葛增樂，許斌，陳明

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京　210009)

長鏈非編碼RNA在前列腺癌的研究進(jìn)展

葛增樂，許斌，陳明

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京210009)

[摘要]前列腺癌是一種危害男性健康的腫瘤，血清前列腺特異性抗原(PSA)作為目前早期診斷前列腺癌的標(biāo)記物逐漸顯示其局限性，并且，治療前列腺癌的方法也有待突破。近年來，隨著對長鏈非編碼RNA(lncRNA)的深入研究，顯示了lncRNA與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，許多與前列腺癌有關(guān)的lncRNA以及影響前列腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡的作用機(jī)制被逐步發(fā)現(xiàn)，成為前列腺癌早期診斷和治療的研究熱點(diǎn)。作者就近年來lncRNA對前列腺癌的發(fā)生發(fā)展作用研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞]長鏈非編碼RNA； 前列腺癌； 綜述

世界范圍內(nèi)，前列腺癌在男性惡性腫瘤中的發(fā)病率位居第2位[1]。在美國，前列腺癌成為第1位危害男性健康的腫瘤，據(jù)美國癌癥協(xié)會估計(jì)，美國2014年前列腺癌預(yù)計(jì)新發(fā)病例達(dá)到233 000人，占男性所有惡性腫瘤發(fā)病率的27%，預(yù)計(jì)死亡約29 480人，占男性所有惡性腫瘤死亡的10%[2]。PSA的篩查聯(lián)合前列腺穿刺活檢對前列腺癌的早期診斷有重要意義，然而，當(dāng)PSA處于灰區(qū)(4～10 ng·ml-1)時前列腺穿刺診斷前列腺癌的敏感性較低，以及因前列腺穿刺感染、出血等并發(fā)癥都限制了其在臨床上的應(yīng)用。另外，轉(zhuǎn)移性前列腺癌往往在內(nèi)分泌治療18～24個月后對激素產(chǎn)生依賴進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，成為前列腺癌的治療難題。因此，迫切需要有更加有效的診斷、治療方法能在臨床上應(yīng)用。

1長鏈非編碼RNA(lncRNA)及其功能

LncRNA是內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄RNA分子，含200～100 000 個核苷酸，體內(nèi)數(shù)量為7 000～23 000個，位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。根據(jù)lncRNA 基因在基因組上的位置,可將其分為3 類：(1) 位于基因間區(qū)的lncRNA,又被稱為lincRNA(long intergenicRNA)；(2) 天然反義鏈lncRNA；(3) 內(nèi)含子區(qū)lncRNA[3]。lncRNA缺乏明顯的開放閱讀框，沒有蛋白編碼功能，它以RNA的形式在表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后等多種層面調(diào)控基因的表達(dá)水平，引起疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展[4]。

在腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中，lncRNA的異常調(diào)節(jié)已經(jīng)是不可或缺的成分，它在腫瘤當(dāng)中作為基因沉默元件與抑癌基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物結(jié)合，造成表達(dá)沉默，誘發(fā)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5- 6]。既往有眾多研究表明miRNA等在前列腺癌中起重要作用，如P504S/AMACR、miR- 19a在前列腺癌中高表達(dá)，P504S/AMACR有望成為前列腺癌的瘤標(biāo)，miR- 19a在激素非依賴性前列腺癌中起著癌基因作用，與前列腺癌的增殖及凋亡相關(guān)[7- 8]。隨著對lncRNA的深入研究，越來越多的證據(jù)也表明lncRNA的異常表達(dá)與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等有著密切的關(guān)系。

2lncRNA與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后

2.1前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)記物1 (prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1)

以往研究表明，PCGEM1是一種新的雄激素調(diào)節(jié)的lncRNA，它在前列腺癌中高表達(dá)，可以促進(jìn)LNCaP細(xì)胞增殖，其機(jī)制未進(jìn)一步闡明。He等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PCGEM1和miR- 145之間有一種相互調(diào)節(jié)作用：在LNCaP細(xì)胞中，PCGEM1表達(dá)下調(diào)可增加miR- 145的表達(dá)，而miR- 145的過表達(dá)可降低PCGEM1表達(dá)，PCGEM1通過抑制miR- 145的作用調(diào)節(jié)LNCaP細(xì)胞增殖和NU/NU前列腺癌腫瘤生長；miR- 145表達(dá)載體的轉(zhuǎn)染和siRNA- PCGEM1可抑制體外腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)早期凋亡，成為治療前列腺癌的潛在靶點(diǎn)。

