白素寧，吳 琪(綜述)，閆 萍*，韓 華(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017;2.河北省人民醫(yī)院婦一科，河北 石家莊 050051)

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·綜 述·

薄型子宮內(nèi)膜治療的研究進(jìn)展

白素寧1，2，吳 琪1(綜述)，閆 萍1，2*，韓 華2(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050017;2.河北省人民醫(yī)院婦一科，河北 石家莊 050051)

不育,女(雌)性；子宮內(nèi)膜；綜述文獻(xiàn)

目前輔助生殖技術(shù)廣泛開展，為多數(shù)輸卵管原因?qū)е碌牟辉谢颊呓鉀Q了煩惱，但是目前對(duì)由子宮內(nèi)膜過薄引起的不孕，尚缺乏有效的治療措施，且成為輔助生殖技術(shù)中胚胎植入困難的一個(gè)重要原因。薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于達(dá)到妊娠的閾厚度，其病因可能與宮腔操作導(dǎo)致的宮腔感染、刮宮過度及內(nèi)分泌等因素有關(guān)。但目前對(duì)薄型子宮內(nèi)膜厚度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。不少研究者正在探索治療子宮內(nèi)膜過薄的方法，現(xiàn)就其開展的治療子宮內(nèi)膜過薄的方法進(jìn)行綜述，希望為子宮內(nèi)膜過薄不孕癥患者的臨床治療提供參考。

1 大量雌激素治療

雌激素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體增生，在正常月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜的增生依賴于體內(nèi)雌激素的產(chǎn)生。雌激素主要通過促進(jìn)子宮內(nèi)膜基底層的血管增生同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂,使內(nèi)膜基底層增厚,其目的是促進(jìn)殘存的子宮內(nèi)膜再生。有研究將正常排卵的婦女隨機(jī)分為2組，均在月經(jīng)周期的2～6 d加用克羅米芬，其中對(duì)照組在月經(jīng)周期的10～14 d給予維生素B，雌激素治療組每天給予6 mg雌激素治療，結(jié)果雌激素治療組與對(duì)照組比較子宮內(nèi)膜較厚，而且對(duì)卵泡形成和排卵沒有影響[1]。但也有研究嘗試改變雌激素的給藥途徑，針對(duì)接受胚胎移植的患者，自第13天分為口服雌激素組(口服給藥組)和陰道補(bǔ)充雌激素組(陰道給藥組)，結(jié)果顯示需補(bǔ)充黃體酮時(shí)陰道給藥組較口服給藥組需要的藥物劑量大、給藥時(shí)間長，胚胎移植時(shí)內(nèi)膜厚度較薄，但內(nèi)膜厚度的增加量高于口服給藥組，而且胚胎植入率和妊娠率高于口服給藥組[2]。因此，經(jīng)陰道給藥的臨床應(yīng)用需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。但也有些頑固型薄型子宮內(nèi)膜，經(jīng)反復(fù)大劑量雌激素治療后仍表現(xiàn)為低反應(yīng)或無反應(yīng)，其原因可能與子宮內(nèi)膜基底層細(xì)胞受損有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。

2 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞具有多向分化的潛能，是目前各個(gè)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。有研究表明，人子宮內(nèi)膜中存在干細(xì)胞，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可分為上皮干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和邊緣干細(xì)胞，并可廣泛應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，薄型子宮內(nèi)膜組織中端粒酶表達(dá)下降，具有干細(xì)胞特性的邊緣群細(xì)胞數(shù)目減少，提示薄型子宮內(nèi)膜可能與干細(xì)胞受損有關(guān)[4]。在一項(xiàng)大鼠薄型子宮內(nèi)膜的研究顯示，從尾靜脈注入大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與注入同等量生理鹽水相比，子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜標(biāo)記物(如細(xì)胞角蛋白、波形蛋白及整合素ανβ3、白血病抑制因子)表達(dá)明顯增強(qiáng)，而一些炎性因子，如腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素1表達(dá)明顯降低，該研究者提到骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過遷移和免疫作用對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的修復(fù)產(chǎn)生積極的作用[5]。Singh等[6]研究表明，自體干細(xì)胞移植在治療Asherman綜合征方面具有重要的價(jià)值。Nagori等[7]報(bào)道1例Asherman綜合征患者經(jīng)宮腔內(nèi)注射自體骨髓干細(xì)胞促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，行胚胎移植成功妊娠。因此，干細(xì)胞具有高度的分化潛能、無免疫抗原性，發(fā)展前景廣闊,有望成為薄型子宮內(nèi)膜治療，尤其是對(duì)雌激素?zé)o反應(yīng)或低反應(yīng)的薄型子宮內(nèi)膜治療的新手段。

