廖依婧，高天毅，胡振良，李睿，沈建英

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院1第二臨床學(xué)院，2組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，武漢 430030）

Tau蛋白在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)的不同功能及其磷酸化對(duì)阿茲海默病的影響

廖依婧1，高天毅1，胡振良1，李睿1，沈建英2*

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院1第二臨床學(xué)院，2組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，武漢 430030）

Tau蛋白的功能，現(xiàn)有的研究結(jié)果已經(jīng)比較清晰，涉及多種胞內(nèi)異常，包括自噬、軸質(zhì)運(yùn)輸、神經(jīng)極性的紊亂，以及胞質(zhì)Tau蛋白分泌到胞外所引起的一系列變化。Tau蛋白在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)具有不同功能，在胞質(zhì)中以微管相關(guān)蛋白（microtubule-associated proteins，MAPs）形式承擔(dān)運(yùn)輸、細(xì)胞支架和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等功能；在核內(nèi)大量存在于核仁中，并作為端粒成分保護(hù)核內(nèi)DNA；糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）、磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine-monophosphate activated protein kinase，AMPK）、微管親和調(diào)節(jié)蛋白激酶（microtubule-affinity regulating kinases，MARKs）和腺苷酸環(huán)化酶依賴(lài)的蛋白激酶（cyclic AMP-dependent protein kinase，PKA）對(duì)Tau蛋白異常磷酸化的影響，并由此討論Tau蛋白在老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病中的可能作用。

Tau蛋白；神經(jīng)退行性病變；DNA保護(hù)機(jī)制；翻譯后修飾

微管系統(tǒng)是神經(jīng)細(xì)胞的骨架成分，由微管蛋白和微管相關(guān)蛋白組成，Tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白［1］。許多神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茲海默?。ˋlzheimer＇s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson＇s disease，PD）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、朊毒體?。╬rion disease）等都有一個(gè)共同的病理特征，即由于微管相關(guān)蛋白tau的聚集，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary，NFTs）異常沉積于腦內(nèi)，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)退行性變，這類(lèi)疾病統(tǒng)稱(chēng)為tau病變［2，3，4］。

1 Tau蛋白的分子結(jié)構(gòu)

Tau是一種主要表達(dá)于神經(jīng)元中的微管相關(guān)蛋白，表達(dá)來(lái)源于單一基因，編碼區(qū)位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，跨度約150kb，包含16個(gè)外顯子［5，6，7］。Tau蛋白主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，但在腎臟、肺臟和睪丸中常也有表達(dá)。雖然Tau主要分布在軸突部位，但它也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于樹(shù)突和膠質(zhì)細(xì)胞之中［8，9］?，F(xiàn)有的生化實(shí)驗(yàn)已經(jīng)明確發(fā)現(xiàn)Tau蛋白通常以單純未折疊形式或無(wú)意義形式存在。Tau的多肽鏈高度可變而位置不定，且只含有一小部分的二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α-螺旋，β-折疊等）。Tau蛋白含有C-末端的微管結(jié)合區(qū)和N-末端的突出物區(qū)，分別占全長(zhǎng)的三分之一和三分之二。Tau蛋白微管結(jié)合區(qū)域又可分為真正的微管蛋白結(jié)合區(qū)域和C末端酸性區(qū)。微管結(jié)合區(qū)域含有三段或四段相似但不完全相同的31～32個(gè)氨基酸殘基組成的重復(fù)序列，為R1、R2、R3和R4；突出區(qū)可以進(jìn)一步分為N端的蛋白酸性區(qū)和C端的脯氨酸富集區(qū)兩個(gè)部分（圖1）。Tau蛋白是一個(gè)具有兩端不同電極的偶極子［10］，這種不等電的結(jié)構(gòu)恰是tau蛋白和微導(dǎo)管和其他配對(duì)因子之間相互作用的關(guān)鍵所在，也是其內(nèi)部折疊和聚集的不可缺少的部分［11］。

圖1 Tau基因與分子結(jié)構(gòu)。-1-14代表人17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的17個(gè)外顯子，R1-R4為tau蛋白上與微管蛋白結(jié)合的區(qū)域Fig.1 Tau gene and the domains of Tau protein.-1-14 represent the sixteen exons on 17q21；R1-R4 represent the binding regions ofmicrotubule

