張　慶，何紅彥*，馬愛蕊，邵艷新，馮建純，李軍霞

(1.河北省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫(yī)院檢驗科，河北 石家莊 050041)

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·論著·

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的腦脊液細(xì)胞學(xué)分析

張慶1，何紅彥1*，馬愛蕊1，邵艷新2，馮建純3，李軍霞1

(1.河北省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫(yī)院檢驗科，河北 石家莊 050041)

目的評價腦脊液細(xì)胞學(xué)動態(tài)監(jiān)測在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病鑒別診斷及療效判斷中的臨床意義。方法對117例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果117例患者中，結(jié)核性腦膜炎70例(59.83%)，病毒性腦膜炎30例(25.64%)，化膿性腦膜炎10例(8.55%)，隱球菌性腦膜炎6例(5.13%)，腦囊蟲病1例(0.85%)。結(jié)核性腦膜炎的腦脊液細(xì)胞學(xué)改變主要以混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)為主，隨著病情的好轉(zhuǎn)，嗜中性粒細(xì)胞逐漸減少，但持續(xù)時間較長；化膿性腦膜炎主要以嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)為主，抗感染治療后，嗜中性粒細(xì)胞在短時間內(nèi)迅速減少；病毒性腦膜炎主要以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主；隱球菌性腦膜炎通過腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測可直接發(fā)現(xiàn)隱球菌，達(dá)到病原學(xué)診斷；腦囊蟲病可見腦脊液中嗜酸性粒細(xì)胞增多，殺蟲治療后嗜酸性粒細(xì)胞逐漸減少。結(jié)論結(jié)核性腦膜炎是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病；通過腦脊液細(xì)胞學(xué)的動態(tài)監(jiān)測，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷及判斷預(yù)后有重要的指導(dǎo)作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；細(xì)胞學(xué)技術(shù)；診斷, 鑒別

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.007

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是指各種病原微生物，如病毒、細(xì)菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌、寄生蟲等侵犯中樞神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)、被膜及血管等引起的急性或慢性感染性疾病，是神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一[1]。因臨床表現(xiàn)缺乏特異性，而且早期獲得病原學(xué)結(jié)果比較困難，多數(shù)依靠臨床特點、頭顱影像學(xué)及腦脊液檢測等綜合診斷[2]。特別是腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測，可通過對腦脊液中的細(xì)胞進(jìn)行分類和動態(tài)觀察以及直接檢測到特異性病原體來輔助中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷及評價臨床治療效果，臨床應(yīng)用越來越廣泛[3]。現(xiàn)將我院收治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以探討其在疾病診斷、鑒別診斷及療效判斷中的臨床價值。報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象收集我院2013年10月—2014年10月間117例診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染住院患者的腦脊液細(xì)胞學(xué)資料，并進(jìn)行回顧性分析。其中男性60例，女性57例，年齡17～78歲，平均(35.75±10.35)歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎及腦囊蟲病的診斷主要采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及參考人民衛(wèi)生出版社第6版《神經(jīng)病學(xué)》[4]，隱球菌性腦膜炎的診斷均經(jīng)過病原學(xué)的確診。

2　結(jié)　　果

2.1病種構(gòu)成117例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者中，結(jié)核性腦膜炎70例(59.83%)，病毒性腦膜炎30例(25.64%)，化膿性腦膜炎10例(8.55%)，隱球菌性腦膜炎6例(5.13%)，腦囊蟲病1例(0.85%)。

2.2結(jié)核性腦膜炎70例腦脊液細(xì)胞學(xué)動態(tài)檢測結(jié)果急性期，表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)60例(85.71%)，表現(xiàn)為典型的嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)7例(10.00%)，表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主的腦脊液細(xì)胞學(xué)改變3例(4.29%)；抗結(jié)核治療4周后，表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)67例(95.71%)，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞反應(yīng)3例(4.29%)；治療8周后表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主67例(95.71%)，表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)3例(4.29%)。

