杜三軍，溫　杰(綜述)， 高會斌(審校)

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科，河北 張家口 075000)

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·綜述·

序貫療法聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑根除幽門螺桿菌的探討

杜三軍1，溫杰2(綜述)， 高會斌1(審校)

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科，河北 張家口 075000)

幽門螺桿菌；微生態(tài)制劑；序貫療法；綜述文獻(xiàn)doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.034

自Warren和Marshall于1982年從胃黏膜中分離出幽門螺桿菌(H.pylori)以來，尤其在發(fā)展中國家，H.pylori感染因嚴(yán)重危害公眾健康而備受關(guān)注。目前認(rèn)為H.pylori感染是導(dǎo)致消化性潰瘍、慢性胃炎、消化不良、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌、大腸癌、原發(fā)性肝癌等多種消化系統(tǒng)疾病的誘發(fā)因素[1-2]。如何選擇更好的治療方案根除H.pylori已經(jīng)成為公眾持續(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)。

1　H.pylori感染傳統(tǒng)根除方案及其根除率的變化

迄今為止，國內(nèi)外建議的根除H.pylori方案仍是傳統(tǒng)的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)或鉍制劑聯(lián)合二種抗生素構(gòu)成的三聯(lián)療法(如PPI或鉍制劑+阿莫西林+克拉霉素，PPI或鉍制劑+阿莫西林+甲硝唑/呋喃唑酮)。由于抗生素的大規(guī)模應(yīng)用，致使細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，H.pylori根除率逐步降低。中華醫(yī)學(xué)會幽門螺桿菌學(xué)組曾在10年前進(jìn)行了一次涉及全國多個(gè)省市的H.pylori耐藥原因分析和流行病學(xué)調(diào)查，中國H.pylori對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率持續(xù)增加，同時(shí)存在較大的地域差異，克拉霉素耐藥率0%～40%，甲硝唑的耐藥率在50%以上，而阿莫西林耐藥率相對較低。由于甲硝唑和克拉霉素耐藥的流行，包括我國在內(nèi)的不少國家和地區(qū)，傳統(tǒng)三聯(lián)療法獲得的H.pylori根除率已降到了80%以下，僅為55%～78%。

目前有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，對于復(fù)治者H.pylori的根除率比初治者明顯下降，相同的根除療法，隨著時(shí)間的推移，H.pylori的根除率不斷降低。國內(nèi)也有研究表明國人在H.pylori感染成功根除后的再感染率很低。因此，對H.pylori的根除治療應(yīng)爭取在第一次治療即取得成功，對降低H.pylori耐藥性極有臨床意義。所以，對于H.pylori感染的初治者選擇一種更加理想的根除方案，提高H.pylori的根除成功率具有重要意義。

2　序貫療法根除治療H.pylori感染的現(xiàn)狀

2.1序貫療法的提出H.pylori感染的根除方案除傳統(tǒng)三聯(lián)療法外，還有鉍劑四聯(lián)方案(鉍劑+PPI+2種抗生素，7～14 d)、序貫療法[抑酸藥PPI+阿莫西林(5～7 d)，之后抑酸藥PPI+克拉霉素+甲硝唑/呋喃西林/左氧氟沙星(5～7 d)，共10～14 d]。鉍劑四聯(lián)方案可以作為一線治療失敗后首選的補(bǔ)救治療方案，也可以作為一線治療方案[3]。序貫療法是意大利de Franceseo等[4]提出的根除H.pylori新方案。目前除少數(shù)研究外，絕大多數(shù)臨床研究證實(shí)，序貫療法對H.pylori根除率達(dá)90%以上，明顯高于傳統(tǒng)7 d或10 d三聯(lián)療法。一些意大利研究認(rèn)為可將序貫療法作為一線治療方案。何永紅等[5]將98例H.pylori根除失敗者隨機(jī)分為序貫療法組(前5 d給予奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg，每日3次，后5 d給予奧美拉唑20 mg+左氧氟沙星200 mg+克拉霉素500 mg，每日2次)和標(biāo)準(zhǔn)鉍劑四聯(lián)療法組(給予奧美拉唑20 mg+膠體次枸櫞酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，每日2次，療程7 d)，停藥4周后復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)，評估H.pylori根除療效，結(jié)果顯示序貫療法組H.pylori根除率及臨床癥狀改善的總有效率均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法組。表明對H.pylori根除治療失敗的患者，序貫療法和標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法均可作為有效的補(bǔ)救治療方案，但序貫療法的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法。

