蔡耿喜，盧綺思，劉 情，姚廣裕，陳路嘉，葉長生

作者單位：510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學 南方醫(yī)院乳腺科(蔡耿喜，姚廣裕，陳路嘉，葉長生)，血液科(盧綺思)；佛山市第一人民醫(yī)院病理科(劉情)

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乳腺癌治療相關性急性白血病九例臨床分析并文獻復習

蔡耿喜，盧綺思，劉 情，姚廣裕，陳路嘉，葉長生

作者單位：510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學 南方醫(yī)院乳腺科(蔡耿喜，姚廣裕，陳路嘉，葉長生)，血液科(盧綺思)；佛山市第一人民醫(yī)院病理科(劉情)

【摘要】目的探討乳腺癌治療相關性急性白血病(t-AL)的發(fā)病特點、治療及預后。方法報道并分析2009—2014年南方醫(yī)院收治的9例乳腺癌t-AL患者的臨床資料，并進行相關文獻復習。結果9例患者使用了蒽環(huán)類藥物，8例使用了環(huán)磷酰胺，5例接受過放療，9例患者均使用過重組人粒細胞集落刺激因子；中位潛伏期為23個月；7例治療后繼發(fā)急性髓系白血病(t-AML)和2例治療后繼發(fā)急性淋巴細胞白血病(t-ALL)；發(fā)現(xiàn)11q23、21q22、t(8;21)、t(15;17)等染色體平衡異位，發(fā)現(xiàn)AML1/ETO(+)、PML/RARα(+)、MLL(+)分子遺傳學異常。8例患者接受化療，3例患者行造血干細胞移植(HSCT)。9例患者的中位總生存時間為32個月，3年生存率為44.4%；7例患者獲得完全緩解，中位無疾病生存時間為31個月；2例HSCT成功患者中位總生存時間為44個月，3年生存率為100.0%。結論乳腺癌患者接受烷化劑、蒽環(huán)類藥物化療以及放療可發(fā)生t-AL，且以t-AML為主，常合并多種細胞遺傳學及分子遺傳學異常；t-AL治療以化療為主，HSCT治療可改善患者預后；t-AL患者預后較差。

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，隨著乳腺癌輔助治療的進步，患者的長期生存率逐漸提高，放、化療的遠期毒副作用也隨之突顯出來[1]。乳腺癌治療后繼發(fā)的急性白血病被稱為治療相關性急性白血病(therapy-related acute leukemia，t-AL)，t-AL在國外已有深入的研究[2]，但國內多見于個案報告[3]。為了提高對t-AL的認識，現(xiàn)報道南方醫(yī)院收治的9例t-AL患者并復習相關文獻。

1病例簡介

1.1基本情況2009—2014年南方醫(yī)院共收治乳腺癌t-AL患者9例，所有患者從確診乳腺癌t-AL開始電話隨訪，隨訪周期為6個月，隨訪至2015年4月，中位隨訪時間為32個月?；颊呔鶠榕?，從事一般職業(yè)(職員4例、教師1例、自由職業(yè)4例)，無放射性物質及有毒物質接觸史，接受手術時中位年齡為38(19)歲。

1.2乳腺癌治療情況所有患者接受手術治療，術后病理檢查明確診斷為乳腺癌。術后化療方案有環(huán)磷酰胺(CTX)+表柔比星(EPI)+5-氟尿嘧啶(5-FU)(CEF) 、吡柔比星(THP)+多西他賽(TXT)+CTX(TAC)、紫杉醇(PTX)+THP(PT)、TXT+EPI+CTX(TEC)、TXT+CTX(TC)及曲妥珠單抗。9例患者患者使用了蒽環(huán)類藥物(EPI、THP)，8例患者使用了CTX，5例患者接受過放療。所有患者在輔助治療過程中因粒細胞缺乏使用過重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)(見表1)。