3 皮下注射或?qū)m腔注入粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)

G-CSF是一種糖蛋白，含有174個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量約為20 000。G-CSF主要作用于中性粒細(xì)胞系(lineage)造血細(xì)胞的增殖、分化和活化。有研究表明，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的大鼠模型皮下注射G-CSF，與模型組相比，可以使子宮內(nèi)膜增厚，波形蛋白的含量增高，但由于某種原因角蛋白的含量與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明G-CSF對(duì)子宮內(nèi)膜的急慢性損傷具有一定的治療作用,可能與間質(zhì)細(xì)胞增生和血管新生有關(guān)[8]。Gleicher等[9]將300 g/L G-CSF 1 mL注入宮腔治療4例患者，48 h內(nèi)子宮內(nèi)膜厚度均達(dá)到7 mm,最終4例患者獲得臨床妊娠。

4 宮腔內(nèi)注入堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)

bFGF是一個(gè)傳遞發(fā)育信號(hào)、能促進(jìn)中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞分裂的多肽。具有強(qiáng)烈的血管生成作用。有研究表明，若在受損的子宮內(nèi)膜宮腔中注入含有bFGF的膠原物質(zhì)比單純注入等量不含bFGF膠原物質(zhì)的子宮內(nèi)膜更易修復(fù)[10]。其作用機(jī)制可能與促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管形成及促進(jìn)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞增殖、分化有關(guān)，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。但該項(xiàng)研究的結(jié)果提示，研究一種能與bFGF結(jié)合，不發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)，并且不與人體產(chǎn)生排異反應(yīng)的物質(zhì)，有可能成為解決子宮內(nèi)膜損傷及過薄的新方法。

5 宮腔放置惰性節(jié)育器

宮腔內(nèi)放置節(jié)育器是避孕的一種有效方法，其避孕機(jī)制為：作為一種異物，機(jī)械性刺激、損傷子宮內(nèi)膜，造成輕度、慢性、非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)，改變子宮內(nèi)膜微環(huán)境，阻止胚胎的植入。機(jī)械刺激可調(diào)節(jié)毛細(xì)血管舒縮活動(dòng)，增加子宮內(nèi)膜血流，是改善薄型子宮內(nèi)膜患者胚胎植入的方法之一。有研究結(jié)果表明，短期放置惰性宮內(nèi)節(jié)育器能夠改善薄型子宮內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜容受性，從而達(dá)到妊娠的目的[11]。其機(jī)制可能與宮內(nèi)節(jié)育器改善子宮內(nèi)膜的血流有關(guān)。

6 子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)

子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)作為一種機(jī)械刺激是否能改善子宮內(nèi)膜容受性目前尚有爭(zhēng)議。沈險(xiǎn)華[12]對(duì)反復(fù)著床失敗的患者行子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)后再行凍融胚胎移植進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)對(duì)反復(fù)著床失敗者凍融胚胎移植可提高著床率。國外也有學(xué)者對(duì)行胚胎移植后反復(fù)流產(chǎn)的患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)可以提高妊娠率[13]。但也有學(xué)者對(duì)子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)可以改善子宮內(nèi)膜的容受性提出了質(zhì)疑，得出了相反的結(jié)論[14]。子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)在改善薄型子宮內(nèi)膜容受性方面的臨床應(yīng)用有待于進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)，其具體作用機(jī)制也有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

