艾甜甜綜述，陳曉品審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400000）

乳腺癌前哨淋巴結(jié)狀態(tài)對放療決策的影響研究進(jìn)展

艾甜甜綜述，陳曉品△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400000）

乳腺腫瘤；前哨淋巴結(jié)活組織檢查；淋巴結(jié)切除術(shù)；綜述

乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺上皮的惡性實體腫瘤。目前，乳腺癌已位于女性惡性腫瘤榜首，在很大程度上危害著我國女性的身心健康[1]。隨著人們對乳腺癌分子生物學(xué)更深層次的認(rèn)識，患者對外觀要求的不斷提高，以及早期診斷方法的不斷進(jìn)展，乳腺癌的治療已經(jīng)從以手術(shù)為主的模式轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)、化療、放射治療（radiotherapy，RT）、內(nèi)分泌治療、靶向治療等綜合治療模式，手術(shù)范圍逐漸縮小。

1 腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）

應(yīng)用于乳腺癌最主要的治療手段是手術(shù)，而ALND在術(shù)中的地位一直被認(rèn)為相當(dāng)重要，因為腋窩淋巴結(jié)是乳腺淋巴回流通道的主要組成部分（約占85%，其余15%由內(nèi)乳腺淋巴結(jié)組成），也是早、中期乳腺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑[2]。ALND的清掃范圍包括level1+level2淋巴結(jié)，接受ALND不僅可以達(dá)到減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的，還可以準(zhǔn)確地了解腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況，對明確分期、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療十分重要[3]。因此，ALND加術(shù)后病檢被大多數(shù)人認(rèn)為是評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況最準(zhǔn)確的方法。然而，隨著人們對乳腺癌防范意識的不斷提高及各種新的診斷技術(shù)的開展，越來越多的患者在早期即被診斷為乳腺癌且無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。閆茂慧等[4]報道，大部分cT0～2N0M0期的乳腺癌患者中，僅30%～40%的患者存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這表明剩下的60%～70%患者即使沒有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，依然接受了ALND的治療，這種情況下ALND不僅沒有讓該部分患者獲益，還增加了患肢淋巴水腫、活動障礙、感覺異常等系列術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，對患者的術(shù)后生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。此外，腋窩淋巴結(jié)具有免疫檢測的功能[5]，可起到一定的免疫監(jiān)視作用，因此，若對腋窩淋巴結(jié)陰性患者行ALND，則會破壞這一免疫屏障，使癌細(xì)胞更易發(fā)生隱匿性轉(zhuǎn)移。因此，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）應(yīng)運(yùn)而生，為早期乳腺癌患者帶來了福音。

2 SLNB在乳腺癌治療中的應(yīng)用

SLNB在1993年開始得到應(yīng)用[6]。SLNB同ALND一樣可為乳腺癌患者提供準(zhǔn)確的腋窩淋巴結(jié)分期，此外，其還具有創(chuàng)傷小的優(yōu)點，能明顯減少術(shù)后患肢水腫、活動障礙、感覺異常等并發(fā)癥。目前，SLNB在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，并且已經(jīng)取代ALND成了腋窩淋巴結(jié)陰性患者診治早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。ALMANAC[7]和NSABP B32試驗研究[8]顯示，對于腋窩淋巴結(jié)陰性患者，SLNB組和ALND組比較，SLNB創(chuàng)傷小，患側(cè)肢體腫脹及感覺異常等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低。若SLNB陰性，那么其他腋窩淋巴結(jié)陽性的可能性非常低（有5%～10%的假陰性率），對于這部分患者可避免進(jìn)一步行ALND，其腋窩復(fù)發(fā)率、無病生存期和總生存率與ALND組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；并且其患肢水腫、活動障礙、感覺異常等并發(fā)癥發(fā)生率低于ALND組。最早在2005年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）指南[9]就推薦對于T1～2期、腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，SLNB是一個不錯的腋窩治療手段，尤其是打算行保乳術(shù)后進(jìn)行完整的術(shù)后RT的患者。St Gallen乳腺癌大會共識[10]和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南均推薦將SLNB作為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，而SLNB后陰性患者可避免進(jìn)一步行ALND。2014年ASCO指南[11]推薦，對于大多數(shù)僅有1～2個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且打算接受保乳術(shù)和全乳腺RT的女性，無需接受ALND。