2.2GAS5(growth arrest- specific 5)

GAS5位于前列腺癌相關(guān)基因座1q25，與原發(fā)性前列腺癌細(xì)胞系(PNT2C2、P4E6和22RV1)相比，GAS5基因在轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞系(LNCaP和PC- 3)中表達(dá)下降[10]，并且在一個體內(nèi)模型研究中，當(dāng)LNCaP細(xì)胞進(jìn)展為CRPC時GAS5表達(dá)下降[11]。然而，GAS5對前列腺細(xì)胞存活的影響尚未確定，Pickard等[12]進(jìn)一步研究表明，GAS5可以促進(jìn)前列腺細(xì)胞的凋亡，GAS5表達(dá)水平異常低下時可降低化學(xué)治療劑的效力。因而，增強(qiáng)GAS5表達(dá)可以提高化療的有效性，增強(qiáng)前列腺癌的治療效果。在此基礎(chǔ)上，Yacqub- Usman等[13]研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑可以增加雄激素依賴性(LNCaP)和雄激素敏感(22RV1)細(xì)胞系的GAS5表達(dá)水平，并不增加GAS5在雄激素非依賴性(PC- 3 和DU145)細(xì)胞系的表達(dá)水平，其原因可能與雄激素非依賴性細(xì)胞系中GAS5低水平有關(guān)，該研究為如何增強(qiáng)雄激素依賴性前列腺癌的化學(xué)治療效果提供了一個思路。

2.3前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本(prostate cancer- associated transcript，PCAT)

PCAT特異性表達(dá)于前列腺中，不同轉(zhuǎn)錄本對前列腺癌的作用不同。Prensner等[14- 15]研究表明，PCAT- 1 能促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，參與前列腺癌的轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是通過抑制抑癌基因乳腺癌易感基因2(breast cancer suscepbility gene 2，BRCA2) 促進(jìn)腫瘤的生長。Prensner 等[16]最新的研究顯示，PCAT- 1促進(jìn)前列腺癌的增殖可能在于cMyc蛋白質(zhì)穩(wěn)定化，并通過miR- 3667- 3p靶向作用于CCAT1后，可以逆轉(zhuǎn)CCAT1引起的cMyc蛋白質(zhì)穩(wěn)定化，進(jìn)一步表明CCAT1引起cMyc蛋白質(zhì)穩(wěn)定化發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后層面。Ylip??等[17]發(fā)現(xiàn)了一種新的lncRNA，命名為PCAT5，它是轉(zhuǎn)錄因子ERG(ETSrelatedgene)的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。在ERG蛋白陽性的前列腺癌中，PCAT5表現(xiàn)為致癌基因作用。Crea等[18]對轉(zhuǎn)移性前列腺癌和非轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)行RNA配對測序，發(fā)現(xiàn)表達(dá)上調(diào)最高的轉(zhuǎn)錄本是LOC728606，現(xiàn)在命名為PCAT18，與其他11種正常組織比較PCAT18在前列腺中特異性表達(dá)，與其他15種腫瘤相比PCAT18在前列腺癌中上調(diào)，從健康人到局限性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌PCAT18逐漸增加，與原發(fā)性前列腺癌相比，PES(PCAT18- associated expression signature)在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表現(xiàn)為高度特異性和活化性，其機(jī)制可能與雄激素受體(androgen receptor，AR)的活化有關(guān)，因而，PCAT18對評估前列腺癌預(yù)后有潛在價(jià)值。

Malik等[19]發(fā)現(xiàn)PCAT29的表達(dá)被雙氫睪酮抑制，而在去勢治療的前列腺癌中表達(dá)上調(diào)，敲除PCAT29后前列腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力顯著增加，過度表達(dá)PCAT29后前列腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力受到抑制，表明PCAT29是一個AR阻斷的lncRNA，表現(xiàn)為腫瘤抑制作用。另外，對前列腺癌患者預(yù)后與PCAT29表達(dá)水平對比分析發(fā)現(xiàn)，PCAT29的低表達(dá)與前列腺癌的預(yù)后差有關(guān)。