Tau蛋白有6種長(zhǎng)度不同的異構(gòu)體，這六種異構(gòu)體由352～441個(gè)氨基酸殘基組成，其主要差異在于N端和C端重復(fù)序列的多少。神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中，tau蛋白的表達(dá)晚于其他微管相關(guān)蛋白，各亞型的分布隨年齡的增長(zhǎng)而各有不相同。胎兒腦中的Tau蛋白主要為最短的3R0N亞型，神經(jīng)發(fā)生的齒狀回新生細(xì)胞也含有較高比例的3R Tau蛋白亞型［12］；在成年人的大腦中，3R、4R異構(gòu)體的數(shù)量比趨近于1，而且這六種Tau蛋白異構(gòu)體均可在成人大腦中表達(dá)。Tau蛋白在正常細(xì)胞周期中的作用是聚合和穩(wěn)定微管，尤其是在軸突中，調(diào)節(jié)神經(jīng)的生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)變化。這一功能主要由微管結(jié)合區(qū)域R2、R3調(diào)節(jié)，而R2、N1、N2的的缺失卻可以使Tau蛋白不能與微管蛋白結(jié)合從而不能調(diào)節(jié)微管的聚合和穩(wěn)定［13］。

2 Tau蛋白在神經(jīng)元中的定位和作用

Tau主要分布于神經(jīng)元，也存在于一些非神經(jīng)元細(xì)胞中，如Hela細(xì)胞、未成熟的成纖維細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞等。大多數(shù)微管連接蛋白和微管蛋白連接體，是通過(guò)組裝和分解的重復(fù)循環(huán)來(lái)達(dá)到穩(wěn)定微管的作用。這些微管相關(guān)蛋白中，MAP2和Tau蛋白研究的最為全面［14］。

MAP2和Tau蛋白在大腦神經(jīng)元的不同部位共同促進(jìn)微管蛋白組裝和聚合。在不同胚胎發(fā)育水平的大腦中，不成熟的MAP2和Tau蛋白效率更低，故胚胎期大腦的微管要比成熟大腦中的微管更為不穩(wěn)定。Tau蛋白是熱穩(wěn)定的低分子量蛋白（Mr 52000～68000），其在大腦中的確切定位目前仍不明確。早期運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)顯示，Tau蛋白主要定位在神經(jīng)元的軸突內(nèi)［15］，MAP2集中存在于神經(jīng)元的胞體和樹(shù)突中［16］。Tau蛋白的磷酸化不僅可以使Tau蛋白自身沉聚，降低與微管蛋白間的結(jié)合力，減少Tau蛋白與微管蛋白間的結(jié)合，還可以增強(qiáng)與MAP2等微管相關(guān)蛋白間的結(jié)合力，與微管蛋白競(jìng)爭(zhēng)微管相關(guān)蛋白，減少微管蛋白與微管相關(guān)蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)元中的微管不穩(wěn)定，最終使神經(jīng)元變性萎縮，甚至凋亡。

Tau是多功能蛋白，可與眾多配對(duì)因子結(jié)合，包括信號(hào)分子、細(xì)胞骨架元件和脂類(lèi)而發(fā)揮不同的作用，其最重要的作用就是聚合微管蛋白。Tau蛋白以高度酸化的C末端與微管蛋白結(jié)合，通過(guò)磷酸化中和其所帶的正電荷，改變Tau的形態(tài)結(jié)構(gòu)并將其從微管蛋白上脫離下來(lái)［17］。在許多病理狀態(tài)下，如高度磷酸化，Tau可自我聚合和沉積而從微管蛋白上脫離［18］。Tau蛋白還可以改變微管蛋白上與Tau蛋白的結(jié)合區(qū)及其毗鄰區(qū)域，直接或間接的作用于微管蛋白。Tau蛋白的保護(hù)區(qū)對(duì)微管蛋白的間接作用可能影響微管蛋白自身之間的相互作用［16］。

2.1 Tau在胞質(zhì)中的作用

胞質(zhì)中，在生理狀態(tài)下，Tau蛋白能調(diào)控微管組裝、微管動(dòng)力學(xué)和微管空間構(gòu)象。Tau蛋白可調(diào)控細(xì)胞器如線粒體的軸突運(yùn)輸，在神經(jīng)元的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上亦扮演了重要的角色；Tau蛋白能促進(jìn)質(zhì)中微管蛋白的成核。微管蛋白成核是微管聚集的起始，這一過(guò)程在維持正常的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)上具有重要意義。Tau蛋白在發(fā)育中也發(fā)揮著重要功能，如軸突的建立和識(shí)別（神經(jīng)元極性發(fā)育）［19］以及軸突的后續(xù)生長(zhǎng)［20］和髓鞘形成等。