7 子宮輸卵管碘油造影

子宮輸卵管碘油造影在診斷輸卵管阻塞部位方面有重要作用，目前也有報(bào)道稱子宮輸卵管造影可增加子宮內(nèi)膜厚度。朱小鳳[15]對(duì)29例頑固性子宮內(nèi)膜過薄的不孕患者進(jìn)行子宮輸卵管碘油造影，有22例患者在排卵后子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm，有效率達(dá)到75.86%。提示子宮輸卵管碘油造影可有效改善子宮內(nèi)膜厚度，其具體機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：①造影劑對(duì)子宮腔機(jī)械沖洗及分離宮腔粘連的作用；②泛影葡胺造影劑中的碘對(duì)局部有殺菌、促進(jìn)炎癥吸收作用，促進(jìn)內(nèi)膜增生。

8 高壓氧治療

賈學(xué)玲等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)戊酸雌二醇+維生素E治療后子宮內(nèi)膜厚度<8 mm的患者聯(lián)合高壓氧治療可以增加子宮內(nèi)膜厚度，其作用機(jī)制可能為：通過增加子宮內(nèi)膜組織血氧彌散和組織內(nèi)氧的有效彌散距離提高子宮內(nèi)膜血氧含量；對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)菌有抑制作用；可促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的合成和分解，促進(jìn)細(xì)胞生長，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，增加子宮內(nèi)膜的血管形成，提高子宮內(nèi)膜容受性。高壓氧治療簡(jiǎn)單方便，但目前對(duì)該種治療方法研究較少，其臨床療效有待進(jìn)一步大樣本研究。

9 生長激素

現(xiàn)在普遍認(rèn)為，生長激素可以以旁分泌和自分泌的方式在生殖過程中發(fā)揮作用。人和鼠的子宮內(nèi)膜存在生長激素受體，在分泌中晚期子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞及早孕的蛻膜組織中呈強(qiáng)陽性表達(dá)，其在胚胎著床中起著非常重要的作用。楊柳等[17]就生長激素對(duì)體外受精-胚胎移植中子宮內(nèi)膜發(fā)育不良患者有效性進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果顯示，體外受精-胚胎移植子宮內(nèi)膜發(fā)育不良患者在促排卵期輔助使用生長激素，可改善其子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率，但確切的分子作用機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

10 神經(jīng)肌肉電刺激和生物反饋療法

Bodombossou-Djobo等[18]對(duì)41例既往體外受精-胚胎移植周期中子宮內(nèi)膜<7 mm的患者，在胚胎移植周期中模擬中樞神經(jīng)系統(tǒng)電脈沖，通過放置在陰道中的電極不間斷地刺激子宮平滑肌重復(fù)收縮，每次持續(xù)20～30 min。治療后子宮內(nèi)膜明顯增厚[(5.60±0.82) mmvs(7.93±1.42) mm]，且較對(duì)照組增厚[(7.93±1.42) mmvs(6.78±0.47) mm]，治療后妊娠率與對(duì)照組(42%vs35%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其機(jī)制可能是通過有效糾正子宮血流阻力，并可能通過內(nèi)膜血管生成和血管化促進(jìn)內(nèi)膜血流灌注以增加外周組織的營養(yǎng)運(yùn)送而發(fā)揮作用。

11 其 他

目前還有許多治療薄型子宮內(nèi)膜的報(bào)道，包括中藥(如活血補(bǔ)腎助孕湯、補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯等)、枸櫞酸西地那非、維生素E與己酮可可堿、低劑量阿司匹林等，但其療效均需要進(jìn)一步的臨床觀察證實(shí)。如何改善薄型子宮內(nèi)膜的容受性，提高子宮內(nèi)膜過薄患者的臨床妊娠率，是婦產(chǎn)科醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜治療方法的研究較多，但其研究范圍均較小，缺乏大規(guī)模的驗(yàn)證，且目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療后效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這也限制了研究的開展及深入。因此，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的研究仍需要大量的工作，將成為生殖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問題。

[1] Satirapod C,Wingprawat S,Jultanmas R,et al. Effect of estradiol valerate on endometrium thickness during clomiphene citrate-stimulated ovulation[J]. J Obstet Gynaecol Res，2014，40(1):96-101.