2.3病毒性腦膜炎30例腦脊液細(xì)胞學(xué)動態(tài)檢測結(jié)果急性期，表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主的腦脊液細(xì)胞學(xué)改變28例(93.33%)，表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)2例(6.67%)；治療2周后均表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞反應(yīng)。

2.4化膿性腦膜炎10例腦脊液細(xì)胞學(xué)動態(tài)檢測結(jié)果急性期，均表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)為主；治療2周后表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)1例(10.00%)，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞反應(yīng)9例(90.00%)。

2.5隱球菌性腦膜炎6例腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果急性期均表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，同時，通過腦脊液細(xì)胞學(xué)瑞-吉姆薩染色后可直接發(fā)現(xiàn)隱球菌，達(dá)到病因?qū)W診斷。

2.6腦囊蟲病1例腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果腦脊液細(xì)胞學(xué)可見嗜酸性粒細(xì)胞增多，比例為30.00%。

3　討　　論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病及多發(fā)病，我國每年中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的發(fā)病例數(shù)超過百萬，是嚴(yán)重威脅人類健康的感染性疾病[5]。有學(xué)者曾分別對石家莊地區(qū)診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的住院資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)在疾病構(gòu)成比上，以病毒性腦膜炎所占的比例最大，分別為82.33%和63.8%[5-6]。本研究結(jié)果顯示，在疾病構(gòu)成比上結(jié)核性腦膜炎所占的比例最大，達(dá)到59.83%，其次是病毒性腦膜炎，為25.64%?？紤]與我院為結(jié)核?？漆t(yī)院、收治結(jié)核病患者較多有關(guān)。因此，相關(guān)結(jié)論并不矛盾。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于相對封閉的狀態(tài)，一旦被各種病原微生物侵犯時，常引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，從而引起腦脊液細(xì)胞學(xué)的改變。盡管腦膜對各種不同性質(zhì)的感染呈相同反應(yīng)，但在不同的感染性疾病中各期具有不同的持續(xù)時間和特點[7]。

結(jié)核性腦膜炎在發(fā)病2～3周多為滲出期改變，以混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)為主，即在腦脊液細(xì)胞分類中既含有相當(dāng)比例的嗜中性粒細(xì)胞，也含有淋巴細(xì)胞，激活淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞[8-9]。抗結(jié)核治療4周后進(jìn)入增殖期，隨著抗結(jié)核治療的進(jìn)行，病情的逐漸改善，腦脊液中的嗜中性粒細(xì)胞不斷退化及減少，但嗜中性粒細(xì)胞持續(xù)存在，仍表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)。混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)為結(jié)核性腦膜炎最典型的細(xì)胞學(xué)改變，且持續(xù)時間較長[10-12]?？菇Y(jié)核治療1～2個月后進(jìn)入修復(fù)期改變，嗜中性粒細(xì)胞逐漸消失，正常的小淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞逐漸增多，從而表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而二者的細(xì)胞比例逐漸正?；?。本研究中急性期，60例(85.71%)患者表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，治療4周時仍以混合細(xì)胞反應(yīng)為主，直到8周時才轉(zhuǎn)變?yōu)橐粤馨图?xì)胞反應(yīng)為主。部分病例因抗結(jié)核藥物應(yīng)用不當(dāng)、停藥過早、激素減量過快等原因，會出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞持續(xù)存在，往往提示預(yù)后不佳及病情反復(fù)。本研究治療8周時仍有3例呈現(xiàn)混合細(xì)胞反應(yīng)，其中有1例逐漸發(fā)展為腦積水，有1例證實為耐藥結(jié)核，有1例在治療過程中因個人原因曾中斷過治療，3例患者均預(yù)后差，治療時間長，遺留不同程度的后遺癥。因此，通過腦脊液細(xì)胞學(xué)的動態(tài)變化，可以為臨床醫(yī)生評價患者預(yù)后及療效提供客觀依據(jù)。

