許楊鵬，喻亞宇，付文杰，陶?qǐng)A，吳君怡，何倩，張超

· 循證理論與實(shí)踐 ·

Meta分析中缺失標(biāo)準(zhǔn)差換算與標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差估計(jì)方法簡(jiǎn)介

許楊鵬1,2，喻亞宇1,2，付文杰1,2，陶?qǐng)A1,3，吳君怡1,2，何倩1,2，張超1

系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析通過合并多個(gè)相似研究來擴(kuò)大樣本量及提高統(tǒng)計(jì)學(xué)精度，從而給出更為可靠的結(jié)果與結(jié)論，然而往往由于原始研究文獻(xiàn)結(jié)果報(bào)告之間差異性與不規(guī)范性，致使相關(guān)的原始數(shù)據(jù)存在不同類型的缺失，其中以連續(xù)性資料數(shù)據(jù)中標(biāo)準(zhǔn)差缺失較為常見。標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)連續(xù)性資料中標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差合并是不可或缺的，當(dāng)前，方法學(xué)家就標(biāo)準(zhǔn)差缺失給出了相應(yīng)估算方法，如P值、四分位數(shù)及樣本量轉(zhuǎn)換因子等方法均較為常見。本文就連續(xù)性資料標(biāo)準(zhǔn)差與標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差估計(jì)方法作簡(jiǎn)要匯總。

Meta分析；連續(xù)性資料；標(biāo)準(zhǔn)差；標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差；轉(zhuǎn)換因子

在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，對(duì)于研究通常用效應(yīng)量（effect size，ES）衡量干預(yù)大小。Meta分析基于效應(yīng)量匯總效益風(fēng)險(xiǎn)來指導(dǎo)證據(jù)的科學(xué)使用，該統(tǒng)計(jì)方法理論上基于多個(gè)樣本的匯總形式來增大統(tǒng)計(jì)精度，得出更為可靠準(zhǔn)確的結(jié)果。然而，隨著納入研究的報(bào)道形式的差異性或多樣化導(dǎo)致了部分研究可能存在一定的結(jié)果報(bào)道缺失，如連續(xù)性資料中標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）較為常見?；谙到y(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析基本原理，本文將通過實(shí)例來演示多種方法對(duì)于缺失SD的估計(jì)，以求獲取更大樣本量研究來增大合并結(jié)果可靠性與精度。

1 通過轉(zhuǎn)換因子估算SD與標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）

效應(yīng)量SMD的算法如下：

通過下面的公式ES的標(biāo)準(zhǔn)誤[1]（standard error，SE）能夠被計(jì)算出來。

N1和N2分別是試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量ES和它的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）能夠被得到為：ES -1.96SE到ES +1.96SE。

下面要介紹的這個(gè)方法基于觀測(cè)到的范圍分布是試驗(yàn)樣本量的函數(shù)。尤其當(dāng)樣本量變得很大的時(shí)候，更加極限的值被觀測(cè)到有更大的可能性，相應(yīng)的被期望的值的范圍也增長(zhǎng)了。如果能假設(shè)數(shù)據(jù)的潛在分布，就能通過樣本量和SD[2]的函數(shù)計(jì)算出被期望的值的范圍。尤其是當(dāng)數(shù)據(jù)被假定為正常分布時(shí)，可以通過被制成表格的轉(zhuǎn)換因子f根據(jù)觀測(cè)到的范圍轉(zhuǎn)換出相對(duì)應(yīng)的被估算的SD。通過下面的公式：

1925年Tippett首先把通過樣本量為N且正常分布的數(shù)據(jù)估算出來的SD的范圍計(jì)算了出來并制成了表格。大量關(guān)于1/f的表格是可以使用的，包括Pearson和Hartley給出的樣本量的范圍從2到1000的詳細(xì)的結(jié)果。表1顯示了一些f的值。當(dāng)樣本量很大時(shí)，如果被期望的樣本量的范圍增長(zhǎng)了，那么相對(duì)應(yīng)的f的值就會(huì)減小。當(dāng)樣本量很小時(shí)，轉(zhuǎn)換因子f的變化就很快了。對(duì)于大的樣本量，沒有被明確的制成表格，這時(shí)需要插入或者制作更加精確的表格。盡管樣本量的范圍沒有直接提供SD的信息，但是可以通過前面的方法很好的估算出來，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上很接近最大似然估計(jì)[3]的SD，特別是當(dāng)樣本量很小時(shí)。

