劉 佳，周 麟，田 清，白 健，程印蓉，崔西振，戴宗耀，段 萍△

（1.成都市第一人民醫(yī)院腫瘤一科，成都610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科，成都610041；3.成都市第一人民醫(yī)院超聲科，成都610041）

瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射聯(lián)合高頻熱療治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效分析*

劉 佳1，周 麟2，田 清1，白 健1，程印蓉3，崔西振3，戴宗耀3，段 萍1△

（1.成都市第一人民醫(yī)院腫瘤一科，成都610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科，成都610041；3.成都市第一人民醫(yī)院超聲科，成都610041）

目的：回顧性分析瘤內(nèi)無(wú)水酒精注射聯(lián)合體外高頻熱療治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效及毒副反應(yīng)。方法：納入經(jīng)確診的瘤灶最大徑≤5cm、總數(shù)≤3個(gè)且無(wú)肝外病灶的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者42例。各病灶行B超引導(dǎo)下無(wú)水酒精注射共3～4次（1次/周），注射后隔日行局部高頻熱療1小時(shí)，溫度41℃～43℃。結(jié)果：全組中位隨訪時(shí)間32個(gè)月，療后AFP下降率為95.2%、總客觀緩解率為61.9%、中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期34個(gè)月、中位生存期40個(gè)月。肝內(nèi)單發(fā)病灶較2～3個(gè)病灶的患者有生存優(yōu)勢(shì)（P＜0.05）。全組治療后1度及2度肝功能損傷發(fā)生率為42.8%，1度及2度疼痛為38%，1度發(fā)熱為31%。結(jié)論：該聯(lián)合方案對(duì)治療瘤灶最大徑≤5cm、總數(shù)≤3個(gè)且無(wú)肝外病灶的原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效較好且毒副反應(yīng)較小。

原發(fā)性肝細(xì)胞癌；無(wú)水酒精注射；高頻熱療

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國(guó)的高發(fā)瘤種之一，其惡性程度高、起病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后差。早期腫瘤負(fù)荷較小的HCC以手術(shù)切除及肝移植治療為主，局部晚期不能手術(shù)或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可以選擇局部消融治療、肝動(dòng)脈栓塞化療、放療及索拉非尼治療［1］。局部消融治療是臨床治療HCC的常用治療方式，主要包括射頻消融、微波消融、冷凍消融及經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射（percutaneous ethonal injection，PEI）等，其中PEI臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，技術(shù)成熟、副作用較小，治療費(fèi)用相對(duì)較低。PEI單獨(dú)應(yīng)用可治療病灶最大徑≤3cm、病灶總數(shù)≤3個(gè)的HCC患者，聯(lián)合其它局部治療手段對(duì)病灶最大徑3～5cm的中等大小乃至5～7cm的巨塊型HCC的患者也可達(dá)到較為理想的療效［2－4］。此外，研究顯示聯(lián)合治療較單用PEI為患者帶來(lái)的生存獲益更大［5－7］。

體外高頻熱療為熱療方式的一種，高頻熱療與放療及化療有協(xié)同作用，可在一定程度上提高放化療療效［8－9］。此外，亦有較多臨床報(bào)道顯示其與其它局部治療聯(lián)合可有效提高不能手術(shù)HCC的療效［9－10］。但目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道單純PEI聯(lián)合高頻熱療治療HCC的療效及毒副反應(yīng)，本文就我科收治HCC患者接受該聯(lián)合治療后的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性總結(jié)及分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2011年1月至2014年12月于我院經(jīng)影像學(xué)、血清AFP及病理檢查確診為HCC的初治患者42例，肝臟總瘤灶數(shù)63個(gè)?；颊吒蝺?nèi)至少有一個(gè)可評(píng)價(jià)病灶，且無(wú)肝外病灶，瘤灶總數(shù)≤3個(gè)；經(jīng)外科醫(yī)師會(huì)診明確無(wú)手術(shù)指征，或其明確拒絕手術(shù)治療?；颊逧COG PS評(píng)分皆≤2分，皆有血清AFP升高，瘤灶最大徑皆≤5cm，詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)，并征得所有入組患者同意。

表1 42例HCC患者的基線特征［n（%）］

1.2 治療方法

患者基線檢查完成后限期行PEI治療，選用21～22G PTC針頭，于B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，插入腫瘤深面，緩慢注入無(wú)水乙醇，并旋轉(zhuǎn)針頭逐漸退至腫瘤淺面，同時(shí)觀察無(wú)水乙醇瘤灶內(nèi)的彌散程度，每次注入的無(wú)水乙醇量（ml）為瘤灶最大徑（cm）的3～5倍。各瘤灶共行PEI 3～4次（1次/周）。PEI后隔日行肝臟局部高頻熱療1小時(shí)，熱療溫度為41℃～43℃，采用HG-2000體外高頻熱療儀（和佳，珠海），微波頻率13.56MHz，熱穿透深度25cm?；颊呓邮苈?lián)合治療后，每周檢查其癥狀、體征，并復(fù)查血常規(guī)、肝腎功及血清AFP，評(píng)價(jià)治療毒副反應(yīng)，其后每月復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT明確肝臟病灶退縮情況，每3月行系統(tǒng)檢查明確有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，評(píng)價(jià)療效。