有報(bào)道表明，Tau通過(guò)磷酸化可參與細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)［21］。Tau蛋白的微管結(jié)合區(qū)域、突出區(qū)和酸性區(qū)有不同的功能，在微管結(jié)合域重復(fù)片段中N端的18個(gè)氨基酸殘基被認(rèn)為具有最強(qiáng)的微管蛋白結(jié)合能力，重復(fù)片段可以結(jié)合微管，促進(jìn)微管自聚集并穩(wěn)定軸突部位的微管。Tau蛋白與微管蛋白的結(jié)合，可促進(jìn)微管的延長(zhǎng)和穩(wěn)定。Tau蛋白結(jié)合微管蛋白有兩種方式：結(jié)合在微管蛋白的表面和插入微管蛋白中形成一個(gè)共同體。同時(shí)，Tau蛋白和微管相關(guān)蛋白（MAPs），如神經(jīng)元蛋白MAP1A、MAP1B、MAP2，和非神經(jīng)元蛋白MAP4一樣，在微管結(jié)合域內(nèi)或微管結(jié)合域周?chē)幸欢伪Ｊ貐^(qū)域。由此推測(cè)，這些蛋白具有共同的基因起源并有相似的作用［22］。突出區(qū)的具體功能至今為止還沒(méi)有完全被發(fā)現(xiàn)，有研究稱(chēng)Tau蛋白的這個(gè)區(qū)域決定突觸中微管和神經(jīng)元樹(shù)突之間的空間大小，這段區(qū)域還可能和其他細(xì)胞骨架蛋白相互作用，如神經(jīng)質(zhì)膜等［23］。這些功能涉及細(xì)胞骨架的整合和神經(jīng)元內(nèi)的信號(hào)通路。由于酸性區(qū)的存在，突出區(qū)域還可能包括陽(yáng)離子結(jié)合區(qū)域，如Fe離子等。另一組實(shí)驗(yàn)表明明，這個(gè)區(qū)域還可能通過(guò)和PLC-γ和Src等蛋白激酶相結(jié)合，進(jìn)而參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的某些過(guò)程［24］。

2.2 Tau在核內(nèi)的作用

Tau蛋白不僅僅存在于胞質(zhì)中，還存在于胞核中，尤其是核仁組織區(qū)，特殊的定位提示Tau蛋白可能與核酸存在互補(bǔ)關(guān)系。近年來(lái)的研究［25］發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白能和不同來(lái)源的雙鏈DNA以序列非特異性結(jié)合，提高DNA的Tm值，即可在溫度升高時(shí)保護(hù)DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)，還可以保護(hù)DNA免受氧自由基的攻擊。最近研究表明，Tau蛋白可以在非磷酸化的條件下與雙鏈或單鏈DNA聚集且結(jié)合，在活體狀態(tài)下，這種相互作用保護(hù)了DNA使之免于變性。一些最新數(shù)據(jù)表明，Tau蛋白能誘導(dǎo)DNA結(jié)構(gòu)改變，大約1分子Tau蛋白結(jié)合700bpDNA，表明Tau蛋白在DNA復(fù)雜結(jié)構(gòu)組成上的巨大作用［26］。

在有絲分裂的細(xì)胞中，核內(nèi)Tau蛋白和核仁組織區(qū)（nucleolus organizer regions，NORs）有密切的聯(lián)系，在分裂間期細(xì)胞中，Tau蛋白在纖維高度密集的區(qū)域表現(xiàn)為具有核仁定位的能力［27］。真核細(xì)胞的細(xì)胞核中多種不同的染色體構(gòu)成細(xì)胞核的功能劃分，其中最好的例子就是核仁。不同的NORs的集合是核仁的重要部分，同時(shí)也是核糖體合成的部位［28］。熒光顯微鏡顯示，在人類(lèi)細(xì)胞中，核仁Tau蛋白簇有規(guī)律地圍繞和分布在α-衛(wèi)星狀排布的環(huán)中心樣的異染色質(zhì)周?chē)?，且在有絲分裂的染色體中，tau蛋白與近端著絲的染色體的NORs有聯(lián)系，其中包括rDNA和著絲粒周?chē)牟⒘行蛄?，提示核?nèi)Tau蛋白可能是核仁的空間組成的重要部分。