2.4前列腺癌非編碼RNA1(prostate cancer non- coding RNA1，PRNCR1)

2011年Chung等[20]在多前列腺癌的基因位點(diǎn)的人染色體8q24中發(fā)現(xiàn)了一個長約13 kb的lncRNA，命名為PRNCR1，并且，PRNCR1在一些前列腺癌細(xì)胞和前列腺癌上皮內(nèi)瘤變細(xì)胞中高表達(dá)；用siRNA沉默PRNCR1后，前列腺癌細(xì)胞生存力降低，同時可激活A(yù)R。Wang等[21]比較了PRNCR1 mRNA在雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞(LNCaP)和雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞(C4- 2)的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)PRNCR1 mRNA在C4- 2細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯升高；在C4- 2細(xì)胞中，進(jìn)一步用PRNCR1- siRNA 沉默PRNCR1 mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)C4- 2細(xì)胞的增殖和侵襲能力下降，AR蛋白表達(dá)受到抑制，同時細(xì)胞凋亡速率增加。這兩項(xiàng)研究表明，PRNCR1通過調(diào)節(jié)AR活性影響前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。Yang等[22]發(fā)現(xiàn)，PRNCR1在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中高表達(dá)；PRNCR1結(jié)合到AR羧基末端乙?；鰪?qiáng)子上并與 DOT1L共同作用，招募PCGEM1結(jié)合到AR甲基化的氨基端，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖；在CRPC細(xì)胞中PRNCR1可與全長的AR及切去頂端AR相互作用，調(diào)控配體依賴性AR轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)CRPC細(xì)胞增殖，說明PRNCR1參與了CRPC的發(fā)生。

2.5肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis- associated in lung adenocarcinoma transcript- 1，MALAT- 1)

MALAT- 1在人類正常組織中均可見表達(dá)，特別是在腦組織中高表達(dá)。Ren等[23]發(fā)現(xiàn)MALAT- 1在人前列腺癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的MALAT- 1與高Gleason評分、PSA、腫瘤分期和CRPC相關(guān)。并且，下調(diào)MALAT- 1的表達(dá)可以抑制前列腺癌細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)CRPC的細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期。在去勢雄性裸鼠模型中，注射MALAT- 1靶向siRNA可延遲腫瘤的生長，減少前列腺癌異種移植物轉(zhuǎn)移，延長荷瘤小鼠存活期。據(jù)此，MALAT- 1可能成為治療前列腺癌的新靶點(diǎn)。

2.6NEAT1(nuclear enriched abundant transc ript 1)

NEAT1 ncRNA 由MEN1(multiple endocrine neoplasia type 1)基因座轉(zhuǎn)錄而來，位于人類染色體11q13中，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，雌激素受體α(oestrogen receptor alpha，ERα)在前列腺癌中表達(dá)并促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展，然而其作用機(jī)制未進(jìn)一步闡明。Chakravarty等[24]通過染色質(zhì)免疫沉淀和RNA測序數(shù)據(jù)的組合發(fā)現(xiàn)，ERα調(diào)節(jié)的lncRNA中NEAT1在前列腺癌中顯著表達(dá)，并通過兩組臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證了NEAT1的高表達(dá)促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展，其機(jī)制可能與AR抵抗有關(guān)。

2.7PlncRNA- 1(prostate cancer up- regulated lncRNA- 1)

Cui等[25]對前列腺癌組織、前列腺癌細(xì)胞系、前列腺增生組織和正常前列腺上皮細(xì)胞系進(jìn)行qRT- PCR分析，發(fā)現(xiàn)PlncRNA- 1在前列腺癌組織和前列腺癌細(xì)胞系中明顯高表達(dá)；siRNA沉默PlncRNA- 1后發(fā)現(xiàn)AR表達(dá)受抑制，前列腺癌細(xì)胞凋亡增加；同時，阻斷AR信號引起PlncRNA- 1表達(dá)下調(diào)，因此PlncRNA- 1與AR相互作用參與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.8HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)