表1 基于樣本量的轉(zhuǎn)換因子估計(jì)

表2給出了報(bào)道在Hill等[4]的研究中的3個(gè)臨床相關(guān)結(jié)果，其中總結(jié)出了被觀測(cè)的樣本量的范圍，因此可以通過上面的方法得出SD的大約值。在該研究中，對(duì)照組的24個(gè)周關(guān)節(jié)指標(biāo)的范圍為58，基于一個(gè)樣本量NC為42。表1中沒有關(guān)于這個(gè)特別的數(shù)字的值，但是在40和50之間通過線性的插入得出了大約值為：0.231-(0.231-0.222) ×2÷10=0.229。因此在對(duì)照組中被評(píng)估的SD的值大約為0.229×58=13.282。對(duì)于試驗(yàn)組的SD的估算使用相似的方法即可，基于它的樣本量NE=38。然后通過公式ES=(XE-XC)/SDpooled可以算出SMD=-0.188，它的95%CI為（-0.641，0.265），對(duì)于其他兩個(gè)臨床結(jié)果的ES值被顯示在表2中，通過相同的方法即可導(dǎo)出。

在Weber等[5]的研究中，作者報(bào)道了10到12個(gè)月CD4的中值和臨床結(jié)果的范圍：干預(yù)組中值為407.5，范圍為95到1796，樣本量NC為25。在進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，中值為6.01而范圍為5.31到6.86。對(duì)照組相對(duì)應(yīng)的中值為6.19，范圍為4.55到7.49。在原始數(shù)據(jù)中，中值離被觀測(cè)值的最小值比離被觀測(cè)值的最大值更近，被觀測(cè)的數(shù)據(jù)分布有歪斜。相比之下，被對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的值離它的最大值和最小值差距差不多相同，顯示被轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)分布更對(duì)稱。因此，我們?cè)谶@里視被轉(zhuǎn)換的中值為大約的平均數(shù)，在使用公式計(jì)算ES時(shí)，用它們代替原始數(shù)據(jù)中的平均數(shù)。例如之前的，我們用線性插入獲得f和相關(guān)聯(lián)的ES值。

2 通過P值、t值、可信區(qū)間計(jì)算SD與SMD

若原始研究?jī)H提供了組間均數(shù)差（mean difference，MD）以及SE、可信區(qū)間、t值或P值，也可以換算出SD。此時(shí)，需假設(shè)各組的SE相等，且進(jìn)行Meta分析時(shí)計(jì)算出的SE將被同時(shí)應(yīng)用到試驗(yàn)組和對(duì)照組，即輸入的兩組的SE是同一個(gè)值。其方法如下：

2.1 通過P值計(jì)算SD需要3步第一步通過P值計(jì)算t值[6]。若已知P值和各組樣本量（NE，實(shí)驗(yàn)組；NC，對(duì)照組），則t值可以利用在Excel表格中輸入“=tinv（概率，自由度）”獲得，其中概率即為P值，自由度=（NE+NC-2）[7]。有時(shí)，研究并未報(bào)告具體的P值，而是報(bào)告P＜0.05或0.01，此時(shí)可用P值的上限做概率估計(jì)，即P=0.05或0.01；但須注意的是，若組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即僅報(bào)告P＞0.05或0.01時(shí)，但未報(bào)告具體的P值此時(shí)則無法計(jì)算t值。第二步通過t值計(jì)算SE。將上一步計(jì)算出的t值帶入公式，計(jì)算出SE。第三步通過SE計(jì)算SD。將上一步計(jì)算出的SE代入組間SD的計(jì)算公式，計(jì)算出SD。

2.2 通過t值計(jì)算SD若研究中直接報(bào)告了t值，則重復(fù)方法二中的第二步和第三步，就可以計(jì)算出SD。

2.3 通過可信區(qū)間計(jì)算SD若試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量大，則，其中CI2和CI1分別是可信區(qū)間的上下限（此處默認(rèn)為95%可信區(qū)間，N=NE+Nc）。

若為90%可信區(qū)間，則將3.92換為3.29；若為99%可信區(qū)間，則將3.92換為5.15。如試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量較小，則；t值可以利用在Excel表格中輸入“=tinv（概率，自由度）”獲得，其中概率=1-0.95（當(dāng)為95%可信區(qū)間時(shí)），自由度=（NE+Nc-2）。