表1　乳腺癌t-AL患者的乳腺癌治療情況

注：G-CSF=重組人粒細胞集落刺激因子，CEF=環(huán)磷酰胺(CTX)+表柔比星(EPI)+5-氟尿嘧啶(5-FU)，TAC=吡柔比星(THP)+多西他賽(TXT)+CTX，PT=紫杉醇(PTX)+THP，TEC=TXT+EPI+CTX，TC=TXT+CTX

1.3乳腺癌t-AL的臨床情況

1.3.1起病9例患者從開始輔助治療至發(fā)生乳腺癌t-AL的中位時間(中位潛伏期)為23(11～71)個月。起病時表現(xiàn)為貧血(9例)、乏力(7例)、粒細胞計數(shù)減少(7例)、血小板計數(shù)減少(7例)、發(fā)熱(6例)、白細胞計數(shù)增高(5例)等，1例白血病中樞神經系統(tǒng)(CNS)侵犯者出現(xiàn)頭痛、眼斜視、視物模糊等癥狀。

1.3.2診斷乳腺癌t-AL診斷依據FAB分型標準[4]，并完善細胞遺傳學及分子遺傳學檢查。7例患者為乳腺癌治療相關性急性髓系白血病(t-AML)，中位潛伏期為23(20～71)個月，M2 4例，M3 1例，M5 2例。7例乳腺癌t-AML患者均合并細胞遺傳學或分子遺傳學異常，其中11q23異常1例、21q22異常2例、t(8;21) 2例、t(15;17) 1例，1例M5伴CNS侵犯的患者為復雜核型，AML1/ETO(+) 3例、PML/RARα(+) 2例、MLL(+) 2例。2例患者為乳腺癌治療相關性急性淋巴細胞白血病(t-ALL)，潛伏期分別為26個月和11個月，1例存在t(1;11)(P32;q23)及MLL(+)，另1例僅有染色體數(shù)目異常。所有患者未發(fā)現(xiàn)5號、7號染色體異常。

1.3.3治療除1例患者入院后死亡未行化療，其余患者均給予常規(guī)誘導緩解以及挽救治療方案，有條件者行造血干細胞移植(HSCT)治療。

1.3.4結局7例乳腺癌t-AML患者5例達到完全緩解(CR)，1例CR后行HSCT治療，目前無疾病生存(disease free survival，DFS)時間為51個月；1例CR后未行HSCT治療，目前DFS時間為47個月；其余3例CR后未行HSCT治療，均因急性髓系白血病(AML)復發(fā)死亡；2例未達到CR的患者，1例入院后全身出血死亡，另1例行HSCT治療過程中發(fā)生腦疝而死亡。1例乳腺癌t-ALL患者CR后行HSCT治療，目前DFS時間為29個月；另1例乳腺癌t-ALL患者鞏固治療后因乳腺癌復發(fā)死亡(見表2)。

2討論

2.1乳腺癌t-AL的發(fā)生率Renella等[5]隨訪6 360例乳腺癌患者6.6年后發(fā)現(xiàn)，接受化療的乳腺癌患者發(fā)生AML的總風險為0.2%，是普通人群的3.5倍；Patt等[6]隨訪64 715例乳腺癌患者后發(fā)現(xiàn)，接受輔助化療和未接受輔助化療的患者10年發(fā)生AML的絕對風險分別為1.8%和1.2%，風險比率(hazard ratio，HR)為1.53。t-AL以t-AML多見，t-ALL較少見。Howard等[7]統(tǒng)計了376 825例乳腺癌患者，中位隨訪時間為8.9年，共有363例乳腺癌t-AML患者、48例乳腺癌t-ALL患者，乳腺癌t-AML患者數(shù)量是乳腺癌t-ALL患者的7.6倍。

