谷雨明，黃延芹，徐云生

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué) 附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011； 3.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001)

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·綜 述·

不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)胰島素雙相分泌的研究進(jìn)展

谷雨明1，黃延芹2，徐云生3

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué) 附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011； 3.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001)

胰島細(xì)胞功能障礙和胰島素作用障礙是2型糖尿病發(fā)病的兩大因素。不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)下第1時相和第2時相胰島素分泌也存在差異。作者就近年來相關(guān)的胰島素雙相分泌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胰島素分泌； 第1時相； 第2時相； 文獻(xiàn)綜述

胰島素分泌不足(胰島細(xì)胞功能障礙)和胰島素抵抗(胰島素作用障礙)是2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的兩大因素。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期患者就已經(jīng)存在胰島素分泌方面的異常[1]，第1時相和第2時相胰島素分泌缺陷是胰島素分泌缺陷的兩大主要特征[2]。作者就近年來有關(guān)不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)下胰島素雙相分泌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胰島素的雙相分泌及生理意義

正常糖耐量者的胰島β細(xì)胞受到葡萄糖負(fù)荷刺激后具有雙時相分泌的特征。高葡萄糖鉗夾試驗時，在持續(xù)高葡糖刺激下，儲存在胰島β細(xì)胞顆粒庫的胰島素釋放，使血漿胰島素水平快速升高，3～5 min達(dá)峰值，下降迅速，約10 min后恢復(fù)到基線水平，呈現(xiàn)出一個高尖的波形，此為第1時相的胰島素分泌。第1時相又稱為快速分泌時相，反映胰島β細(xì)胞的儲備功能，其分泌胰島素量占胰島β細(xì)胞分泌的2%～3%[3]，主要的作用是抑制肝糖的合成和輸出，抑制胰高血糖素分泌，減少脂肪分解和游離脂肪酸釋放[4]，來維持餐后血糖的穩(wěn)定。臨床上，接受口服糖耐量試驗(OGTT)后，與靜脈注射葡萄糖相比，血糖上升的速度相對緩慢，胰島素分泌高峰出現(xiàn)在30～45 min，稱早相胰島素分泌。由于早相胰島素分泌與第1時相胰島素分泌存在線性正相關(guān)性，故早相分泌基本可以反映第1時相分泌的情況[5]。

第2時相，又稱為延遲分泌時相。第2時相胰島素分泌在葡萄糖刺激后10～20 min開始，血漿胰島素水平上升緩慢，2～3 h達(dá)到新的峰值，并維持至血糖恢復(fù)到基線水平，該時相分泌的胰島素約占20%的胰島β細(xì)胞分泌量[3]。第2時相反映胰島β細(xì)胞重新合成和分泌胰島素的情況，其作用可能為抑制胰高血糖素的分泌[6]。

2 不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)對胰島素雙相的影響

不同年齡、不同疾病的人，其體內(nèi)的糖調(diào)節(jié)狀態(tài)也是不同的。不同的糖調(diào)節(jié)狀態(tài)對胰島素的時相分泌也不盡相同。T2DM患者初診時胰島β細(xì)胞功能已下降50%，其后胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭至喪失，糖尿病早期胰島β細(xì)胞的損傷常表現(xiàn)為患者第1時相胰島素分泌的缺失[7]。何揚(yáng)等[8]采用靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)發(fā)現(xiàn)T2DM患者一級親屬正常糖耐量(NGT)者第1時相胰島素分泌較無家族史的正常糖耐量(NC)者明顯降低，同時發(fā)現(xiàn)NC者中超重或肥胖者存在第1時相胰島素分泌代償性增加，NGT、糖調(diào)節(jié)受損(IGR)者和T2DM患者第1時相胰島素代償性分泌減弱或消失。陳宇[9]實驗顯示，妊娠糖尿病婦女分娩后糖耐量異常者第1時相胰島素分泌量明顯降低，提示妊娠糖尿病患者發(fā)展為T2DM與普通T2DM的發(fā)病機(jī)制相同。王開成等[10]發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者第1時相胰島素分泌峰值較正常人群下降，提示COPD發(fā)展為糖尿病的可能性大。梁翠翠等[11]研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)病人體內(nèi)存在胰島素抵抗，第1和第2時相胰島素分泌代償性增加且兩時相峰值均延遲。張繼佳[12]實驗發(fā)現(xiàn)，高血壓會使胰島微血管密度下降，同時會影響SHR大鼠的胰島β細(xì)胞功能，尤其會導(dǎo)致胰島素第1時相分泌的延遲。王煜等[13]研究發(fā)現(xiàn)，危重癥應(yīng)激患者第1時相的胰島素分泌相對不足，認(rèn)為危重癥患者中胰島β細(xì)胞功能障礙的主要部位是分泌囊泡。馬文璠等[14]研究表明，高甲狀腺激素水平會一定程度損害胰島β細(xì)胞功能，使胰島β細(xì)胞分泌功能降低。朱海清[15]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在中國NGT人群中早相及全時相胰島素分泌隨著年齡的增長而下降，故在老年人的糖尿病防治中需要加強(qiáng)對早相胰島素分泌的保護(hù)和恢復(fù)。