3 RT在乳腺癌治療中的應(yīng)用

RT和手術(shù)一樣，是一種局部治療手段。目前，乳腺癌主要的RT方式為全乳腺RT，包括照射患者剩余乳房及胸壁。其對提高乳腺癌患者的總生存率、局部控制率起著重要作用。Clarke等[12]研究報道，對于術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽性的患者，RT可提高局部控制率和生存率，并且二者之間存在明確的相關(guān)性。既往眾多學(xué)者普遍認(rèn)為，對于術(shù)后病檢提示淋巴結(jié)陽性大于3個的患者才推薦RT。目前，也有推薦對于1～3個淋巴結(jié)陽性患者行RT，這一推薦在2014年發(fā)表的來自早期乳腺癌實驗合作組的關(guān)于術(shù)后放療的研究數(shù)據(jù)中得到了證實，這一研究包含了14項隨機(jī)對照實驗，共3 800個病例被隨機(jī)分成乳腺癌改良根治術(shù)后RT組和非RT組，那些有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，無論是淋巴結(jié)陽性大于3個還是小于3個，在行RT后，均顯示10年無病生存期和20年總生存率得到提高[13]。我國也有學(xué)者報道，對于腋窩淋巴結(jié)1～3個陽性的乳腺癌患者，RT組與非RT組的療效比較，10年局部和區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為6.5%和30.5%，10年總生存率分別為61.4%、51.9%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）[4]。由此可見，RT可以使1～3個腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者其10年局部控制率提高，并提高其10年總生存率。因此，對于乳腺癌伴腋窩淋巴結(jié)陽性的患者，RT對其局部控制率、總生存率的提高起著重要作用。

4 淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與ALND和RT

美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）將病灶大小為0.2～2.0 mm的轉(zhuǎn)移灶稱為微轉(zhuǎn)移灶（MMs，pN1），病灶大小小于0.2 mm或腫瘤細(xì)胞小于200個者稱為孤立腫瘤細(xì)胞（ICTs）[2]。目前，對于SLNB僅有MMs的乳腺癌患者是否需要進(jìn)一步行ALND尚無統(tǒng)一意見。ASCO指南目前推薦SLN微轉(zhuǎn)移患者行ALND，但也有文獻(xiàn)報道，早期乳腺癌SLN微轉(zhuǎn)移并不影響患者預(yù)后，可不行ALND，但需加強(qiáng)隨訪。2004年Naik等[14]報道，SLNB后陽性患者不行ALND，經(jīng)過31個月中位隨訪期，腋窩復(fù)發(fā)率僅為1.4%。還有其他的研究也證實，經(jīng)過27.6～32.0個月的隨訪，僅行SLNB也未見腋窩復(fù)發(fā)[15-17]。以上研究證實，對于那些腋窩腫瘤負(fù)荷低的SLNB陽性乳腺癌患者，即使不行ALND其腋窩復(fù)發(fā)率也相當(dāng)?shù)停虼?，對于這部分患者ALND并不是必需的。根據(jù)Tvedskov[18]報道，對于大部分T1期乳腺癌患者，若SLNB只發(fā)現(xiàn)MMs或ICTs，ALND并沒有使這部分患者獲得更多利益。Pernas等[19]報道，對只接受SLNB的1 178例早期乳腺癌患者，進(jìn)行60個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，MMs并沒有提高腋窩復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。Solá等[20]報道的AATRM臨床試驗結(jié)果也認(rèn)為對前哨淋巴結(jié)MMs進(jìn)一步行ALND并不能使患者獲益。