1.3 治療效果評(píng)價(jià)

客觀療效評(píng)價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）定義為療后完全緩解（complete response，CR）例數(shù)+部分緩解（partial response，PR）例數(shù)/總治療例數(shù)，無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）定義為治療開(kāi)始至肝內(nèi)/肝外腫瘤進(jìn)展或患者死亡，總生存期（overall survival，OS）定義為治療開(kāi)始至患者死亡。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute-common terminology criteria for adverse events，NCI-CTC AE 4.0）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

單因素生存分析采用Kaplan-Meier，各臨床因素間比較采用Log-rank，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析，多因素生存分析采用Cox regression，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)軟件采用Spss 22.0軟件包。

2 結(jié) 果

2.1 療 效

截至2016年6月，隨訪時(shí)間為9～48個(gè)月（中位32個(gè)月）。全組患者無(wú)一例達(dá)CR，其近期療效為：AFP下降率（治療后AFP較基線下降）為95.2%（40/42）、PR 61.9%（26/42）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）38.1%（16/42）、總ORR為61.9%（26/42）；其中瘤灶≤3cm的患者，AFP下降率為100%（20/20）、PR 95%（19/20）、SD 5%（1/20）、ORR為95%（19/20），瘤灶＞3cm且≤5cm的患者，AFP下降率為90.9%（20/22）、PR 31.8%（7/22）、SD 68.2%（15/22）、ORR為31.8%（7/22）；全組有75%（12/16）的SD患者其瘤灶有所縮小，其中瘤灶≤3cm的患者為100%（1/1），瘤灶＞3cm且≤5cm的患者為73.3%（11/15）。全組患者中位PFS 34個(gè)月（95%CI：26.3～41.7個(gè)月），其1年、2年、3年的PFS分別為73.7%、50.6%、43.4%；中位OS 40個(gè)月（95%CI：31.5～48.5個(gè)月），其1年、2年、3年的生存率分別為76.2%、73.4%、67.6%。單因素分析中年齡≥60歲、Ⅲ期、Child-Pugh B級(jí)、＞1個(gè)瘤灶、瘤灶最大徑＞3cm為預(yù)后不良因素，多因素分析中＞1個(gè)瘤灶為預(yù)后不良因素（表2）。截至隨訪結(jié)束，全組有28例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，其首發(fā)進(jìn)展部位85.7%（24/28）為肝內(nèi)新發(fā)病灶，10.7%（3/28）為肝內(nèi)原發(fā)病灶進(jìn)展，3.6%（1/28）為出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移病灶。

表2 42例HCC患者的生存分析

2.2 毒副作用

全組患者治療后，無(wú)3～4度毒副作用發(fā)生，其它毒副反應(yīng)見(jiàn)表3。

表3 42例HCC患者治療毒副反應(yīng)

3 討 論

PEI在臨床上應(yīng)用已超過(guò)了30年，其操作簡(jiǎn)單，相對(duì)安全，并可重復(fù)施治。高滲的無(wú)水乙醇注入腫瘤后，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫水、細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的變性，腫瘤血管床小血管血栓形成、血流阻斷，最終導(dǎo)致腫瘤壞死。PEI療程通常為4～6周，每周1～2次，瘤灶數(shù)≤3個(gè)且瘤灶最大徑≤3cm，或單個(gè)瘤灶且瘤灶最大徑≤5cm的患者療效較好。本研究納入患者其瘤灶最大徑≤5cm，且瘤灶數(shù)≤3個(gè)，與其它PEI相關(guān)研究類似［11－12］。

熱療可應(yīng)用于多種實(shí)體瘤治療中，根據(jù)其加熱范圍可分為局部熱療、區(qū)域性熱療及全身熱療，根據(jù)加熱方式可分為高頻加熱、微波加熱、激光及高強(qiáng)度超聲聚焦加熱等。熱療可以通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)，促進(jìn)免疫細(xì)胞的激活及遷移，釋放白細(xì)胞趨化因子，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而強(qiáng)化機(jī)體針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)［13－15］。此外，熱療還可以抑制腫瘤導(dǎo)致的VEGF表達(dá)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)重塑，起到抗血管生成的作用［16］。臨床上，熱療多與放化療聯(lián)合用于腫瘤治療，臨床前及臨床研究皆證實(shí)熱療聯(lián)合放療、化療及介入治療治療HCC可取的較好療效［17－19］。中等強(qiáng)度的熱療是臨床聯(lián)合治療中最常用的熱療方式，研究證實(shí)溫度控制在41℃～45℃時(shí)，機(jī)體免疫反應(yīng)激活最為明顯［20］。本研究采用局部高頻熱療方式，技術(shù)成熟、操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用較低，同時(shí)將熱療溫度控制于41℃～43℃，以期帶來(lái)最大的治療增敏及免疫效應(yīng)。此外，本研究中患者先行PEI治療，再行熱療，主要也是期望PEI后造成肝臟局部腫瘤壞死，腫瘤抗原釋放，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，而后的熱療進(jìn)一步將免疫效應(yīng)增強(qiáng)，從而帶來(lái)更好的療效。

