duì)TAZ/YAP區(qū)域化調(diào)節(jié)不同，可能存在負(fù)性調(diào)節(jié)，這對(duì)TAZ/YAP調(diào)節(jié)機(jī)制的研究提供了依據(jù)。

研究表明，GPCR的調(diào)節(jié)信號(hào)是通過Rho- GTPases傳遞給TAZ/YAP的，而GTPases家族是一類可影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的分子[2]。Rho- GTPase下游信號(hào)Rho激酶(Rho- kinase，ROCK)的激活[29]能促進(jìn)核內(nèi)TAZ/YAP增多。Rho- GTPases和ROCK即是受外界機(jī)械信號(hào)的調(diào)節(jié)，當(dāng)細(xì)胞周圍機(jī)械信號(hào)增加時(shí)ROCK信號(hào)激活，抑制LATS1/2，使TAZ/YAP向細(xì)胞核內(nèi)聚集[29]。相反的，外界信號(hào)消失或者細(xì)胞處在一個(gè)限制其發(fā)展的空間中，核內(nèi)TAZ/YAP將減少。F- actin與這些機(jī)械信號(hào)相關(guān)，若F- actin應(yīng)力纖維被破壞，或者切斷某些蛋白質(zhì)，如絲切蛋白、CapZ和凝溶膠蛋白，可使細(xì)胞質(zhì)中TAZ/YAP抑制增強(qiáng)，限制TAZ/YAP核內(nèi)聚集[29- 30]。

TAZ/YAP轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)械信號(hào)能夠決定細(xì)胞終末，在生物學(xué)上意義重大，包括了在間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)中也說明了這個(gè)問題[29]。細(xì)胞骨架能夠影響細(xì)胞終末，最初是在MSC中被提及[31]，而TAZ/YAP影響MSC終末是后來發(fā)現(xiàn)的，MSC中TAZ缺乏可使脂肪形成增多，核內(nèi)TAZ增多能促進(jìn)骨形成[32]，所以更能說明機(jī)械應(yīng)力作用與TAZ/YAP區(qū)域化有相關(guān)性，盡管應(yīng)力刺激調(diào)控的具體機(jī)制仍未透徹，但已經(jīng)知道與MT1- MMP/β1- integrin/Rho- GTPase信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)[33]。最近還有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械信號(hào)調(diào)控TAZ/YAP區(qū)域化與LATS1/2是相互獨(dú)立的。如敲除人MSCs中LATS1/2基因，將對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或者乳腺癌細(xì)胞中TAZ/YAP核內(nèi)聚集無影響[29- 30]。因此猜測(cè)，對(duì)TAZ/YAP區(qū)域化的調(diào)控可能不只限于Hippo通路中的上游信號(hào)。

3ESCs中的Hippo信號(hào)通路

許多研究表明TAZ/YAP起源于胚泡，具有促進(jìn)細(xì)胞自我更新和分化的能力，說明TAZ/YAP在成年動(dòng)物胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)中起重要作用。ESCs多能性的維持需要生長(zhǎng)誘導(dǎo)因素與細(xì)胞骨架相關(guān)因素的平衡，而OCT4、NANOG和SOX2等信號(hào)參與控制該平衡[34]。

人ESCs的分化需要TGFβ家族中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)的參與[35]，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor- β，TGF- β)可刺激絲氨酸/蘇氨酸激酶受體磷酸化，并活化SMAD2/3轉(zhuǎn)錄子[36]。有研究表明TAZ/YAP來源于磷酸化的SMAD2/3復(fù)合體[37]。TAZ/YAP- SMAD2/3復(fù)合體在細(xì)胞核中結(jié)合TEAD轉(zhuǎn)錄子及干細(xì)胞主要調(diào)節(jié)子OCT4[35]，共同參與維持細(xì)胞多能性。這些復(fù)合物與相關(guān)因子結(jié)合后形成核小體重建脫乙酰(nucleosome remodeling and deacetylation，NuRD)復(fù)合物，從而緩沖多能性基因的表達(dá)，維持細(xì)胞多能性。同樣的，當(dāng)TAZ/YAP- TEAD- OCT4復(fù)合物從SMADs分離后，SMADs激活叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子1(forkhead transcription factor 1，F(xiàn)OXH1)，啟動(dòng)細(xì)胞分化[35- 37]。