[2] Liao X,Li Z,Dong X,et al. Comparison between oral and vaginal estrogen usage in inadequate endometrial patients for frozen-thawed blastocysts transfer[J]. Int J Clin Exp Pathol，2014，7(10):6992-6997.

[3] Verdi J,Tan A,Shoae-Hassani A,et al. Endometrial stem cells in regenerative medicine[J]. J Biol Eng，2014，8:20.

[4] Hu J，Yuan R. Decreased expression of c-kit and telomerase in a rat model of chronic endometrial ischemia[J]. Med Sci Monit，2011，17(4)：BR103-109.

[5] Jing Z,Qiong Z,Yonggang W,et al. Rat bone marrow mesenchymal stem cells improve regeneration of thin endometrium in rat[J]. Fertil Steril,2014,101(2):587-594.

[6] Singh N,Mohanty S,Seth T，et al. Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman′s syndrome:a novel cell based therapy[J]. J Hum Reprod Sci，2014，7(2):93-98.

[7] Nagori CB，Panchal SY，Patel H. Endometrial regeneration using autologous adult stem cells followed by conception by in vitro fertilization in a patient of severe Asherman′s syndrome[J]. J Hum Reprod Sci，2011，4(1)：43-48.

[8] Zhao J,Tian T1,Zhang Q，et al. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of thin endometrium in experimental rats[J]. PLoS One，2013，8(12)：e82375.

[9] Gleicher N,Vidali A,Barad DH. Successful treatment of unresponsive thin endometrium[J].Fertil Steril,2011,95(6):2123.el3-7.

[10] Li X,Sun H,Lin N,et al. Regeneration of uterine horns in rats by collagen scaffolds loaded with collagen-binding human basic fibroblast growth factor[J]. Biomaterials,2011,32(32):8172-8181.

[11] 鄒紅艷，王細(xì)林，賴玲玲,等.惰性宮內(nèi)節(jié)育器對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(12):2250-2252.

[12] 沈險(xiǎn)華.子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)對(duì)提高凍融胚胎移植著床率的研究[J].中國婦幼保健，2014，29(30)：4952-4953.

[13] Potdar N,Gelbaya T,Nardo LG. Endometrial injury to overcome recurrent embryo implantation failure:a systematic review and meta-analysis[J]. Reprod Biomed Online,2012,25(6):561-571.

[14] Baum M,Yerushalmi GM,Maman E，et al. Does local injury to the endometrium before IVF cycle really affect treatment outcome?Results of a randomized placebo controlled trial[J]. Gynecol Endocrinol，2012，28(12)：933-936.

[15] 朱小鳳.子宮輸卵管造影治療過薄型子宮內(nèi)膜不孕29例臨床分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(18)：93-94.

[16] 賈學(xué)玲,石馨,張學(xué)紅,等.高壓氧對(duì)薄型子宮內(nèi)膜治療效果的研究[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2011,34(18):32-34.

[17] 楊柳，魏占才，張學(xué)紅.生長激素對(duì)體外受精-胚胎移植中子宮內(nèi)膜發(fā)育不良患者有效性的Meta分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2014,23(7):560-563.

[18] Bodombossou-Djobo MM，Zheng C，Chen S，et al. Neuromuscular electrical stimulation and biofeedback therapy may improve endometrial growth for patients with thin endometrium during frozen-thawed embryo transfer：a preliminary report[J]. Reprod Biol Endocrinol，2011，9：122.

2014-12-19；

2015-03-26

白素寧(1988-)，女，河北景縣人，河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事婦科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.035

R711.6

A

1007-3205(2016)03-0490-04

趙麗潔)