有報(bào)道表明，核仁Tau蛋白已位于近端著絲粒的染色體（acrontric chromosome）13、14、15和21號(hào)核仁組織區(qū)中的短臂上［28］。若這些染色體不分離則導(dǎo)致三倍體，其中只有21號(hào)三倍體的個(gè)體可以存活。許多患有21三體綜合征的患者均在40歲之前患有AD。雖然21三體綜合征與AD的病理關(guān)聯(lián)尚未可知，但患者腦中淀粉前體蛋白在其一生中均可過(guò)表達(dá)，可以導(dǎo)致患者大腦中的β-淀粉過(guò)度產(chǎn)生，其原因可能是淀粉前體蛋白相關(guān)基因位于21號(hào)染色體上。同時(shí)AD患者的21號(hào)染色體的錯(cuò)誤分離也比其他人更易發(fā)生［29］。

近端著絲粒染色體不分離的原因尚不明確，但是在人類(lèi)有絲分裂的卵細(xì)胞中，一些來(lái)自同源或非同源的近端著絲粒染色體因共有同一核仁，造成近端著絲粒染色體異位或不分離［30］。在NORs形成中，Tau蛋白可以與這些染色體相互作用，對(duì)細(xì)胞的正?；虍惓Ｉ砘顒?dòng)進(jìn)行調(diào)控。

因此，Tau蛋白是核仁的主要組成蛋白，參與調(diào)控核仁的各項(xiàng)活動(dòng)，磷酸化的核仁同時(shí)伴隨有異常磷酸化Tau蛋白的存在，這又恰恰是神經(jīng)纖維纏結(jié)的早期標(biāo)志，為我們研究AD等神經(jīng)退行性病變提供了一條可行思路。

3 Tau蛋白的磷酸化修飾

Tau蛋白能被絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸等磷酸化、異構(gòu)化、糖化、硝化、糖基化、乙酰化、氧化、聚胺化。異常的翻譯后修飾是導(dǎo)致Tau蛋白異常的主要原因，其中磷酸化是Tau蛋白病變中Tau蛋白沉積的關(guān)鍵因素。可導(dǎo)致Tau蛋白磷酸化的激酶主要分為3類(lèi)：脯氨酸介導(dǎo)的蛋白激酶（proline-directed protein kinase，PDPK），非脯氨酸介導(dǎo)的蛋白激酶（nonproline directed protein kinase，non-PDPK）和酪氨酸蛋白激酶［16］。

3.1 糖原合酶激酶-3

糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）［31］是一類(lèi)屬于PDPK的蘇氨酸／絲氨酸特異性激酶。Ser-9（GSK-3α異構(gòu)體）或Ser-21和Ser-389（GSK-3β異構(gòu)體）位點(diǎn)被磷酸化可抑制其活性，而Thr-279（GSK-3α異構(gòu)體）或Thr-216（GSK-3β異構(gòu)體）位點(diǎn)的磷酸化可使之被激活［32，33，34］。

Tau蛋白有42個(gè)GSK-3的磷酸化位點(diǎn)，在AD患者腦內(nèi)有29個(gè)GSK-3位點(diǎn)被磷酸化［35，36，37］。Tau蛋白病變中，GSK-3的水平直接影響神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)展，并且與神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的增加有關(guān)。有研究顯示，GSK-3的抑制因子鋰有直接對(duì)抗神經(jīng)系統(tǒng)變性的作用。鋰劑可降低不易水解的Tau蛋白的量、Tau蛋白磷酸化水平和沉積程度。在AD患者的腦中有大量神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），而NFTs的主要組成部分就是異常磷酸化的Tau蛋白［38］。

研究發(fā)現(xiàn)，在PD患者大腦的軸突聚集部分GSK-3β可導(dǎo)致Tau蛋白Ser-396位點(diǎn)磷酸化［39］，而Tau蛋白病變被證實(shí)與PD患者的大腦中出現(xiàn)LRRK2基因突變相關(guān)［40］。小蛋白DJ-1是PARK7基因編碼的屬于肽酶C56蛋白質(zhì)家族的一個(gè)成員，是PD患者腦中突變率最高的基因表達(dá)產(chǎn)物。有研究者猜測(cè)，家族性PD相關(guān)的DJ-1L166P和DJ-1D119A突變可以增加GSK-3β的活性，從而增加Tau蛋白的磷酸化水平［41］。這種位于17號(hào)染色體上的突變關(guān)系到額顳葉型失智癥并伴隨PD的發(fā)生。相似的研究發(fā)現(xiàn)，另一GSK-3的抑制因子ARA014418被激活后［42］也可以出現(xiàn)類(lèi)似的結(jié)果。