2.2序貫療法的作用機(jī)制目前多數(shù)臨床研究提示序貫療法能夠獲得比7 d或10 d三聯(lián)療法更高的H.pylori根除成功率,其具體機(jī)制尚不明確,考慮與以下因素有關(guān): ①與傳統(tǒng)三聯(lián)療法的7、10 d療程相比，相對延長了治療時(shí)間，而且在短時(shí)間內(nèi)3種抗生素聯(lián)合應(yīng)用，更有利于加大抑制、根除H.pylori的力度和強(qiáng)度，亦可降低H.pylori的耐藥機(jī)會。②在序貫療法的前期屬于誘導(dǎo)期，應(yīng)用阿莫西林本身能夠殺滅H.pylori,還可以降低患者H.pylori的負(fù)荷量,從而增加細(xì)菌對克拉霉素的敏感性。這是因?yàn)榧?xì)菌能夠形成克拉霉素的流出通道,將藥物快速轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)菌體外,阻止克拉霉索與核糖體的結(jié)合。而阿莫西林作用于H.pylori的細(xì)胞壁,第一階段的阿莫西林治療能通過破壞細(xì)胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成,可能提高了第二階段克拉霉素的治療效果。③由于在國內(nèi)外甲硝唑的耐藥率普遍上升，從而影響了含甲硝唑H.pylori根除方案的根除成功率，所以在一部分研究中，董玉柱[6]、王巧敏等[7]對經(jīng)典序貫療法進(jìn)行了適當(dāng)改良，在后5 d或7 d的療程中，用呋喃唑酮或左氧氟沙星替換了甲硝唑。

2.3關(guān)于序貫療法的一些質(zhì)疑有一些學(xué)者亦對序貫療法提出質(zhì)疑，發(fā)表的資料多來自意大利，其他國家一些研究及意大利近年的一些研究中的根除率低于85%。韓國Choi等[8]的研究得出結(jié)論，10 d序貫療法并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。我國第四次全國H.pylori感染處理共識報(bào)告中提到，在我國進(jìn)行的多中心隨機(jī)對照研究中，序貫療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比并未顯示優(yōu)勢。

3　微生態(tài)制劑在根除治療H.pylori感染的應(yīng)用現(xiàn)狀及探討

3.1微生態(tài)制劑在根除H.pylori治療中的應(yīng)用微生態(tài)制劑，又稱為生菌劑，是指運(yùn)用微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益無害的益生菌或益生菌的促生長物質(zhì)制成的制劑，包括益生菌、益生元、合生元。目前微生態(tài)制劑已經(jīng)較為廣泛地應(yīng)用于臨床領(lǐng)域。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑具有廣譜抗菌活性，它既能增強(qiáng)胃腸道內(nèi)有益菌群的活性和數(shù)量，同時(shí)也能直接或間接限制H.pylori的生長與定植，減輕H.pylori感染后的炎癥和免疫反應(yīng)。微生態(tài)制劑的應(yīng)用為防治H.pylori感染提供了新的思路[9]。第四次全國H.pylori感染處理共識中提到：某些微生態(tài)制劑可以減輕或消除根除H.pylori治療所致的微生態(tài)失衡，聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑是否可提高H.pylori根除率尚在探索中。臨床上對于微生態(tài)制劑在根除H.pylori治療中的研究結(jié)果不盡相同。