化膿性腦膜炎的滲出期改變，多在發(fā)病3 d內(nèi)，因毒素刺激及血管滲出等原因，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)明顯增多，多在1 000×106/L或更高，腦脊液嗜中性粒細(xì)胞多占到白細(xì)胞計數(shù)的90%以上，呈現(xiàn)典型的嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)[13]?？垢腥局委? d后，便進(jìn)入增殖期改變，嗜中性粒細(xì)胞明顯減少，以單核吞噬細(xì)胞反應(yīng)為主，繼續(xù)對細(xì)菌有強(qiáng)大的吞噬作用。抗感染治療10 d后，進(jìn)入修復(fù)期改變，白細(xì)胞數(shù)逐漸接近正常，嗜中性粒細(xì)胞完全消失，以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主。當(dāng)不活躍的小淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞逐漸增多，且兩者的比例正常化，則提示修復(fù)完全[9]。從動態(tài)變化上看，化膿性腦膜炎的嗜中性粒細(xì)胞持續(xù)時間在10 d左右，較結(jié)核性腦膜炎要短。本研究中，所有化膿性腦膜炎患者在急性期均表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)為主，治療2周后，9例腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主，僅有1例再次出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞，持續(xù)表現(xiàn)為混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，考慮與患者在治療10 d后自行出院且未規(guī)律抗感染治療有關(guān)，從而造成了病情的反復(fù)及遷延，最終形成慢性化膿性腦膜炎合并腦積水。提示增殖期如果中斷治療或抗生素不足，會出現(xiàn)感染的暴發(fā)，再次進(jìn)入滲出期或慢性期，從而使化膿性腦膜炎的腦脊液細(xì)胞學(xué)變化規(guī)律發(fā)生變化。需要強(qiáng)調(diào)的是，此時的腦脊液細(xì)胞學(xué)特點極易與結(jié)核性腦膜炎混淆。因此，應(yīng)仔細(xì)詢問病史及治療經(jīng)過，嚴(yán)密觀察病情變化，及時調(diào)整抗生素種類及劑量，并進(jìn)一步明確診斷是否正確。

病毒性腦膜炎發(fā)病1～3 d，可出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞比例一過性升高，從而呈現(xiàn)混合細(xì)胞學(xué)反應(yīng)或嗜中性粒細(xì)胞反應(yīng)。但發(fā)病3 d后，腦脊液中嗜中性細(xì)胞明顯減少，呈現(xiàn)淋巴細(xì)胞反應(yīng)，可見淋巴細(xì)胞及激活淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及激活單核細(xì)胞[9-10]。發(fā)病1周后，嗜中性粒細(xì)胞難以發(fā)現(xiàn)。因此，病毒性腦膜炎腦脊液中嗜中性粒細(xì)胞持續(xù)時間更短。發(fā)病2～3周進(jìn)入修復(fù)期，細(xì)胞比例隨著病情的康復(fù)逐漸正?；?。文獻(xiàn)報道，病毒性腦膜炎患者中腦脊液即使出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞也會在短期內(nèi)完全消失，故受患者就診時機(jī)和標(biāo)本采集時間不同的影響，這一現(xiàn)象往往難以發(fā)現(xiàn)[14]。本研究中只有2例發(fā)現(xiàn)了嗜中性粒細(xì)胞一過性增高，2例患者起病突然，高熱伴意識障礙，發(fā)病當(dāng)天便急診入院，入院后第2天即刻行腰椎穿刺檢查送檢腦脊液檢測，才發(fā)現(xiàn)了這一特殊現(xiàn)象。因此，多數(shù)病毒性腦膜炎患者是以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主的。

隱球菌性腦膜炎是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染，多見于免疫功能低下的患者，因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，腦脊液常規(guī)檢查和頭顱影像學(xué)檢查缺乏特異性，傳統(tǒng)的墨汁染色首次涂片發(fā)現(xiàn)隱球菌的陽性率較低，只有66%，極易漏診或誤診[15]。通過腦脊液細(xì)胞學(xué)常規(guī)的瑞-吉姆薩染色，可直接觀察到隱球菌，陽性率達(dá)95.8%[16]，從而達(dá)到病因?qū)W診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究6例隱球菌性腦膜炎患者，有2例首次腰椎穿刺墨汁染色陰性，但細(xì)胞學(xué)瑞-吉姆薩染色均發(fā)現(xiàn)隱球菌，從而得到及時治療。抗真菌治療有效時，腦脊液中隱球菌的數(shù)目可逐漸減少，并可見隱球菌吞噬細(xì)胞，提示治療有效。

