秦俊法

(中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上?！?01800)

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微量元素與阿爾茨海默病(9)

秦俊法

(中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上海201800)

摘要：阿爾茨海默病(AD)是目前老年人最為關(guān)注的重要健康問題。中國55歲以上人群的AD患病率已超過2.0%，患病總?cè)藬?shù)在600萬以上，中國已成為全球癡呆人數(shù)最多、速度增加最快的國家。至今人們對該病病因及其機(jī)制的了解仍然有限，亦無有效的藥物可以阻止和治療該病的發(fā)生和發(fā)展。該文在前人研究的基礎(chǔ)上，全面總結(jié)并提出了該病病理的微量元素穩(wěn)態(tài)障礙假設(shè)，詳盡闡述了新學(xué)說的三個組成部分及四個方面的實踐證據(jù)。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默?。涣餍鞋F(xiàn)狀；中國；微量元素；微量元素穩(wěn)態(tài)障礙；病因?qū)W；中藥治療

(3)特種元素補(bǔ)充劑。在AD等神經(jīng)退行性疾病中，有些元素，如Fe、Cu、Zn、Al等，在腦中的累積是導(dǎo)致這類疾病發(fā)生、發(fā)展的重要原因；而有些元素的缺乏，如Se、Li等，在AD的病理機(jī)制中也起著不可忽視的作用。因此，補(bǔ)充某些特種元素也就成為AD冶療的重要策略。

硒補(bǔ)充劑。補(bǔ)硒防止和延緩AD形成的動物實驗結(jié)果相對比較一致，而人群干預(yù)試驗結(jié)果則不盡一致。

動物實驗結(jié)果表明，補(bǔ)充硒或其化合物可通過抗氧化應(yīng)激、降低Aβ沉積、降低tau蛋白過磷酸化、調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)和改善認(rèn)知功能等方面的作用延緩AD的形成和發(fā)展(表52)。例如，用硒代蛋氨酸預(yù)處理大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元后再用鐵/過氧化氫或Aβ處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)硒能通過誘導(dǎo)產(chǎn)生GPx活性而增大細(xì)胞存活率；用突觸核蛋白處理大鼠成神經(jīng)瘤細(xì)胞，硒代蛋氨酸能通過抗氧化應(yīng)激而防止神經(jīng)退行性病變；用谷氨酸鹽在神經(jīng)細(xì)胞中誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，添加依布硒啉(Ebselen)能阻止上述過程(劉瓊等，2012)。補(bǔ)充有機(jī)硒的轉(zhuǎn)基因動物實驗和用亞硒酸鈉處理的神經(jīng)細(xì)胞實驗得出一致結(jié)論：硒可用于AD的防治。喂食有機(jī)硒(Sel-plex)的APP/PS1小鼠，其Aβ斑塊沉積、DNA和RNA氧化水平顯著降低；用亞硒酸鹽處理的原代神經(jīng)細(xì)胞可免受脂質(zhì)氧化應(yīng)激和Aβ毒性，拯救神經(jīng)細(xì)胞的退行性病變(GWON等，2010)。對兩類轉(zhuǎn)tau基因、能產(chǎn)生NET病理特征的小鼠(P301L突變體PR5和K 3691突變體K3小鼠)長期喂食硒酸鈉，能降低海馬區(qū)tau過度磷酸化和完全消除神經(jīng)纖維纏結(jié)，獲得較好的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，防止神經(jīng)退化。由于硒酸鈉能減輕多種AD模型小鼠中的tau病理特征，因此它有望發(fā)展成以tau為靶點(diǎn)治療的AD藥物(CORCORAN等，2010)。另有研究發(fā)現(xiàn)，每兩天服用100 μg有機(jī)硒有利于維持AD患者病情，補(bǔ)充Colostrinin(一種牛初乳中的富含脯氨酸的多肽，可治療包括AD在內(nèi)的多種疾病)則效果優(yōu)于有機(jī)硒(LESZEK等，1999)。補(bǔ)充含硒混合物可以改善認(rèn)知功能,例如，膽堿脂酶抑制劑和抗氧化劑聯(lián)合使用(CORNELLI，2010),維生素和微量元素補(bǔ)充劑聯(lián)合使用(CHANDRA，2001)，均可達(dá)到一定的目的。