2.2t-AML的分類2002年WHO髓系腫瘤分類[8]將t-AML大致分為2類。一類主要由烷化劑(如CTX)或放療引起，潛伏期較長(中位時間為4～7年)，主要類型是M1/M2，2/3患者前期有骨髓增生異常，常有5號、7號染色體異常。另一類由DNA拓撲異構酶Ⅱ抑制劑(如蒽環(huán)類藥物)引起，潛伏期較短(中位時間為2～3年)，主要類型為M4/M5，前期沒有骨髓增生異常，常有11q23、21q22、t(8;21)、t(15;17)、inv(16)等染色體平衡異位。

2.3發(fā)生乳腺癌t-AL的危險因素CTX和蒽環(huán)類藥物被廣泛應用于乳腺癌的術后化療，許多臨床研究證實，其可增加乳腺癌t-AL的發(fā)生率，且化療藥物劑量與乳腺癌t-AL發(fā)生率直接相關[9-10]。Praga等[9]報道7 110例乳腺癌患者接受包含EPI和CTX的輔助化療，中位隨訪時間為8年，EPI累計劑量為300 mg/m2時乳腺癌t-AML/骨髓異常增生綜合征(MDS)發(fā)生率僅為0.07%，當累計劑量達到900 mg/m2時乳腺癌t-AML/MDS發(fā)生率升高至9.94%；CTX累計劑量為3 000 mg/m2時乳腺癌t-AML/MDS發(fā)生率僅為0.08%，當累計劑量達到9 000 mg/m2時乳腺癌t-AML/MDS發(fā)生率升高至0.98%。Curtis等[10]也證明，隨著CTX累計劑量的增加，t-AL的發(fā)生風險也隨之升高。采用大劑量化療方案可提高乳腺癌患者的DFS時間及OS時間[11]，但同時也應考慮到t-AL的發(fā)生風險。

表2　乳腺癌t-AL患者乳腺癌治療后的臨床情況

注：DFS=無疾病生存，OS=總生存，t-AML=治療相關性急性髓系白血病，TA=吡柔比星(THP)+阿糖胞苷(Ara-C)，IA=去甲氧柔紅霉素(IDA)+Ara-C，LD-Ara-C=低劑量阿糖胞苷，HA=高三尖杉酯堿(HHT)+Ara-C，達珂=注射用地西他濱，HAG=HHT+Ara-C+重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，CAE=環(huán)磷酰胺(CTX)+Ara-C+依托泊苷(VP16)，AML=急性髓系白血病，CAG=阿克拉霉素(Acla)+Ara-C+G-CSF，DA=柔紅霉素(DNR)+Ara-C，MD-Ara-C=中劑量阿糖胞苷，allo-HSCT=異基因造血干細胞移植，MA=米托蒽醌(Mit)+Ara-C，ATRA=全反式維甲酸，6-MP=6-巰基嘌呤，MTX=甲氨蝶呤，CIK=細胞因子誘導的殺傷細胞，HAA=HHT+Acla+Ara-C，t-ALL=治療相關性急性淋巴細胞白血病，VICLP=長春地辛(VDS)+去甲氧柔紅霉素(IDA)+左旋門冬酰胺酶(L-ASP)+潑尼松(Pred)，Hyper-CVAD-B=MTX+Ara-C，VP=VDS+Pred，L-ASP=左旋門冬酰胺酶，F(xiàn)LAG=氟達拉賓(Flu)+Ara-C+G-CSF，F(xiàn)A=Flu+Ara-C，CNS=中樞神經系統(tǒng)，EA=VP16+Ara-C，As2O3=三氧化二砷，HAEG=HHT+Ara-C+VP16+G-CSF，VAG=VP16+Ara-C+G-CSF，VIP=長春新堿(VCR)+IDA+Pred，hyper-CVAD-A=CTX+VCR+表阿霉素(E-ADM)+地塞米松(DEX)，VDLP=VCR+DNR+L-ASP+Pred