表2 關(guān)于根據(jù)報(bào)告的樣本量范圍計(jì)算效應(yīng)量的值的例子

3 通過樣本量及可信區(qū)間估算SD與SMD

利用均數(shù)的可信區(qū)間計(jì)算SD，但須注意的是此處的可信區(qū)間是指試驗(yàn)組或?qū)φ战M組內(nèi)均數(shù)的可信區(qū)間。一般而言，可信區(qū)間通常是指95%可信區(qū)間。若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，即均值與可信區(qū)間下限的差值近似于可信區(qū)間上限與均數(shù)的差值，則可以使用以下方法計(jì)算SD：

若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，則需要考慮進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換[8]（如計(jì)算原始數(shù)據(jù)的對(duì)數(shù)值）；若轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則可考慮用上述方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

4 通過類似研究估算SD與SMD

通過模擬在抗抑郁藥上的療效的相關(guān)Meta分析，在此提出兩種估算法。系統(tǒng)評(píng)價(jià)很適合這個(gè)目的，因?yàn)镠amilton Rating Scale For Depression（HRSD）[9]實(shí)際上在癥狀評(píng)估是標(biāo)準(zhǔn)的而且被用在很多被鑒定的抑郁試驗(yàn)中。

4.1 從過去的Meta分析中估算在調(diào)查抗抑郁類藥物療效比較[10]的研究時(shí)，通常會(huì)采用HRSD（包括17條目或21條目）來進(jìn)行抗抑郁藥物評(píng)價(jià)，且往往其評(píng)分變化的SD無法獲取，但當(dāng)回顧既往類似的Meta分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究已經(jīng)得出對(duì)應(yīng)部分SD，為了提供更為充足可靠的SD，此時(shí)可采用相應(yīng)部分的SD結(jié)果來估算合并的SD值。具體公式，如下：

基于1732個(gè)患者的6個(gè)研究，合并的SD對(duì)于17條的HRSD是7.6?；诎藗€(gè)研究中2129個(gè)受試者，其21條HRSD對(duì)應(yīng)的SD是8.2。

4.2 從相同的Meta分析中估算我們模擬一個(gè)在小樣本量試驗(yàn)中，Meta分析估算缺失的SD在所有其他研究在相同的Meta分析中通過“l(fā)eaving-oneout”法[11]。換句話說，通過計(jì)算合并的SD為每一個(gè)試驗(yàn)估算SD在相同的且使用了相同的HRSD的Meta分析中（例如17和21條），然后使用Meta分析分析這些被估算的效應(yīng)量。

應(yīng)用這兩種估算法到一個(gè)綜合的關(guān)于弗洛汀的Meta分析中，最廣泛規(guī)定的可選擇的血清素再攝取的抗抑郁藥抑制劑[12]，一個(gè)經(jīng)典的抗抑郁藥阿米替林[13]，在實(shí)際值和估算值之間做了下面的比較。

單獨(dú)的RCT中第j個(gè)的SMD被下面的公式計(jì)算出：

Meancj是對(duì)照組的HRSD的端點(diǎn)平均值，Meanaj是試驗(yàn)組的HRSD的端點(diǎn)平均值。合并的SMD取決于隨機(jī)效應(yīng)模型[14,15]。使用ANOVA同類相關(guān)系數(shù)（intracity correlation coefficient，ICC）[16]可以檢查單個(gè)的SMD之間的一致性。利用Cochrane Collaboration的Meta分析軟件Review Manager 4.2[17]可以計(jì)算出隨機(jī)效應(yīng)模型的SMD。也可以通過固定效應(yīng)模型合并估算SMDs，其結(jié)果幾乎是一樣的，我們?cè)诖藞?bào)告的結(jié)果只取決于隨機(jī)效應(yīng)模型。

當(dāng)有缺失SDs的RCTs的數(shù)量小而且總的RCTs的數(shù)量大的時(shí)候，從所有其他可利用的RCTs的相同的Meta分析中去使用合并的SDs。通過比較那些已經(jīng)報(bào)告了SDs的試驗(yàn)的SMDs相對(duì)于基于估算的SDs的相同試驗(yàn)假設(shè)的SMDs，它是可行的而且在這里被推薦去檢測(cè)估算的合適性。當(dāng)有缺失SDs的RCTs的數(shù)量大或者當(dāng)所有的RCTs的數(shù)量小時(shí)，從過去的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中借用SDs。因?yàn)樾〉臉颖玖靠赡苋菰S偶然的偏差。在這個(gè)例子中Meta分析的發(fā)現(xiàn)的可信性是不安全的。