文獻(xiàn)報(bào)道PEI對(duì)小肝癌近期療效理想，對(duì)于≤2cm的腫瘤ORR為90%～100%、2～3cm的腫瘤ORR達(dá)70%、3～5cm的腫瘤ORR為50%［21］。本研究中瘤灶直徑≤3cm的患者，其ORR為95%，優(yōu)于其它文獻(xiàn)報(bào)道；瘤灶直徑＞3cm且≤5cm的患者，其ORR為31.8%，但73.3%的SD患者瘤灶有縮小，總體與文獻(xiàn)報(bào)道相似。此外，PEI治療肝內(nèi)單個(gè)≤2cm瘤灶患者，其3年的PFS為50%，雖然本研究中42.9%的患者為多發(fā)瘤灶，52.4%的患者瘤灶直徑≥3cm，其總體中位PFS仍達(dá)到34個(gè)月，3年P(guān)FS為43.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近，提示了聯(lián)合治療在一定程度上提高了整體療效。PEI后患者的主要復(fù)發(fā)模式為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，本研究中96.4%（27/28）的患者首次復(fù)發(fā)出現(xiàn)在肝內(nèi)，且大多為肝內(nèi)的新發(fā)病灶，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。此外，本研究中超過(guò)1個(gè)瘤灶是患者的預(yù)后不良因素，而理論上此類患者肝內(nèi)同時(shí)伴有隱匿病灶的可能性也更大。以上數(shù)據(jù)提示，PEI聯(lián)合熱療對(duì)瘤灶本身的控制較為理想，但如何有效殺滅潛在的隱匿病灶仍是進(jìn)一步提高HCC療效的關(guān)鍵所在。

綜上所述，PEI聯(lián)合高頻熱療治療瘤灶最大徑≤5cm且瘤灶總數(shù)≤3個(gè)、無(wú)肝外病灶的HCC患者療效較好且毒副反應(yīng)較小，并顯示出較單用PEI療效更佳的趨勢(shì)，但該研究結(jié)果仍需前瞻性臨床研究加以證實(shí)，同時(shí)也需相應(yīng)的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探索其潛在機(jī)制及聯(lián)合應(yīng)用的最佳時(shí)序等問(wèn)題。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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Efficacy and Toxicities of Percutaneous Ethonal Injection Combined w ith Local High-Frequency Hyperthermia for Hepatocellular Carcinoma*

Liu Jia1，Zhou Lin2，Tian Qing1，et al
（1.Department of Oncology，the First People's Hospital of Chengdu，Chengdu 610041，Sichuan，China；2.Department of Thoracic Oncology，Cancer Center，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Objective：To retrospective analyze efficacy and toxicities of combined therapy of percutaneous ethonal injection（PEI）and local high-frequency hyperthermia for hepatocellular carcinoma.Methods：Forty-two hepatocellular carcinoma（≤5cm）patients with≤3 lesions and no lesions outside of the liver were enrolled.Ultrasound-guided PEI was carried out for every lesion in the liver（once a week，totally 3 to 4 times），and local high-frequency hyperthermia was carried out one day after（41℃－43℃for one hour）.Results：The median follow-up time was 32 months.After the combined therapy，The AFP level declined in 95.2%of patients，the objective response rate was61.9%，the median progression-free survival was34 months，and the median overall survival was 40 months.Patients with single liver lesion had better survival than with＞1 liver lesions（P＜0.05）.The incidence of grade 1 and 2 liver dysfunction was42.8%，grade 1 and 2 hepatalgia was 38%，and grade 1 fever was 31%.Conclusion：The combined therapy of PEI and local high-frequency hyperthermia is effective and safe treatment for hepatocellular carcinoma.

Hepatocellular Carcinoma；Percutaneous Ethonal Injection；High-Frequency Hyperthermia

R735.7；R730.58

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.004

2016-09-22

2016-12-04

*四川省衛(wèi)生廳科研課題（編號(hào)：100048）

劉佳（1979－），女，自貢人，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤綜合治療研究。

△段萍，E-mail：zrzct＠163.com