美國外科醫(yī)師學(xué)會腫瘤學(xué)組（ACOSOG）Z0011臨床試驗[21]共納入891例臨床腋窩淋巴結(jié)陰性、病檢有1～2個前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移、行保乳術(shù)治療和切線野放療的乳腺癌患者，經(jīng)過6.3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)ALND組與RT組的無病生存期和總生存率無明顯差異，兩組腋窩復(fù)發(fā)率均較低分別為0.5%、0.9%。另外，該試驗還發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)多見于年齡小于50歲的患者。因此，對于絕經(jīng)后、雌激素受體陽性（ER+）、行保乳術(shù)后的早期乳癌患者可避免進(jìn)一步行ALND，可行保乳術(shù)后RT代替（因為放療區(qū)域已經(jīng)包括了一部分腋窩）。NSABP-04臨床試驗顯示，放療組與ALND組的25年腋窩復(fù)發(fā)率分別為11%、8%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[22]。一個法國臨床試驗[23]顯示，經(jīng)過15年的隨訪期，ALND與放療組的腋窩復(fù)發(fā)率分別為1%、3%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；盡管在一開始ALND顯示了良好的生存率，但是長期隨訪結(jié)果顯示，ALND組和放療組在無病生存期和總生存率上無明顯差異。IBCSG23-01三期臨床試驗顯示，對于腫瘤直徑小于5 cm，SLNB只有MMs的乳腺癌患者，行保乳術(shù)加RT后的無病生存期、總生存率與行ALND無明顯差別，但淋巴水腫、活動障礙、感覺異常等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率要低很多[24]。AMAROS三期臨床隨機(jī)對照試驗[25]共納入4 860例直徑小于5 cm、臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，將其中SLNB陽性的患者隨機(jī)分為ALND組和RT兩組，經(jīng)過隨訪6.1年后發(fā)現(xiàn)，RT組和ALND組的5年生存率、無病生存期無明顯差異，而ALND組的淋巴水腫發(fā)生率卻比RT組高2倍。AMAROS試驗并未回答對于臨床腋窩淋巴結(jié)陰性，而SLNB陽性的患者是否需要進(jìn)一步的腋窩治療，但是若行腋窩處理，AMAROS則建議選擇RT，因為其在不降低局部控制率及生存率的情況下，可減少淋巴水腫等手術(shù)并發(fā)癥。

綜上所述，對于SLNB僅發(fā)現(xiàn)ITCs或MMs的患者可選擇不行ALND，對于T1～2cN0期、ER+、SLNB發(fā)現(xiàn)僅有1～3個淋巴結(jié)陽性的患者經(jīng)過評估后或許可用RT代替ALND。對于SLNB發(fā)現(xiàn)超過3個淋巴結(jié)陽性、臨床腋窩淋巴結(jié)陽性或不接受RT的患者仍需要行ALND。RT不僅能明顯降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率和專項死亡率，還可以減少患肢淋巴水腫、感覺異常、活動障礙等系列術(shù)后并發(fā)癥。但RT并沒有對乳腺癌患者的總生存率產(chǎn)生影響，其原因可能是相對落后的RT技術(shù)導(dǎo)致心臟受照射劑量過高，血管性疾病的死亡率升高。理論上講，保乳術(shù)后RT提高了局部控制率，也可使總生存率提高，有臨床試驗報道，經(jīng)過25年的隨訪發(fā)現(xiàn)，保乳術(shù)后局部控制率提高，將對總生存率的提高產(chǎn)生正面影響[26]。因此，隨著RT技術(shù)及影像設(shè)備的不斷完善發(fā)展，精確RT將在乳腺癌治療中得到更廣泛的應(yīng)用，特別是三維適形或強(qiáng)調(diào)適形等精確RT技術(shù)在乳腺癌治療中的開展，可以減少放射損傷，更好地保護(hù)心肺功能，進(jìn)而使術(shù)后RT提高患者的遠(yuǎn)期生存率。同時研究人員也期待更多有關(guān)乳腺癌放療的臨床試驗，比如加速部分乳腺照射等新型RT技術(shù)在乳腺癌中的應(yīng)用，可以讓RT在起到治療作用的同時盡量減少放射損傷。

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