HOTAIR位于 HOXC基因座，長約2.2 kb。Chiyomaru等[26]在研究金雀異黃素的抗腫瘤作用時發(fā)現(xiàn)，與正常前列腺細(xì)胞相比，HOTAIR在CRPC細(xì)胞中表達(dá)更高；沉默HOTAIR可降低前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，然而其作用機(jī)制尚未闡明。Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR是一個雄激素抑制lncRNA，為進(jìn)一步研究其作用，他們將HOTAIR結(jié)合到AR蛋白，阻斷AR與E3泛素連接酶MDM2相互作用，防止AR泛素化和蛋白降解。結(jié)果表明，HOTAIR表達(dá)足以誘導(dǎo)雄激素非依賴性AR激活，并在缺乏AR時驅(qū)動AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄程序，增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)CRPC進(jìn)展。與Chiyomaru等試驗(yàn)結(jié)果一致，沉默HOTAIR抑制了前列腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，HOTAIR成為前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

2.9SChLAP1 (second chromosome locus associated with prostate- 1)

SChLAP1 也稱LINC00913，在前列腺癌中高表達(dá)。Prensner等[28]通過體內(nèi)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SChLAP1對前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移起重要作用，其機(jī)制可能與它拮抗SWI / SNF復(fù)合物的腫瘤抑制功能有關(guān)。Mehra等[29]分析了SChLAP1從前列腺增生到CRPC的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)隨著前列腺癌進(jìn)展SChLAP1表達(dá)水平增加；并通過原位雜交技術(shù)(in situ hybridization，ISH) 驗(yàn)證了局限性前列腺癌行根治性前列腺切除術(shù)后，SChLAP1表達(dá)越高其預(yù)后越差，可以作為預(yù)測前列腺癌根治性切除術(shù)后預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

2.10H19

H19是第一個被發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)lncRNA，位于人染色體11p15.5。有大量研究表明，H19具有致癌和抑癌雙重作用，既往的研究沒有描述其在前列腺癌中的作用。2014年Zhu等[30]發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19(H19)和H19衍生的microRNA- 675(miR- 675)在轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞系(M12)和非轉(zhuǎn)移性前列腺上皮細(xì)胞系(P69)均有表達(dá)，且在M12細(xì)胞中表達(dá)更低。當(dāng)上調(diào)H19表達(dá)后，在P69和PC3中miR- 675水平顯著升高并抑制細(xì)胞遷移；而在M12中miR- 675水平未見升高，對細(xì)胞遷移也沒有影響。轉(zhuǎn)化生長因子β誘導(dǎo)蛋白(transforming growth factor β induced protein，TGFBI)是參與癌轉(zhuǎn)移的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，通過雙熒光素酶報(bào)告分析顯示，miR- 675直接與TGFBI mRNA的3′UTR結(jié)合抑制TGFBI mRNA翻譯。H19- miR- 675對前列腺癌轉(zhuǎn)移起抑制作用，成為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

2.11Linc00963

Wang等[31]發(fā)現(xiàn)，與LNCaP細(xì)胞系相比Linc00963在C4- 2細(xì)胞系中表達(dá)明顯上調(diào)；在C4- 2細(xì)胞系中，敲除Linc00963可以減弱C4- 2細(xì)胞的增殖和浸潤能力，減少表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)水平并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；EGFR信號途徑可能是Linc00963的作用機(jī)制。

2.12母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)

以往研究表明MEG3的低表達(dá)與多種腫瘤有關(guān)，然而，對其在前列腺癌中的認(rèn)識卻很少。Luo等[32]最新研究發(fā)現(xiàn)，MEG3在前列腺癌中表達(dá)下降，他們發(fā)現(xiàn)MEG3通過降低Bcl- 2的蛋白表達(dá)、增強(qiáng)Bax、激活天冬氨酸蛋白水解酶3種途徑抑制細(xì)胞存活，并且MEG3通過抑制細(xì)胞周期調(diào)控蛋白Cyclin D1的表達(dá)，使細(xì)胞周期停留在G0/G1期，成為治療前列腺癌的潛在靶點(diǎn)。

2.13BX647187

Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，Hec1 (highly expressed in cancer) mRNA和蛋白在前列腺癌中表達(dá)增加，通過生物信息學(xué)分析表明BX647187受到Hec1的正性調(diào)控，在前列腺癌細(xì)胞中，抑制LncRNA BX647187表達(dá)可減少細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，成為前列腺癌的發(fā)病機(jī)制和臨床治療的分子基礎(chǔ)。