3 藥物對胰島素雙時相分泌的影響

雙胍類藥物、噻唑烷二酮類藥物及α- 葡萄糖苷酶抑制劑等傳統(tǒng)的降糖藥物不能改善T2DM患者早期胰島素分泌，但磺脲類促泌劑可以同時增加第1、第2時相胰島素分泌[16]。張丹丹等[17]研究發(fā)現(xiàn)，格列喹酮具有促進(jìn)餐后早相胰島素分泌的作用，格列齊特和格列本脲也能促進(jìn)胰島素的早期分泌，但促分泌作用相對緩慢，餐后血糖控制不理想。

新型促胰島素分泌劑瑞格列奈對第1時相胰島素分泌的影響相對于磺脲類更快速和短效，可以更好地控制餐后血糖，減少對第2時相胰島素分泌的依賴性[16]。人體內(nèi)長期處于高血糖水平會抑制殘存胰島β細(xì)胞的功能[18]，瑞格列奈可以選擇性作用于胰島β細(xì)胞上的特殊位點[19]，促進(jìn)殘存胰島β細(xì)胞分泌胰島素[20]，同時能夠恢復(fù)胰島細(xì)β胞功能，特別是急性相胰島素分泌功能的恢復(fù)[21]。史曉陽等[20]研究結(jié)果顯示，瑞格列奈能夠改善對初診T2DM患者早時相胰島素的分泌，聯(lián)合口服葡萄糖耐量- 胰島素釋放試驗可以更加真實地反映初診T2DM患者胰島β細(xì)胞的分泌和儲備功能。

人體內(nèi)存在一類腸源性激素成為腸促胰島素激素，食物在腸道內(nèi)最終被消化分解為葡萄糖，腸內(nèi)葡萄糖刺激該類激素分泌增多，促進(jìn)胰島素分泌，起到降糖作用，主要包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽- 1(GLP- 1)。人體內(nèi)GLP- 1的缺乏會使胰高血糖素不恰當(dāng)分泌升高，同時導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素減少[22]。二肽基肽酶- Ⅳ抑制劑(DPP- Ⅳ抑制劑)是一種位于細(xì)胞表面的絲氨酸肽酶，可以阻止腸促胰島素激素的分解來增加循環(huán)中完整的有生物活性的GLP- 1和GIP，從而改善血糖水平。張蕾[23]研究發(fā)現(xiàn)，異槲皮苷可以抑制DPP- Ⅳ酶活性，動物水平上異槲皮苷和磷酸西格列汀均可明顯使T2DM小鼠體內(nèi)胰島素第2時相分泌增加，小鼠的體重顯著上升，血糖下降明顯。

張柏明等[24]采用雙相生物合成精蛋白胰島素(諾和靈30R)強(qiáng)化治療T2DM，研究發(fā)現(xiàn)，諾和靈30R這種雙相預(yù)混人胰島素類似物，可以很好地模擬生理性胰島素分泌，明顯提高胰島β細(xì)胞分泌功能。

IVGTT顯示，胰島素泵強(qiáng)化治療能顯著恢復(fù)胰島β細(xì)胞，改善胰島素第1分泌時相，陳根本等[25]對初診T2DM患者采用持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)和多次皮下注射胰島素治療，發(fā)現(xiàn)兩種治療方式下IVGTT曲線下面積的C肽或胰島素比治療前要顯著改善，CSII治療的患者改善情況要好于多次皮下注射胰島素治療的患者。

糜公仆[26]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ可以通過多個途徑影響第1時相及第2時相胰島素分泌功能，產(chǎn)生和加重胰島素抵抗，對胰島β細(xì)胞造成損傷，認(rèn)為血管緊張素Ⅱ是影響胰島β細(xì)胞胰島素分泌的獨立因素。邵加慶等[27]也證實，替米沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠阻斷胰島局部RAS活性，同時可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ的作用，改善胰島素抵抗及糖、脂代謝紊亂，胰島β細(xì)胞第1時相分泌顯著改善。

王會賓[28]研究發(fā)現(xiàn)，α- 硫辛酸可以減少自由基對胰島β細(xì)胞的損傷，改善胰島β細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)，聯(lián)合短期胰島素強(qiáng)化治療可以更進(jìn)一步地改善初診T2DM患者第1時相胰島素分泌。

4 結(jié) 語

綜上所述，不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)對胰島素的第1時相和(或)第2時相分泌存在一定的影響，第1時相和第2時相胰島素分泌對維持血糖的穩(wěn)定起到重要作用。T2DM的診斷和治療方案制定都與雙時相胰島素分泌密切相關(guān)，改善和恢復(fù)雙時相胰島素分泌，尤其是第1時相胰島素分泌，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，逐漸成為新型降糖藥物研發(fā)、預(yù)防和治療T2DM的研究熱點。

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2015- 11- 01

2016- 01- 30

谷雨明(1989-)，男，山東威海人，在讀博士研究生。E- mail：846139113@qq.com

徐云生 E- mail：xys65@126.com

谷雨明，黃延芹，徐云生.不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)胰島素雙相分泌的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2016，35(4)：640- 642．

R335.6

A

1671- 6264(2016)04- 0640- 03

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.039