表52　補(bǔ)硒延緩AD的某些實驗研究

注：① 研究者為第一作者;② 資料來源：文獻(xiàn)[43]。

鋰補(bǔ)充劑。鋰對動物和人具有營養(yǎng)學(xué)上的重要性，并能影響生長發(fā)育、生殖功能、內(nèi)分泌功能、行為功能和許多酶的活性。1949年以來的許多臨床研究證明，鋰(主要是碳酸鋰形式)對治療躁狂抑郁性精神病、精神分裂癥、行為障礙、癲癇有益，至今仍廣泛地應(yīng)用于許多臨床醫(yī)學(xué)中(秦俊法，2013)。最近的分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鋰鹽有兩個新的作用：一是可以抑制糖原合成激酶GSK-3活性，二是可以增加保護(hù)性蛋白Bel-2水平。GSK-3主要存在于腦中，它能調(diào)節(jié)tau蛋白和β-Catenin，這兩種成分都在AD的病理發(fā)生中起主要作用。抑制GSK-3α可拮抗tau蛋白所致的毒性和減少Aβ的產(chǎn)生，抑制GSK-3β可減少tau蛋白的沉積，降低神經(jīng)元的變性。Bel-2蛋白家族是細(xì)胞生成和死亡的調(diào)節(jié)因子，大量體外和動物實驗證明，Bel-2不但能使神經(jīng)元抵抗各種損害，而且可防止神經(jīng)元的變性，促進(jìn)軸變的再生，從而防止神經(jīng)元死亡(宋煜青等，2002)。這些發(fā)現(xiàn)說明，鋰鹽這個傳統(tǒng)用于治療情感性障礙的藥物有可能應(yīng)用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變的疾病。

近年來的臨床前和臨床研究為鋰鹽治療AD提供十分有用的佐證。例如，2004年在美國費(fèi)城舉行的第九屆阿爾茨海默病及相關(guān)疾病大會上，巴西圣保羅大學(xué)科學(xué)家報告說，他們對74名患有躁狂抑郁癥的老年人群進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在使用鋰鹽治療的患者中，只有4%的人患上了AD癥，而不使用鋰鹽的患者患上此病的比例為21%。日本岡山大學(xué)的科學(xué)家也在同一次大會上報告說，鋰鹽能大大減少實驗鼠腦部的“纏結(jié)”和“淀粉斑”。TERAO(2006)的研究表明，過去和/或現(xiàn)在用鋰鹽治療的AD病人，MMSE評分明顯好于沒有任何鋰鹽治療史的病人，作者指出，鋰對AD的預(yù)防作用可能有兩種機(jī)制，一是通過對情感障礙的預(yù)防劑效應(yīng)間接預(yù)防癡呆，二是直接通過抑制GSK-3α和GSK-3β預(yù)防癡呆。THOMAS等(2009)在一項隨機(jī)、單盲、多中心較大規(guī)模對照試驗研究中發(fā)現(xiàn)，AD病人腦和血清中BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)降低，而用鋰治療的AD病人血清BDNF水平顯著增加；ADAS-cog(AD評定量表-認(rèn)知項積分)顯著降低；認(rèn)知功能損害與血清鋰含量呈負(fù)相關(guān)。2011年5月出版的一期《英國精神病學(xué)雜志》報道：低劑量鋰可以延緩AD病程，延緩記憶力衰退和認(rèn)知能力退化。一項隨機(jī)對照試驗表明，遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者服用鋰鹽治療后，腦脊液中磷酸化tau蛋白含量降低，認(rèn)知能力改善，耐受良好，無不良反應(yīng)。王淑敏等(2014)在細(xì)胞水平上探討了氯化鋰通過調(diào)節(jié)GSK-3β活性防治AD的機(jī)制，結(jié)果表明，用氯化鋰處理后，細(xì)胞內(nèi)GSK-3β蛋白表達(dá)明顯減少，β-Catenin、Cyclin D的表達(dá)明顯增加；氯化鋰可明顯抑制轉(zhuǎn)染后SH-SY5Y細(xì)胞的生長；GSK-3β是一個潛在的AD治療靶點(diǎn)。早先，張玉梅等(2009)還發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰對帕金森病(PD)模型哺乳動物也有明顯的治療作用，不僅在大鼠黑質(zhì)內(nèi)直接注射可有效減少黑質(zhì)神經(jīng)元的死亡，改善動物的行為癥狀，而且采用腹腔給藥也有效。周小平等(2012)也在研究中得出結(jié)論：丙戊酸聯(lián)合碳酸鋰對MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)誘導(dǎo)的帕金森模型小鼠有明顯的治療作用。