3lncRNA與PCa的診斷

前列腺基因3(prostate cancer gene 3，PCA3)也稱DD3，其位于人類第9 號染色體(9q21～22)，全長約25 kb。既往眾多研究表明PCA3在前列腺中特異性表達(dá)，在前列腺癌組織中表達(dá)增加。Vlaeminck- Guillem等[34]收集了將要進(jìn)行前列腺穿刺活檢的1 015例患者尿液樣本來驗(yàn)證PCA3評分，結(jié)果表明，穿刺活檢陽性(診斷為前列腺癌)患者的PCA3評分平均值明顯高于穿刺活檢陰性(診斷為非前列腺癌)患者；且與PSA相比，PCA3對前列腺癌診斷的敏感性和特異性明顯升高，尿PCA3檢測成為前列腺癌早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。Hendriks等[35]最新的一項(xiàng)研究，通過對比全尿、尿沉渣、尿外質(zhì)體中PCA3和ERG水平，發(fā)現(xiàn)全尿中的PCA3和ERG表達(dá)最高，并且前列腺癌患者尿液中表達(dá)更高；另外他們還發(fā)現(xiàn)，前列腺按摩后尿液中的PCA3和ERG較未進(jìn)行前列腺按摩尿液中高。前述結(jié)果為檢測尿液PCA3早期診斷前列腺癌提供依據(jù)。

可能成為治療前列腺癌新靶點(diǎn)的MALAT- 1，在前列腺癌的診斷方面也有一些研究。Ren等[36]發(fā)現(xiàn)，MALAT- 1以片段形式穩(wěn)定存在于血漿中，其中表達(dá)量最高的為MD- miniRNA，對前列腺癌診斷的敏感性和特異性均高于血清PSA。另外，Wang等[37]在尿液中檢測到MALAT- 1，且前列腺穿刺陽性患者的MALAT- 1評分顯著高于穿刺陰性患者，當(dāng)血清PSA值為4～10 ng·ml-1時，結(jié)合尿MALAT- 1評分可以減少許多不必要的穿刺活檢。因此，血漿和尿液MALAT- 1有望成為診斷前列腺癌新的生物學(xué)標(biāo)志物。

Zhang等[39]采集了213例進(jìn)行前列腺穿刺患者[因直腸指檢(DRE)異常或PSA>4 ng·ml-1]的尿液，進(jìn)行FR0348383 transcript測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FR0348383評分隨活檢陽性率的增加而增加；當(dāng)PSA值為4～10 ng·ml-1時，F(xiàn)R0348383評分對前列腺癌的預(yù)測優(yōu)于PSA、f/tPSA和PSA密度，并且當(dāng)FR0348383評分取30%為閾值時，可以避免52%的前列腺穿刺而不會漏診高危前列腺癌。因此，測定DRE后尿液FR0348383 transcript可以作為預(yù)測前列腺癌的生物學(xué)標(biāo)志物。

4結(jié)語及展望

近年來lncRNA受到廣泛的關(guān)注，越來越多與前列腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)，目前多數(shù)研究還局限在lncRNA對前列腺癌細(xì)胞的生長、增殖、侵襲、凋亡等影響層面，其具體基因調(diào)控機(jī)制還不是很了解，還需要有進(jìn)一步的研究。lncRNA的研究需要緊密結(jié)合臨床，從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，以PCA3為代表的lncRNA作為診斷前列腺癌的指標(biāo)已經(jīng)逐漸開始在臨床應(yīng)用。我們相信，在不久的將來將會有更多l(xiāng)ncRNA應(yīng)用于前列腺癌的診斷、治療和預(yù)后的評估。

[參考文獻(xiàn)]

[1] CENTER M M,JEMAL A,LORTET- TIEULENT J,et al.International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J].Eur Urol,2012,61(6)：1079- 1092．

[2] SIEGEL R,MA J,ZOU Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1)：9- 29．

[3] MORAN V A,PERERA R J,KHALIL A M.Emerging functional and mechanistic paradigms of mammalian long non- coding RNAs[J].Nucleic Acids Res,2012,40(14)：6391- 6400．