大鼠ESCs也需要精確的調(diào)控YAP水平來保持細(xì)胞的多能性。敲除YAP基因的大鼠ESCs將缺乏OCT4和SOX2分子，細(xì)胞進(jìn)行分化作用[38]；當(dāng)同時(shí)敲除TEAD1/3/4基因時(shí)大鼠ESCs也失去多能性，這都支持了TAZ/YAP和TEADs是共存的[38]。纖維母細(xì)胞在YAP的參與下能夠重組為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)，iPSC與ESCs無論在表型還是分化潛能上都非常相似[39]。大鼠纖維母細(xì)胞核內(nèi)YAP高表達(dá)可提高重組iPSC效率，ESCs核內(nèi)YAP高表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞自我更新[38]。在人纖維母細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中也有類似發(fā)現(xiàn)，敲除LATS2基因可增加細(xì)胞核中TAZ/YAP水平，從而提高iPSC重組效率[40]。

而人和鼠ESCs中一個(gè)重要的不同點(diǎn)就在于鼠ESCs依賴于骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)的誘導(dǎo)[35]。BMP是TGFβ家族的一個(gè)亞群[41]，可磷酸化激活SMAD1/5/8轉(zhuǎn)錄子，YAP與激活后的BMP- SMAD相結(jié)合[42]，另一端與TEAD結(jié)合形成復(fù)合體并介導(dǎo)鼠ESCs中SMAD的激活。另外有研究發(fā)現(xiàn)通過YAP低磷酸化作用后LIF可增加TEAD轉(zhuǎn)錄活性[38- 39]，從而使細(xì)胞核中YAP- TEAD復(fù)合物增多，促進(jìn)鼠ESCs自我更新。

4小結(jié)與展望

Hippo通路是在關(guān)于果蠅的實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)，有調(diào)控器官大小的功能，近來也有許多研究證實(shí)在哺乳動(dòng)物中也是如此。有實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞核中的TAZ/YAP調(diào)控著細(xì)胞增殖或抑制細(xì)胞凋亡，而為了維持組織穩(wěn)定，細(xì)胞質(zhì)中的TAZ/YAP常被抑制或者很快被降解。一旦發(fā)生組織損傷，TAZ/YAP在細(xì)胞中就會(huì)發(fā)生區(qū)域化，向細(xì)胞核中聚集，促進(jìn)組織修復(fù)、再生。目前該機(jī)制的研究仍不十分透徹，所有已知的信號(hào)分子可能只是整個(gè)復(fù)雜網(wǎng)狀系統(tǒng)中的冰山一角。但可以認(rèn)識(shí)到，如果能夠精確地調(diào)控好細(xì)胞核中TAZ/YAP分布，將給組織再生、器官修復(fù)提供一種可能。

該信號(hào)通路及其分子存在高度的保守性，在肝臟細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、心肌細(xì)胞和一些癌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了TAZ/YAP的存在，而且近來在膝骨關(guān)節(jié)炎滑液及人骨肉瘤細(xì)胞中也有所發(fā)現(xiàn)[43- 44]?？梢圆孪肷踔猎谄渌恍┙M織中，如椎間盤中也可能存在該信號(hào)通路，那么對(duì)于研究椎間盤退行的機(jī)制將提供一個(gè)新的方向和思路。相信隨著對(duì)Hippo信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的深入了解，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)也會(huì)更加的全面，從而為疾病的診療提供新的希望。

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[收稿日期]2015- 11- 08[修回日期] 2016- 01- 28

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81572170)

[作者簡(jiǎn)介]毛幸(1990-)，男，浙江麗水人，在讀碩士研究生。E- mail:maoxing432091@sina.com

[通信作者]吳小濤E- mail：wuxiaotao@medmail.com.cn

[中圖分類號(hào)]R329.25

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671- 6264(2016)03- 0413- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．027

[引文格式] 毛幸,周曉明,吳小濤,等.Hippo通路調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):413- 417.

·綜述·