2012年Rosania等[10]對40例慢性胃炎伴H.pylori感染患者給予口服相同劑量的多種微生態(tài)制劑混合劑，如嗜酸乳桿菌、乳桿菌DL、乳桿菌PA、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌，治療14 d，停藥4周后，復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果表明14例患者H.pylori檢測陰性。但是多數(shù)研究顯示單獨(dú)應(yīng)用微生態(tài)制劑不能完全根除H.pylori。微生態(tài)制劑用于與根除H.pylori方案聯(lián)合能否提高H.pylori的根除成功率，目前研究結(jié)論不一。大多數(shù)研究均顯示可提高H.pylori感染的根除成功率，并能減少根除過程中的不良反應(yīng)，對比研究顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一項(xiàng)Meta分析納入波蘭、意大利的8項(xiàng)研究共1 372例H.pylori感染患者，結(jié)果顯示三聯(lián)方案聯(lián)合乳酸桿菌與單用三聯(lián)方案相比可明顯提高H.pylori的根除成功率，而且能減少腹部不適、腹瀉等不良反應(yīng)。Song等[11]將990例H.pylori感染患者隨機(jī)分為3組，分別給予不同的根除治療方案(三聯(lián)方案、三聯(lián)方案+4周黏膜保護(hù)劑、三聯(lián)方案+4周布拉酵母菌)，結(jié)果顯示加用布拉酵母菌組與胃黏膜保護(hù)劑組的H.pylori根除成功率顯著高于三聯(lián)方案組，同時(shí)不良反應(yīng)相對減少。許亮等[12]將90例慢性胃炎H.pylori感染患者經(jīng)三聯(lián)方案治療失敗后隨機(jī)分成2組，分別給予復(fù)方乳酸菌膠囊+四聯(lián)方案(雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+枸櫞酸鉍鉀)、四聯(lián)方案，結(jié)果顯示復(fù)方乳酸菌聯(lián)合四聯(lián)方案組的H.pylori根除成功率、癥狀改善率明顯高于四聯(lián)方案組(93.8%vs81.0%、95.8%vs83.3%)。雖然多數(shù)臨床研究顯示在傳統(tǒng)三聯(lián)療法或鉍劑四聯(lián)方案中加入微生態(tài)制劑后可顯著提高H.pylori的根除成功率，但也有研究結(jié)果顯示加入微生態(tài)制劑并未明顯提高H.pylori根除成功率[13]。這可能與微生態(tài)制劑的種類、劑量、用藥時(shí)間有關(guān)[14-15]，其尚有待于進(jìn)一步研究。

3.2微生態(tài)制劑輔助根除治療H.pylori的作用機(jī)制有研究顯示傳統(tǒng)三聯(lián)療法或鉍劑四聯(lián)方案加用微生態(tài)制劑可明顯提高H.pylori的根除成功率，減輕不良反應(yīng)[16]。其可能機(jī)制考慮如下。

3.2.1抗炎作用H.pylori感染可導(dǎo)致腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素釋放增加，從而引起胃黏膜炎癥。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究顯示乳酸桿菌能夠增加機(jī)體產(chǎn)生IgA抗體細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)能顯著降低致炎因子白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子的水平，減輕炎癥反應(yīng)[17]。H.pylori感染者補(bǔ)充微生態(tài)制劑后，經(jīng)胃黏膜活檢證實(shí)胃黏膜炎癥減輕。

3.2.2抑制H.pylori在胃內(nèi)的定植H.pylori通過分泌多種細(xì)胞表面成分而與胃上皮細(xì)胞結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)H.pylori在胃內(nèi)的定植，這即是H.pylori在胃內(nèi)感染的基礎(chǔ)。而微生態(tài)制劑也能分泌某些蛋白類或脂類成分競爭H.pylori粘連的部位，從而抑制H.pylori在胃內(nèi)的定植。

3.2.3產(chǎn)生抑制和殺滅H.pylori的物質(zhì)自20世紀(jì)90年代開始至今，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌糞腸球菌等多種微生態(tài)制劑可通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸和細(xì)菌素等而發(fā)揮抑制和殺滅H.pylori的作用。

3.2.4減少不良反應(yīng)發(fā)生率由于根除H.pylori治療方案普遍應(yīng)用至少2種抗生素較長時(shí)間，所以一部分患者會因?yàn)榭股叵嚓P(guān)性不良反應(yīng)(如腹痛、腹瀉、便秘等)而中止治療。微生態(tài)制劑則可以平衡胃腸道正常菌群，減輕較長時(shí)間大量應(yīng)用抗生素所導(dǎo)致的不良反應(yīng)，從而提高患者對H.pylori根除治療的依從性，并進(jìn)一步提高H.pylori的根除成功率。