本研究報道的9例乳腺癌t-AL患者中，1例同時使用蒽環(huán)類藥物和CTX的患者潛伏期接近6年，其余8例患者的潛伏期為1～3年，其中7例同時使用蒽環(huán)類藥物和CTX、1例只使用蒽環(huán)類藥物而未使用CTX。9例乳腺癌t-AL患者皆未發(fā)現(xiàn)5號、7號染色體異常，但有5例發(fā)生11q23、21q22、t(8;21)、t(15;17)等染色體異常。因此推測，蒽環(huán)類藥物對于乳腺癌t-AL的影響效力比CTX大。

放療也可明顯增加乳腺癌t-AL的發(fā)生率，與化療藥物聯(lián)用時治療乳腺癌t-AL的效果更明顯[5,10]。Curtis等[10]報道，單獨局部放療導致乳腺癌t-AL的相對危險度(relative risk，RR)為2.4，單獨使用烷化劑時RR為10.0，而兩者聯(lián)用時RR為17.4。Renella等[5]的研究也得出類似結果，僅接受放療的乳腺癌患者發(fā)生乳腺癌t-AL的HR為4.0，聯(lián)合使用化療和放療時HR為7.2。但目前尚未見文獻報道乳腺癌t-AL與放療劑量之間的關系。

目前無研究證明紫杉醇類藥物可增加乳腺癌t-AL的發(fā)生率。一項比較FEC(5-FU+EPI+CTX)與FEC-D(FEC序貫TXT)化療方案的研究結果顯示，隨訪5年后，F(xiàn)EC組(966例患者)有3例發(fā)生乳腺癌t-AL，而FEC-D組(1 003例患者)只有1例發(fā)生乳腺癌t-AL[12]。另一項比較AC(多柔比星+CTX)和TC(TXT+CTX)化療方案的研究，隨訪7年后，AC組(510例患者)有2例發(fā)生乳腺癌t-AL，TC組(506例患者)沒有發(fā)生乳腺癌t-AL[13]。

G-CSF被用于縮短乳腺癌患者化療后的骨髓抑制期，預防敗血癥的發(fā)生，但G-CSF對乳腺癌t-AL的影響目前尚未明確。Le Deley等[14]研究表明，使用G-CSF的患者發(fā)生乳腺癌t-AML/MDS的風險為單純化療者的6.3倍；Hershman等[15]報道，G-CSF的應用使乳腺癌t-AML/MDS的發(fā)生率比單純化療者增加了1倍。但另外一些研究卻未能發(fā)現(xiàn)G-CSF與乳腺癌t-AML/MDS有關[6,16]。

2.4乳腺癌t-AL的預后乳腺癌t-AL的預后比原發(fā)AL差[17-19]。Smith等[17]隨訪306例乳腺癌t-AML/MDS患者的中位OS時間為8個月，5年生存率為10%。Takeyama等[18]分析256例乳腺癌t-AML/MDS患者，有85例(46%)獲得CR，中位DFS時間、OS時間分別為8.2個月和9.7個月，預后不良因素包括5號染色體異常、低蛋白血癥、C反應蛋白水平升高、血小板計數(shù)減少及原發(fā)腫瘤持續(xù)存在。Abdulwahab等[19]報道23例乳腺癌t-ALL患者，中位OS時間為13.6個月，3年OS率為37.6%，而CR患者的中位DFS時間為27個月，3年DFS率為37.1%。本研究報道的9例乳腺癌t-AL患者的中位OS時間為32個月，3年OS率為44.4%；有7例(77.8%)患者達到CR，中位DFS時間為31個月。

染色體核型對乳腺癌t-AML患者預后有重要意義[20]。Kern等[20]對比分析了121例乳腺癌t-AML患者和1 511例原發(fā)性AML患者，將染色體分為低危、中危、高危核型，發(fā)現(xiàn)乳腺癌t-AML患者高危核型比例為48%，而原發(fā)性AML患者僅為20%，乳腺癌t-AML高危、中危、低危核型患者中位OS時間分別為6、12、12個月，而原發(fā)性AML患者分別為7、16、>60個月。本研究報道的7例乳腺癌t-AML患者，4例高危核型患者的中位OS時間為26.5個月；2例中危核型患者的中位OS時間為40個月；而1例低危核型患者入院即因全身出血死亡。