[4] CHEN L L,CARMICHAEL G G.Long noncoding RNAs in mammalian cells：what,where,and why[J].Wiley Interdiscip Rev RNA,2010,1(1)：2- 21．

[5] GRASSO C S,WU Y M,ROBINSON D R,et al.The mutational landscape of lethal castration- resistant prostate cancer[J].Nature,2012,487(7406)：239- 243．

[6] YU W,GIUS D,ONYANGO P,et al.Epigenetic silencing of tumour suppressor gene p15 by its antisense RNA[J].Nature,2008,451(7175)：202- 206．

[7] 盧凱,許斌,陳恕求，等.miR- 19a對于去勢抵抗性前列腺癌細(xì)胞的增殖及凋亡的調(diào)控[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2013，41(9)：613- 616．

[8] 劉寧,陳明,陳恕求.P504S/AMACR在前列腺癌患者血清中的表達(dá)及其意義[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2010，38(3)：266- 268．

[9] HE J H,ZHANG J Z,HAN Z P,et al.Reciprocal regulation of PCGEM1 and miR- 145 promote proliferation of LNCaP prostate cancer cells[J].J Exp Clin Cancer Res,2014,33：72．

[10] MOURTADA- MAARABOUNI M,PICKARD M R,HEDGE V L,et al.GAS5,a non- protein- coding RNA,controls apoptosis and is downregulated in breast cancer[J].Oncogene,2009,28(2)：195- 208．

[11] ROMANUIK T L,WANG G,MOROZOVA O,et al.LNCaP Atlas：gene expression associated with in vivo progression to castration- recurrent prostate cancer[J].BMC Med Genomics,2010,3：43．

[12] PICKARD M R,MOURTADA- MAARABOUNI M,WILLIAMS G T.Long non- coding RNA GAS5 regulates apoptosis in prostate cancer cell lines[J].Biochim Biophys Acta,2013,1832(10)：1613- 1623．

[13] YACQUB- USMAN K,PICKARD M R,WILLIAMS G T.Reciprocal regulation of GAS5 lncRNA levels and mTOR inhibitor action in prostate cancer cells[J].Prostate,2015,75(7)：693- 705．

[14] PRENSNER J R,IYER M K,BALBIN O A,et al.Transcriptome sequencing across a prostate cancer cohort identifies PCAT- 1,an unannotated lincRNA implicated in disease progression[J].Nat Biotechnol,2011,29(8)：742- 749．

[15] PRENSNER J R,CHEN W,IYER M K,et al.PCAT- 1,a long noncoding RNA,regulates BRCA2 and controls homologous recombination in cancer[J].Cancer Res,2014,74(6)：1651- 1660．

[16] PRENSNER J R,CHEN W,HAN S,et al.The long non- coding RNA PCAT- 1 promotes prostate cancer cell proliferation through cMyc[J].Neoplasia,2014,16(11)：900- 908．

[18] CREA F,WATAHIKI A,QUAGLIATA L,et al.Identification of a long non- coding RNA as a novel biomarker and potential therapeutic target for metastatic prostate cancer[J].Oncotarget,2014,5(3)：764- 774．

[19] MALIK R,PATEL L,PRENSNER J R,et al.The lncRNA PCAT29 inhibits oncogenic phenotypes in prostate cancer[J].Mol Cancer Res,2014,12(8)：1081- 1087．

[20] CHUNG S,NAKAGAWA H,UEMURA M,et al.Association of a novel long non- coding RNA in 8q24 with prostate cancer susceptibility[J].Cancer Sci,2011,102(1)：245- 252．

[21] WANG L,SHI S,WANG L,et al.Role of PRNCR1 in the castration resistant prostate cancer[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2013，29(8)：789- 793．

[22] YANG L,LIN C,JIN C,et al.lncRNA- dependent mechanisms of androgen- receptor- regulated gene activation programs[J].Nature,2013,500(7464)：598- 602．

[23] REN S,LIU Y,XU W,et al.Long noncoding RNA MALAT- 1 is a new potential therapeutic target for castration resistant prostate cancer[J].J Urol,2013,190(6)：2278- 2287．