腦囊蟲病是我國寄生蟲感染中最常見的類型，以北方農(nóng)村多見，近年來，因國家對肉類食品衛(wèi)生食品檢疫的加強(qiáng)，衛(wèi)生條件的改善，人們生活水平的提高，發(fā)病率明顯降低。腦囊蟲病患者因腦脊液受到抗原的刺激，可見到激活的淋巴細(xì)胞，同時可見到一定比例的嗜酸性粒細(xì)胞，多在4%～10%，有些可達(dá)到60%以上[3]。嗜酸性粒細(xì)胞的出現(xiàn)對機(jī)體控制

變態(tài)反應(yīng)及殺死蟲體有重要的作用。本研究只有1例腦囊蟲病患者，其腦脊液細(xì)胞學(xué)特點是發(fā)現(xiàn)30.00%嗜酸性粒細(xì)胞，給予殺蟲治療后，可見嗜酸性粒細(xì)胞逐漸減少。

總之，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷、鑒別診斷及療效判定上具有非常重要的意義，但同時也有一定的局限性。一些疾病在腦脊液細(xì)胞學(xué)的表現(xiàn)上有重疊，在一定程度上影響了診斷的特異性。另外，腦脊液細(xì)胞學(xué)結(jié)果易受就診時間長短及個體免疫功能的影響。因此，診斷時應(yīng)綜合考慮以上因素，仔細(xì)詢問病史及診治經(jīng)過，同時注意動態(tài)監(jiān)測，從而彌補(bǔ)該項檢查的局限性。

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(本文編輯：趙麗潔)

Cerebrospinal fluid cytology analysis of infectious diseases of the central nervous system

ZHANG Qing1, HE Hong-yan1*, MA Ai-rui1,SHAO Yan-xin2, FENG Jian-chun3, LI Jun-xia1

(1.Department of Neurology, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041,China;2.Department of Clinical Pharmacy, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China;3.Department of Clinical Laboratory, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical significance of dynamic monitoring of cerebrospinal fluid cytology in the differential diagnosis and therapeutic effect of central nervous system infectious diseases. MethodsThe results of the cerebrospinal fluid cytology in 117 cases of infectious diseases of central nervous system were analyzed retrospectively. ResultsAmong the 117 patients, tuberculous meningitis(TBM) was found in 70 cases(59.83%), viral meningitis(encephalitis) was found in 30 cases(25.64%), purulent meningitis(PM) was found in 10 cases(8.55%), cryptococcal meningitis(CM) was found in 6 cases(5.13%), and cerebral cysticercosis was found in 1 case(0.85%). The cases in TBM group showed a mixed-cell response in cerebrospinal fluid.With the improvement of the condition, neutrophils was gradually decreased, but the duration was longer. Purulent meningitis was mainly dominated by neutrophils. After anti-infection treatment, neutrophils declined sharply in a short period of time. Viral meningitis were mainly in lymphocyte reaction. Cryptococcus neoformans could be directly found in cryptococcal meningitis by cerebrospinal fluid cytology,which can achieve the etiological diagnosis. Eosinophile cells were increased in cerebrospinal fluid in patients with cerebral cysticercosis. Eosinophilia was decreased gradually after insecticide treatment. ConclusionTBM was the most common infectious disease of central nervous system in our hospital. The dynamic monitoring of cerebrospinal fluid cytology had an important role on the diagnosis and guiding the prognosis in patients with infectious diseases of central nervous system.

central nervous system infections; cytological techniques; diagnosis, differential

2016-03-03；

2016-03-29

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃(152777198)；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(ZD20140425)

張慶(1969-)，男，河北石家莊人，河北省胸科醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)內(nèi)科疾病診治研究。

。E-mail:hehongyan2004@sina.com

R515.2

A

1007-3205(2016)06-0644-04