由上可見，補(bǔ)充鋰鹽有助于防治包括AD和PD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病。

(4)中藥多功能調(diào)節(jié)劑。中草藥(簡稱中藥)含有多種營養(yǎng)成分和藥效成分，而且既含有有機(jī)藥成分，又含有無機(jī)藥成分，就微量元素而言，每種中藥材中都含有幾十種元素。單味中藥是一個化學(xué)分子庫，復(fù)方中藥更是多個化學(xué)分子庫的組合。按中藥藥性和君、臣、佐、使原則配伍組成的方劑或復(fù)方，各單味藥的活性成分重新組合后，或產(chǎn)生新的有效物質(zhì)，或相互協(xié)同而增加療效，或互相拮抗而降低毒性，從而構(gòu)成一個復(fù)雜的多組分藥物治療體系。中藥治療就是用一個或多個藥物分子庫調(diào)節(jié)人體的系統(tǒng)性功能或整體功能。因此，單味中藥是人體的功能調(diào)節(jié)劑，中藥復(fù)方或方劑更是人體多功能綜合調(diào)節(jié)劑。

中國科學(xué)家的實驗研究和臨床觀察結(jié)果表明，無論是單味中藥或復(fù)方中藥似能有效地控制和延緩AD的病程，改善臨床癥狀。而且總體上，單純中藥治療AD的總有效率高于單純西藥治療，中藥與西藥結(jié)合治療的療效又優(yōu)于單純西藥或單純中藥的療效。

① 單味中藥對AD的干預(yù)作用。單味中藥，大多通過提取其有效藥成分，在細(xì)胞模型研究、轉(zhuǎn)基因動物模型研究或臨床研究中證明對AD有一定的干預(yù)作用，主要體現(xiàn)在：中藥或其提取物能拮抗Aβ的形成、減少tau蛋白的過度磷酸化、保護(hù)神經(jīng)元或神經(jīng)纖維、抑制炎性反應(yīng)、預(yù)防或降低氧化應(yīng)激、抑制γ-分泌酶活性。常用中藥及其提取物如表53所示。

表53　對AD有干預(yù)作用的部分中藥

注：資料來源：劉美霞等(2014)、楊卉等(2014)、王濤濤等(2014)、王赟等(2014)。

② 中藥復(fù)方制劑對AD的干預(yù)作用。中藥復(fù)方制劑，已通過大量實驗研究和臨床觀察證明對AD具有益作用和顯著療效。從1992 — 2012年，我國公開發(fā)表的使用中藥治療AD的相關(guān)發(fā)明專利申請數(shù)達(dá)776項，授權(quán)量達(dá)347項(表54)。從1997 — 2006年，我國以中藥治療AD的臨床試驗文獻(xiàn)(提供藥物信息)有185篇，使用頻次較高的中藥為石菖蒲、遠(yuǎn)志(表54)。

表54　中國1992 — 2012年中藥治療AD的發(fā)明專利

注：① 中國目前正處于專利申請快速增長期，② 資料來源：吳亞男 等(2014)。

表55　中藥復(fù)方治療AD使用頻次較高的中藥

注：① 資料來源：于琦等(2011)，② 總文獻(xiàn)數(shù)185篇。

③ 單一中藥與單一西藥治療AD的療效比較。張艷霞等(2012)對2010年前用中藥治療AD的隨機(jī)對照試驗結(jié)果進(jìn)行了系統(tǒng)評價，共查到322篇文獻(xiàn)，最終納入7項單一用中藥和單一用西藥治療的隨機(jī)對照試驗報告。用固體效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計結(jié)果表明，單一中藥治療(治療組)的總有效率均高于單一西藥治療(對照組)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表56)。治療組的MMSE(簡易精神狀態(tài)量表)、ADL(日常生活能力量表)、HDS(長谷川癡呆量表)、MQ(記憶商)評分改善也較為突出：認(rèn)知功能和精神狀態(tài)明顯改善，記憶力顯著提高。