3.2 磷酸腺苷活化蛋白激酶

磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine-monophosphate activated protein kinase，AMPK）是一種屬于non-PDPK的三聚體絲氨酸／蘇氨酸激酶，通過(guò)磷酸化Tau蛋白上的Thr231、Ser396／Ser404等幾個(gè)位點(diǎn)抑制tau蛋白與微管蛋白的結(jié)合。在許多Tau蛋白病變患者的大腦神經(jīng)元中有大量磷酸化的AMPK（p-AMPK），即活化的AMPK［43］。完全缺乏Tau蛋白的神經(jīng)元明顯不受p-AMPK的影響，說(shuō)明AMPK的活性形式可促進(jìn)tau蛋白的沉積，但p-AMPK并未出現(xiàn)在純化的PHFs（Tau蛋白形成的雙股螺旋纖維）中，表明AMPK并未與Tau蛋白一起聚集［44］。

3.3 微管親和調(diào)節(jié)蛋白激酶

微管親和調(diào)節(jié)蛋白激酶（microtubule-affinity regulating kinases，MARKs）是一類(lèi)屬于non-PDPK的AMPK分支鈣／鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶（CaMK）［45］。MARKs蛋白家族有4位成員：MARK1-4，它們與NFTs有明確的共定位，且在AD患者的大腦中高表達(dá)［46］。MARKs的磷酸化位點(diǎn)在Tau蛋白的重復(fù)序列KXGS基序上。MARKs磷酸化Tau蛋白導(dǎo)致其從微管蛋白上解離，使細(xì)胞骨架缺乏穩(wěn)定性，從而促進(jìn)tau蛋白的自身聚集［47］。Tau蛋白的MARKs磷酸化位點(diǎn)在Ser262，293，324和356［48］。最近的實(shí)驗(yàn)表明，MARK4在Tau蛋白的異常磷酸化中占據(jù)主要地位，同時(shí)MARK1和MARK2也可導(dǎo)致tau蛋白的磷酸化。MARK1和MARK2受DAPK激酶的作用，有實(shí)驗(yàn)通過(guò)敲除大鼠的DAPK基因發(fā)現(xiàn)，這些大鼠體內(nèi)Tau蛋白的磷酸化程度有所下降，驗(yàn)證了DAPK激酶上調(diào)MARK1和MARK2活性，使Tau蛋白過(guò)度磷酸化［49，50］。

3.4 腺苷酸環(huán)化酶依賴(lài)的蛋白激酶

腺苷酸環(huán)化酶依賴(lài)的蛋白激酶（cyclic AMP-dependent protein kinase，PKA）是一類(lèi)屬于non-PDPK的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，既可以在體外又可以在體內(nèi)催化tau蛋白的磷酸化［51，52，53］。PKA介導(dǎo)的Tau蛋白磷酸化可觸發(fā)GSK-3β介導(dǎo)的一系列Tau蛋白的磷酸化反應(yīng)在幾個(gè) AD相關(guān)的位點(diǎn)，如Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr217、Thr231、Ser396和Ser422等，并同時(shí)抑制如其他磷酸化位點(diǎn)Thr212和Ser404［50］。在體實(shí)驗(yàn)顯示，成年大鼠側(cè)腦室內(nèi)注入PKA激活劑弗斯可林可使大鼠腦內(nèi)的PKA激增，同時(shí)增加了Tau蛋白的磷酸化水平［54］。

4 Tau蛋白在阿爾茲海默癥中的作用

阿爾茲海默?。ˋD）是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其典型特征為患者大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞間出現(xiàn)大量大量β-淀粉樣蛋白沉淀即老年斑（senile plaques，SPs）、胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)NFTs和神經(jīng)元大量丟失。NFTs的主要成分正是過(guò)度磷酸化的Tau蛋白，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白在AD患者的大腦神經(jīng)元細(xì)胞中聚集形成配對(duì)螺旋狀細(xì)絲（paired helical filaments，PHFs），進(jìn)而形成NFTs。NFTs數(shù)量與AD患者所表現(xiàn)的癥狀輕重程度呈現(xiàn)正相關(guān)，NFTs在神經(jīng)元內(nèi)的沉積越多，AD患者的癡呆程度越重。