雖然多數(shù)研究顯示加入微生態(tài)制劑后可提高傳統(tǒng)療法H.pylori根除成功率，減少根除過程中的不良反應(yīng)，但仍需行更大樣本量的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。然而微生態(tài)制劑作為一種治療相對安全、不良反應(yīng)較小的非抗生素根除治療H.pylori方案，有著廣闊的應(yīng)用前景，有待進(jìn)一步研究。

4　序貫療法聯(lián)合微生態(tài)制劑在根除H.pylori治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

為達(dá)到>95%，甚至近100%的H.pylori根除成功率，需要更有效、安全性更高的治療方案，這一點(diǎn)已達(dá)成共識。多數(shù)臨床研究顯示，序貫療法與傳統(tǒng)三聯(lián)療法相比，可獲得90%以上的根除成功率。第四次全國H.pylori感染處理共識中提到了尚在探索中的聯(lián)用微生態(tài)制劑有可能成為提高H.pylori根除成功率的治療方案。李曉麗等[18]研究表明，聯(lián)用微生態(tài)制劑可提高傳統(tǒng)三聯(lián)療法H.pylori根除率，并減少不良反應(yīng)，提高安全性。序貫療法聯(lián)用微生態(tài)制劑作為根除H.pylori的一種新方案，已初步進(jìn)行了一些臨床研究[19-20]。錢韶紅等[21]將210例H.pylori陽性消化性潰瘍患者隨機(jī)分成2組，用改良序貫療法聯(lián)用思連康(雙歧四聯(lián)活菌片)與傳統(tǒng)三聯(lián)療法進(jìn)行了對比，結(jié)論顯示改良序貫療法聯(lián)用思連康能夠顯著提高H.pylori根除率，明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率。徐鳳華[22]將116例H.pylori相關(guān)性胃炎患者隨機(jī)分成2組，對照組給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，觀察組給予序貫療法聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌膠囊，結(jié)果顯示觀察組H.pylori根除成功率顯著高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王勝球等[23]選取了200例H.pylori相關(guān)性慢性萎縮性胃炎患者，將其隨機(jī)分成2組，對照組采用序貫療法，觀察組采用序貫療法聯(lián)合雙岐三聯(lián)活菌膠囊，結(jié)果顯示觀察組H.pylori根除成功率明顯高于對照組(98%vs73%)，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(43%vs68%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5　前景與展望

目前，鑒于H.pylori感染的普遍性、對人體健康的危害性以及傳統(tǒng)根除方案面臨的多種問題，選擇一種適合我國國情的更理想的根除治療方案，受到公眾的廣泛關(guān)注和期待。經(jīng)過改良的序貫療法聯(lián)合微生態(tài)制劑是近年來提出的根除H.pylori治療的一種新方法，初步研究表明，與其他方案相比，該方法根除率高，不良反應(yīng)相對較少[21-23]。這為解決我國目前在根除H.pylori感染治療過程中所面臨的根除成功率下降、不良反應(yīng)多、反復(fù)根除導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)成本上升等問題提供了新思路，有著較為廣闊的應(yīng)用前景。但由于微生態(tài)制劑種類繁多，對于二者的具體聯(lián)用方法，如與序貫療法聯(lián)用微生態(tài)制劑的種類、劑量以及應(yīng)用時(shí)間如何選擇和確定，需進(jìn)行深入探討。目前改良序貫療法聯(lián)合微生態(tài)制劑的相關(guān)研究仍然偏少，且樣本量小，尚有待于大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)等研究進(jìn)一步深入分析。

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(本文編輯：許卓文)

2015-11-23；

2015-12-22

張家口市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(1421108D)

杜三軍(1981-),男，河北高碑店人，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事消化內(nèi)科疾病診治研究。

R377

A

1007-3205(2016)06-0733-05