[24] CHAKRAVARTY D,SBONER A,NAIR S S,et al.The oestrogen receptor alpha- regulated lncRNA NEAT1 is a critical modulator of prostate cancer[J].Nat Commun,2014,5：5383．

[25] CUI Z,REN S,LU J,et al.The prostate cancer- up- regulated long noncoding RNA PlncRNA- 1 modulates apoptosis and proliferation through reciprocal regulation of androgen receptor[J].Urol Oncol,2013,31(7)：1117- 1123．

[26] CHIYOMARU T,YAMAMURA S,FUKUHARA S,et al.Genistein inhibits prostate cancer cell growth by targeting miR- 34a and oncogenic HOTAIR[J].PLoS One,2013,8(8)：e70372．

[27] ZHANG A,ZHAO J C,KIM J,et al.LncRNA HOTAIR enhances the androgen- receptor- mediated transcriptional program and drives castration- resistant prostate cancer[J].Cell Rep,2015,13(1)：209- 221．

[28] PRENSNER J R,IYER M K,SAHU A,et al.The long noncoding RNA SChLAP1 promotes aggressive prostate cancer and antagonizes the SWI/SNF complex[J].Nat Genet,2013,45(11)：1392- 1398．

[29] MEHRA R,SHI Y,UDAGER A M,et al.A novel RNAinsituhybridization assay for the long noncoding RNA SChLAP1 predicts poor clinical outcome after radical prostatectomy in clinically localized prostate cancer[J].Neoplasia,2014,16(12)：1121- 1127．

[30] ZHU M,CHEN Q,LIU X,et al.lncRNA H19/miR- 675 axis represses prostate cancer metastasis by targeting TGFBI[J].FEBS J,2014,281(16)：3766- 3775．

[31] WANG L,HAN S,JIN G,et al.Linc00963：a novel,long non- coding RNA involved in the transition of prostate cancer from androgen- dependence to androgen- independence[J].Int J Oncol,2014,44(6)：2041- 2049．

[32] LUO G,WANG M,WU X,et al.Long non- coding RNA MEG3 inhibits cell proliferation and induces apoptosis in prostate cancer[J].Cell Physiol Biochem,2015,37(6)：2209- 2220．

[33] WANG H,GAO X,LU X,et al.The mitotic regulator Hec1 is a critical modulator of prostate cancer through the long non- coding RNA BX647187invitro[J].Biosci Rep,2015，35(6):e00273.

[34] VLAEMINCK- GUILLEM V,DEVONEC M,CHAMPETIER D,et al.Urinary PCA3 to predict prostate cancer in a cohort of 1015 patients[J].Prog Urol,2015,25(16)：e1- 8．

[35] HENDRIKS R J,DIJKSTRA S,JANNINK S A,et al.Comparative analysis of prostate cancer specific biomarkers PCA3 and ERG in whole urine,urinary sediments and exosomes[J].Clin Chem Lab Med,2016,54(3):483- 492.

[36] REN S,WANG F,SHEN J,et al.Long non- coding RNA metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1 derived miniRNA as a novel plasma- based biomarker for diagnosing prostate cancer[J].Eur J Cancer,2013,49(13)：2949- 2959．

[37] WANG F,REN S,CHEN R,et al.Development and prospec-

tive multicenter evaluation of the long noncoding RNA MALAT- 1 as a diagnostic urinary biomarker for prostate cancer[J].Oncotarget,2014,5(22)：11091- 11102．

[38] ISIN M,UYSALER E,OZGUR E,et al.Exosomal lncRNA- p21 levels may help to distinguish prostate cancer from benign disease[J].Front Genet,2015,6：168．

[39] ZHANG W,REN S C,SHI X L,et al.A novel urinary long non- coding RNA transcript improves diagnostic accuracy in patients undergoing prostate biopsy[J].Prostate,2015,75(6)：653- 661.

[收稿日期]2015- 12- 21[修回日期] 2016- 01- 29

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81202034)

[作者簡介]葛增樂(1990-)，男，福建南平人，在讀碩士研究生。E- mail：424322513@qq.com

[通信作者]陳明E- mail：mingchenseu@126.com

[中圖分類號]R737.25

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0431- 06

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．031

[引文格式] 葛增樂,許斌,陳明.長鏈非編碼RNA在前列腺癌的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):431- 436.

·綜述·