表56　單一中藥和單一西藥治療AD療效比較

注：單一中藥治療組治療400例、有效320例，總有效率為80.00%，單一西藥治療對照組治療273例、有效192例，總有效率為70.32%。

④ 中西藥聯(lián)合治療與單一西藥或單一中藥治療AD的療效比較。梁娟芳等(2014)報道，截至2013年，其查到相關(guān)文獻(xiàn)93篇，最終納入15項隨機(jī)對照試驗，其中對照組為單一服用西藥的為13個，對照組為單一服用中藥的為2個。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，中西藥聯(lián)合治療的療效優(yōu)于任一單一療法(表57、表58)。所用中藥包括：補(bǔ)腎益精健腦安神方藥、自擬方劑、補(bǔ)腎益髓湯、補(bǔ)腎益髓養(yǎng)腦化痰湯、益智健腦顆粒、還少益智湯、七福飲、中藥湯劑、參附注射液、大補(bǔ)陰丸、參茸地黃丸；所用西藥包括：哈伯因、低分子左旋糖酐、西比靈、多奈哌齊、吡拉西擔(dān)、尼基地平、利斯的明、都可喜。中西藥聯(lián)合治療與單一西藥治療的總有效率分別為85.09%與69.82%；中西藥聯(lián)合治療與單一中藥治療的總有效率分另為89.33%與71.15%。聯(lián)合治療效果均優(yōu)于單一治療。

⑤ 中藥治療AD的作用特點(diǎn)。100多年來的醫(yī)藥研究表明，對于AD應(yīng)當(dāng)針對多靶點(diǎn)、多途徑治療，同時將治療時機(jī)提前到癡呆發(fā)生前(即MCI階段)，才有可能在AD的藥物干預(yù)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)新的突破。中藥的多元素、多成分、多功能特征以及中醫(yī)的整體觀、系統(tǒng)觀理念恰好與此不謀而合。中國首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院近十多年來對中藥復(fù)方參烏膠囊及中藥提取物何首烏二苯乙烯苷、山茱萸環(huán)烯醚萜苷、淫羊藿黃酮和淫羊藿苷的研究成果表明，這些中藥的特點(diǎn)是：作用在AD復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)和多途徑；具有明顯的神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營養(yǎng)和再生作用；對線粒體和突觸更有明顯的保護(hù)作用。由于線粒體功能障礙和突觸丟失發(fā)生在神經(jīng)元死亡之前，突觸丟失與認(rèn)知功能密切相關(guān)，因此，將線粒體和突觸作為早期治療靶點(diǎn)的中藥可望用于AD的早期干預(yù)或輕度認(rèn)知障礙的治療，從而有可能真正實現(xiàn)阻止或延緩癡呆的發(fā)生與進(jìn)程(李林、張?zhí)m，2012)。例如，參烏膠囊由何首烏、淫羊藿、人參、石菖蒲、葛根、川芎6味“補(bǔ)腎填髓”中藥組成，在對其進(jìn)行了臨床前藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究后，已完成輕中度AD、輕度認(rèn)知障礙期(MCI)的前3期臨床試驗，證明有良好的應(yīng)用前景。參烏膠囊6味中藥9個主要成分也都在AD發(fā)病機(jī)制不同靶點(diǎn)發(fā)揮作用，其中尤以何首烏二苯乙烯苷的作用靶點(diǎn)最多，并也已對其進(jìn)行了治療輕中度AD的Ⅱ期臨床研究。研究這些中藥藥理作用及其機(jī)制的擬AD動物模型和細(xì)胞模型如表58所示。實驗研究和臨床研究結(jié)果表明，這些藥物除可能治療AD外，還有可能用于治療血管性癡呆(如參烏膠囊)或具有治療帕金森癡呆、路易體癡呆的應(yīng)用前景(如何首烏二苯乙烯苷(泰思膠囊))。