HSCT治療可顯著改善乳腺癌t-AL患者的預后[21]。Yokoyama等[21]發(fā)現(xiàn)，接受HSCT治療的乳腺癌t-AML患者的3年OS率為71%，而未接受HSCT治療者3年OS率僅為31%。本研究報道的2例HSCT治療成功的乳腺癌t-AL患者中位OS時間為44個月，3年OS率為100.0%；7例未行HSCT治療及HSCT治療失敗的乳腺癌t-AL患者中位OS時間為32個月，3年OS率為28.6%；4例高危核型乳腺癌t-AML患者中，僅1例行HSCT治療成功者存活至今。

本研究僅納入9例乳腺癌t-AL患者，樣本數(shù)量較少，且隨訪時間較短，因此對乳腺癌t-AL的認識存在局限性，今后將繼續(xù)對存活的乳腺癌t-AL患者進行隨訪和進一步的研究。

綜上所述，乳腺癌放、化療可發(fā)生t-AL，需嚴格把握放、化療適應證及化療藥物的劑量。乳腺癌患者輔助化療結束后，如無明顯原因出現(xiàn)貧血、血小板計數(shù)減少及白細胞計數(shù)增高，需警惕乳腺癌t-AL的發(fā)生。在乳腺癌t-AL的治療上，應綜合考慮患者的臨床情況，遵循個體化治療原則制定合適的治療方案。由于乳腺癌t-AL發(fā)病率較低，建議今后多中心合作對乳腺癌t-AL進行更深入的研究。

作者貢獻：蔡耿喜、盧綺思、劉情負責病例資料收集整理、撰寫論文，并對文章負責；姚廣裕、陳路嘉、葉長生對病例資料及文章內容進行審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

【關鍵詞】乳腺腫瘤；放化療,輔助；急性白血病

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Breast Cancer Therapy-related Acute Leukemia：Clinical Study of 9 Cases and Literature ReviewCAIGeng-xi,LUQi-si,LIUQing,etal.DepartmentofBreastSurgery,SouthernMedicalUniversity,NanfangHospital,Guangzhou510515,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical characteristics,treatment and prognosis of patients with breast cancer t-AL.MethodsReported 9 cases of breast cancer t-AL and conducted a literatures review.Results9 patients had used anthracyclines,8 cases had used cyclophosphamide,and 5 patients had received radiotherapy.All patients had used granulocyte colony-stimulating factor.The median incubation period was 23 months.There were 7 cases of therapy-related acute myeloid leukemia(t-AML) and 2 cases of therapy-related acute lymphoblastic leukemia(t-ALL).Balanced traslocations like 11q23,21q22,t (8;21) and t (15;17) were identified.Molecular cytogenetic abnormalities including AML1/ETO(+),PML/RARα(+) and MLL(+) were found.8 patients received chemotherapy,and 3 patients underwent hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).The median survival time of these 9 patients was 32 months,and 3-year-survival rate was 44.4%.7 patients achieved complete remission,and the median disease-free survival time was 31 months.The median survival time of 2 patients who succeeded in transplant was 44 months,and the 3-year-survival rate was 100.0%. ConclusionThe use of anthracyclines,alkylating agents and radiotherapy on breast cancer patients can lead to t-AL which is mainly t-AML and often combined with various kinds of molecular cytogenetic abnormalities.Chemotherapy is the main treatment.HSCT can improve the survival of t-AL.The prognosis of t-AL patients is poor.

【Key words】Breast neoplasms;Chemoradiotherapy,adjuvant;Acute leukemia

(收稿日期：2015-06-18；修回日期：2015-12-28)

【中圖分類號】R 733.71

【文獻標識碼】B

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.018

通信作者：葉長生，510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學 南方醫(yī)院乳腺科；E-mail：yechsh2006@126.com

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