細(xì)胞內(nèi)的NFTs主要由病理的雙螺旋纖維（PHFs）聚集而成，而PHFs主要是由過(guò)度磷酸化的Tau蛋白（PHF-Tau）組成［55，56］。PHF-Tau與微管蛋白結(jié)合的能力顯著下降，但PHF-Tau去磷酸化后仍具有與微管蛋白相結(jié)合的能力。體外實(shí)驗(yàn)中，磷酸化的Tau蛋白重復(fù)片段可自發(fā)聚集為二聚體，用高鹽緩沖液處理后可形成PHF樣細(xì)絲。在體內(nèi)，神經(jīng)元cdc2樣蛋白激酶引起的Tau蛋白磷酸化促使Tau蛋白形成PHFs［57］。PHFs在神經(jīng)元細(xì)胞胞體內(nèi)聚集成NFTs，在突起中形成神經(jīng)氈絲，繼而沉積于神經(jīng)元突起中，導(dǎo)致其萎縮變性，最終使神經(jīng)元萎縮變性，失去原有功能［58］。

Tau蛋白還可以通過(guò)調(diào)節(jié)自身的磷酸化水平影響線粒體、p53等凋亡途徑，從而影響神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。例如，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白可以使抗凋亡因子β-連環(huán)素的磷酸化水平減低，降低β-連環(huán)素在神經(jīng)元中抗凋亡的作用［59］；磷酸化的Tau蛋白可以削弱Aβ對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的促凋亡調(diào)節(jié)［60-63］。同時(shí)，大量研究表明，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白還可以破壞損神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能，如降低Tau蛋白與微管蛋白結(jié)合的能力［17］，Tau蛋白聚集沉積導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙［18］、乙酰膽堿釋放減少［64］、蛋白酶體活性抑制［65-68］，這些改變可能是AD患者腦中神經(jīng)元進(jìn)行性退變的重要原因，也是AD的發(fā)病病理基礎(chǔ)之一。

5 總結(jié)

在本文，我們綜述了Tau蛋白在細(xì)胞中的定位及其作用，其中胞質(zhì)Tau蛋白多以微管相關(guān)蛋白形式存在，對(duì)微管的穩(wěn)定性起重要作用；胞核Tau蛋白主要聚集于核仁，是核仁組織區(qū)（NORs）的重要組成部分，起保護(hù)DNA的重要作用。無(wú)論在胞質(zhì)還是在胞核，Tau蛋白的磷酸化是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵。然而，其中具體的機(jī)制仍不明確，尤其是Tau蛋白在胞核內(nèi)如何與DNA和核仁區(qū)相互作用。我們猜測(cè)，在神經(jīng)退行性疾病中，Tau蛋白起主要作用的部位在胞核內(nèi)，這可能是未來(lái)有破解Tau病變的關(guān)鍵點(diǎn)。

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The different functions of Tau protein in the cytop lasm and nucleus of neuron and the effect of its phosphorylation on Alzheimer＇s Disease

Liao Yijing1，Gao Tianyi1，Hu Zhenliang1，Li Rui1，Shen Jianying2*
（1The Second Clinic College，2Department of Histology and Embryology，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China）

Current researches have drawn clear conclusions on the functions of Tau protein，which involve various intracellular anomalies including autophagy，axoplasmic transport and disorders of neural polarity，and a series of changes caused by secreted Tau protein.Tau has different roles in the cytoplasm and the nucleus.Asmicrotubule-associated protein（MAP）in the cytoplasm，it plays a part as cytoskeleton and also in cellular transportation and movement；while in the nucleus，it is abundant in the nucleolus and protects nuclear DNA as a telomere component.The effectof a variety of kinases on the abnormal phosphorylation of Tau is reviewed，including glycogen synthase kinase-3（GSK-3），adenosine-monophosphate activated protein kinase（AMPK），microtubule-affinity regulating kinases（MARK），and cyclic AMP-dependentprotein kinase（PKA）.The possible role of Tau in neurodegenerative disorders such as Alzheimer＇s Disease（AD）is then discussed.

Tau protein；neurodegeneration；mechanism of DNA protection；post-translationalmodifications

R741.02

A

10.16705／j.cnki.1004-1850.2016.06.014

2016-10-23

2016-12-18

2016年華中科技大學(xué)大學(xué)生科技創(chuàng)新基金

廖依靖，女（1995年），漢族，本科在讀

*通訊作者（To whom correspondence should be addressed）：729992019＠qq.com