5 通過中位數(shù)或四分位數(shù)估算SD

有相關(guān)研究報(bào)告中位數(shù)和四分位數(shù)間距[18]，而不是直接報(bào)告均數(shù)和SD。在這種情況下，若是數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則中位數(shù)和均數(shù)非常接近，可以直接用中位數(shù)代替均數(shù)進(jìn)行Meta分析；但如果數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，則中位數(shù)和均數(shù)相差很大，就不能用中位數(shù)代替均數(shù)。須注意的是，大多數(shù)情況下，若原始研究中采用中位數(shù)描述數(shù)據(jù)的均值，通常提示數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布。

四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR）是指上四分位數(shù)和下四分位數(shù)的差值，IQR反映偏態(tài)分布數(shù)據(jù)的離散程度，類似于正態(tài)分布數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差。若原始研究中采用IQR數(shù)據(jù)的離散程度，通常表明數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布。若研究的樣本量很大且數(shù)據(jù)分布接近正態(tài)分布，則IQR≈1.35× SD，通過此公式可以計(jì)算出SD；若不滿足上述條件，則無法通過IQR計(jì)算SD。

6 結(jié)論

基于不同的SD缺失情形，可選取不同方法來進(jìn)行效應(yīng)量SMD獲取。第一種方法在數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布時(shí)，且報(bào)告了樣本量范圍和數(shù)據(jù)的最大值就可以通過轉(zhuǎn)換因子求得相對(duì)應(yīng)的SD，且樣本量越服從正態(tài)分布精確度相對(duì)越高。第二種方法需假設(shè)各組的SE相等，且進(jìn)行Meta分析時(shí)計(jì)算出的SE將被同時(shí)應(yīng)用到試驗(yàn)組和對(duì)照組，即輸入的兩組的SE是同一個(gè)值，此時(shí)可通過P值或t值或可信區(qū)間來計(jì)算單個(gè)研究的SD。第三種方法利用均數(shù)的可信區(qū)間計(jì)算SD，但須注意的是此處的可信區(qū)間是指試驗(yàn)組或?qū)φ战M組內(nèi)均數(shù)的可信區(qū)間，當(dāng)數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布時(shí)此法很方便。第四種方法需要借助HRSD量表，在抑郁病相關(guān)的某些研究中可以使用這個(gè)方法。第五種方法需要中位數(shù)和四分位數(shù)間距，在數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且樣本量大時(shí)精確度越高。上述方法各具優(yōu)缺點(diǎn)，但正確使用仍需操作者依據(jù)不同的情形來進(jìn)行方法學(xué)擇選。

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本文編輯：姚雪莉

Introduction of methods for estimating standardized mean difference when missing standard deviation conversion in Meta-analysis

XU Yang-peng*, YU Ya-yu, FU Wun-jie, TAO Yuan, WU Jun-yi, HE Qian, ZHANG Chao.*Center for Evidence-Based Medicine and Clinical Research, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China. Corresponding author: ZHANG Chao, E-mail: zhangchao0803@126.com

System review/Meta-analysis get more reliable results and conclusions through combining multiple similar studies to enlarge the sample size and improve the accuracy of statistics. However, difference and non-normative among original research result documents result in the absence of different types of raw data, in which the most common absence is missing of standard deviation in continuous data. Standard deviation is necessary for pooling the standard deviation in continuous data. At present, as to the lack of the standard deviation, methodologists have provided relevant estimate methods, such as methods of P values, quartile and sample size conversion factors. In this paper, a brief summary of estimate methods for standard deviation and standardized mean differences in continuous data were made.

Meta-analysis; Continuous data; Standard deviation; Standardized mean difference; Conversion factors

R4

A

1674-4055(2016)12-1412-04

十堰市太和醫(yī)院院級(jí)項(xiàng)目課題(2016JJXM070)

1442000 十堰,十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬)循證醫(yī)學(xué)中心;2442000 十堰,湖北醫(yī)藥學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院12級(jí);3442000十堰,湖北醫(yī)藥學(xué)院影像醫(yī)學(xué)院12級(jí)

共同第一作者：許楊鵬,喻亞宇

張超,E-mail:zhangchao0803@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.02