表57　聯(lián)合治療與單一治療AD的療效比較

注：中西藥聯(lián)合治療與單一西藥治療AD的總有效率分別為89.09%和69.82%；中西藥聯(lián)合治療與單一中藥治療AD的總有效率分別為89.33%和71.15%。

表58　研究參烏膠囊和二苯乙烯苷藥理作用機(jī)制的動物模型和細(xì)胞模型

表57(續(xù))

中藥制劑實驗?zāi)Ｐ蛥跄z囊7慢性腦缺血致癡呆大鼠模型8糖尿病復(fù)合腦缺血致癡呆大鼠模型二苯乙烯苷1APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型2Aβ腦室注射小鼠模型3基底前腦膽堿能神經(jīng)元損毀大鼠模型4線粒體功能障礙擬AD大鼠模型和細(xì)胞模型5自然衰老大鼠6自然衰老小鼠腦內(nèi)突觸7D-半乳糖致自由基增高腦老化小鼠模型8高膽固醇血癥致Aβ增高大鼠模型9慢性腦缺血致癡呆大鼠模型10急性腦缺血動物模型(小鼠、沙土鼠、大鼠)11神經(jīng)細(xì)胞損傷模型(Aβ、H2O2、谷氨酸、缺糖缺氧致神經(jīng)細(xì)胞損傷4種細(xì)胞模型)12α-synuclein基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞模型13MPP+致神經(jīng)細(xì)胞損傷模型14α-synuclein基因轉(zhuǎn)染復(fù)合MPP+損傷細(xì)胞模型

7小結(jié)

(1)中國是目前世界上癡呆人數(shù)最多、增加速度最快的國家，55歲以上人群的AD患病率已達(dá)2.2%，患病總?cè)藬?shù)已超過600萬。AD已成為老年人最為關(guān)注的第一位疾病。

(2)既有諸多AD病因假設(shè)或?qū)W說均無法單獨(dú)解釋AD的病理及作用機(jī)制，也無有效的藥物可以預(yù)防和治療AD的發(fā)生和發(fā)展，微量元素穩(wěn)態(tài)障礙學(xué)說便應(yīng)運(yùn)而生。

(3)微量元素穩(wěn)態(tài)障礙假設(shè)的理論基礎(chǔ)包括：微量元素平衡醫(yī)學(xué)理論、分子生物學(xué)技術(shù)和基因蛋白質(zhì)組學(xué)原理。微量元素可望成為AD診斷的新標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

(4)AD病理新學(xué)說得到了臨床樣品檢測數(shù)據(jù)、流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)、現(xiàn)代實驗研究數(shù)據(jù)和治療藥物臨床試驗數(shù)據(jù)四個方面證據(jù)的支持。

(5)中藥復(fù)方(制劑)治療AD具有多元素、多途徑、多靶點(diǎn)的特征，這將會促進(jìn)藥物干預(yù)阻止和延緩AD發(fā)生和發(fā)展獲得突破。

(全文完)

Trace Elements and Alzheimer’s Disease(9)

QIN Junfa

(Chinese Academy of Sciences， Shanghai Institute of Applied Physics，Shanghai 201800，China)

Abstract：Alzheimer’s disease (AD) is currently the most elderly pay close attention to the important health problems. People over the age of 55 Chinese AD prevalence rate has reached more than 2.0%. The patients in the total number of more than 6 000 000. China has become the world largest number of dementia，the speed of the fastest increase. Yet people still limited understanding of the etiology and mechanism of the disease，and there is no effective drugs can prevent and treat the occurrence and development of the disease. In this paper，on the basis of previous studies to comprehensive summary and put forward the disease pathology of trace element static obstacles hypothesis，Detailed elaborated the three part of the new theory and the practice of the four aspects of evidence.

Key words:alzheimer’s disease；epidemic situation；China；trace elements；trace elements dyshomeostasis；etiology; Chinese medicine treatment

收稿日期：2015-03-15

中圖分類號：R 592

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-446X(2016)01-0001-08