李琦軍，邢兆國(綜述)，常軍英(審校)

(河北省石家莊市第三醫(yī)院創(chuàng)傷一科，河北 石家莊 050011)

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·綜 述·

神經(jīng)肽Y在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

李琦軍，邢兆國(綜述)，常軍英*(審校)

(河北省石家莊市第三醫(yī)院創(chuàng)傷一科，河北 石家莊 050011)

神經(jīng)肽Y;細(xì)胞保護(hù)作用；綜述文獻(xiàn)

神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)，全名神經(jīng)肽酪氨酸，是廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的由36個(gè)氨基酸組成的酪氨酸。它和多肽YY 以及胰多肽一樣，都屬于胰多肽家族。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，NPY在海馬組織內(nèi)濃度最高，在海馬中，NPY主要由γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元產(chǎn)生，起到抑制興奮性氨基酸的傳遞、降低神經(jīng)元興奮性的作用[1]。其次它還分布于大腦皮層、下丘腦、丘腦、腦干及小腦等處,與癲癇、學(xué)習(xí)、記憶、攝食和內(nèi)分泌都有著密切關(guān)系[2-3]?，F(xiàn)將NPY的受體及其作用綜述如下。

1 NPY受體及其作用

NPY 通過與不同的受體結(jié)合在體內(nèi)發(fā)揮不同的作用,NPY 受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在人體內(nèi)包括Y1、Y2、Y3、Y4、Y5共5種亞型。NPY主要通過Y1、Y2、Y5受體發(fā)揮生理效應(yīng)[4]。NPY對神經(jīng)細(xì)胞興奮性損傷的保護(hù)作用在海馬腦片的研究中已經(jīng)得到證實(shí)。Silva等[5]研究顯示，Y2受體對海仁酸及氨甲基磷酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)引起的CA1區(qū)椎體細(xì)胞損傷有神經(jīng)保護(hù)作用。Xapelli 等[6]也證明MPY可以通過Y2受體減輕海仁酸導(dǎo)致的CA1、CA3區(qū)細(xì)胞興奮性神經(jīng)毒性作用。腦室內(nèi)注射NPY的Y2和Y5受體激動劑后可以減輕海仁酸導(dǎo)致的CA1和CA3區(qū)椎體神經(jīng)元的凋亡[7]。NPY以及NPY的Y2和Y5受體激動劑均可以減輕海仁酸導(dǎo)致的皮層和海馬神經(jīng)元的壞死。研究顯示，在NPY的Y1和Y2被激活30 min后可以觀察到海仁酸導(dǎo)致的細(xì)胞興奮性損傷減輕[8]。Y1受體與機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)有著密切關(guān)系，NPY通過其Y1受體影響細(xì)胞遷移、細(xì)胞因子的釋放、抗體的產(chǎn)生等多個(gè)方面[9-11]。

2 NPY在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷中的保護(hù)作用

NPY是一種內(nèi)源性的具有抗癲癇作用的多肽[12]。在很多癲癇動物模型及患有癲癇的人腦中都能觀察到NPY的超表達(dá)。Woldbye等[13]利用腺相關(guān)病毒為載體，導(dǎo)入基因使NPY超表達(dá)后能發(fā)揮抗癲癇作用，抑制癲癇樣放電。這種重組腺病毒為載體的NPY基因重組體能夠明顯減輕急性癲癇的發(fā)作時(shí)間和發(fā)作程度，這可能為臨床上治療難治性癲癇提供一種新的方法。Noè等[14]研究也得出相似的結(jié)果，證明了NPY基因治療是有效的抗癲癇途徑之一。有學(xué)者在研究大鼠海馬腦片放電時(shí)發(fā)現(xiàn)，NPY通過Y2受體而非Y5受體抑制大鼠海馬腦片同步化放電，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性[15]。NPY的Y2和Y5受體在抗癲癇中起的作用可能不同，很多研究資料顯示，NPY主要是通過激活Y2受體起到保護(hù)神經(jīng)元、抗癲癇作用的，其作用機(jī)制可能與NPY抑制谷氨酸的釋放以及調(diào)整神經(jīng)元興奮傳導(dǎo)通路有關(guān)[16-17]。NPY可以激活GI/GO受體，抑制環(huán)磷酸腺苷酶。其次，它還可以激活蛋白激酶C、促細(xì)胞分裂蛋白激酶和三磷酸肌醇信號系統(tǒng)，這也可能與其抗癲癇機(jī)制有關(guān)[1]。

帕金森綜合征是一種由于腦黑質(zhì)內(nèi)多巴胺神經(jīng)元退變引起的疾病。在6-羥基多巴胺所致的帕金森綜合征模型中，給予NPY可以降低動物發(fā)作癥狀，減輕多巴胺神經(jīng)元的退變[18]。帕金森綜合征患者腦內(nèi)紋狀核和尾狀核內(nèi)NPYmRNA的表達(dá)升高[19]。阿爾茨海默病是由于β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的神經(jīng)退變性疾病，可以造成神經(jīng)元死亡、腦萎縮，患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙和記憶力損傷[20]。NPY可以阻止β淀粉樣蛋白導(dǎo)致的細(xì)胞丟失[21]。在阿爾茨海默病小鼠模型中給予NPY后能夠阻止這些動物的神經(jīng)退變。NPY對濫用可卡因?qū)е碌膿p傷也有保護(hù)作用，NPY基因敲除的小鼠對可卡因的敏感性增強(qiáng)，可卡因?qū)е碌慕箲]癥狀加重[22-23]。

3 NPY在炎癥反應(yīng)中的作用

NPY在神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能協(xié)調(diào)方面起著很重要的作用。NPY可以影響免疫細(xì)胞趨化作用、吞噬功能、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放[24]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，在腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥過程中起著重要作用。有研究顯示，N9小膠質(zhì)細(xì)胞株和視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)NPY[24-25]。NPY通過其Y1受體可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和白細(xì)胞介素1β產(chǎn)生以及隨后的Nf-kB-iNOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少NO的生成[23]。NPY還能限制小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和吞噬功能。這種作用是通過影響P38信號系統(tǒng)完成的。并且與熱休克蛋白27有關(guān)[26]。在不同的部位，不同的免疫進(jìn)程階段，NPY起的作用可能也不盡相同。NPY對炎癥因子的調(diào)節(jié)具有雙面性：一方面，NPY能夠抑制腹腔巨噬細(xì)胞釋放炎性因子白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6 和前列腺素B2；另一方面，NPY能夠促進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞晚期炎癥因子高遷移率族蛋白1的分泌。后者屬于主動分泌過程[27]。NPY在神經(jīng)元與免疫細(xì)胞之間的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起著很重要的作用。NPY通過旁分泌作用在小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間傳遞信號，通過自分泌作用影響小膠質(zhì)細(xì)胞本身，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥過程中起著調(diào)節(jié)作用[24]。NPY通過限制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，避免小膠質(zhì)細(xì)胞來源的NO、谷氨酸、細(xì)胞因子和其他細(xì)胞毒性物質(zhì)的過多釋放，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移活性及吞噬功能。

4 結(jié)論和展望

隨著研究的深入，NPY 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用逐漸被人們認(rèn)識。在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，NPY起到了保護(hù)神經(jīng)元的作用，NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能及炎癥反應(yīng)中也起著重要的調(diào)節(jié)作用。但在以往的研究中，NPY通過不同受體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響還有很多矛盾之處，許多問題還有待進(jìn)一步探討。如哪一類NPY受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用是最重要的？如何調(diào)解在NPY受體研究方面實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的矛盾沖突之處？ NPY在腦組織不同部位到底是發(fā)揮什么作用？這些都有必要進(jìn)一步研究。如果能利用NPY的作用靶點(diǎn)開發(fā)出治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物，將是臨床上的重大突破。

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2014-10-15；

2014-11-20

李琦軍(1972-)，男，河北正定人，河北省石家莊市第三醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事創(chuàng)傷骨科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.033

R392.12

A

1007-3205(2016)04-0484-03

劉斯靜)