景鵬舉綜述，王勇平審校，王建民

（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院骨科，甘肅蘭州730000）

股骨頭壞死的病因?qū)W研究現(xiàn)狀

景鵬舉綜述，王勇平審校，王建民△

（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院骨科，甘肅蘭州730000）

股骨頭壞死；骨細(xì)胞；關(guān)節(jié)；激素；綜述

股骨頭壞死（ONFH），也稱之為股骨頭缺血性壞死，是骨科領(lǐng)域最常見的難治性疾病之一。中華骨科雜志編輯部2006年召集國(guó)內(nèi)從事此領(lǐng)域研究和臨床的專家座談，綜合國(guó)際骨循環(huán)學(xué)會(huì)及美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)對(duì)骨壞死的定義，對(duì)ONFH做出定義：ONFH是指股骨頭血供中斷或受損，引起骨細(xì)胞及骨髓成分死亡及隨后的修復(fù)，繼而導(dǎo)致股骨頭結(jié)構(gòu)改變、股骨頭塌陷、關(guān)節(jié)功能障礙的疾病。

1 ONFH的流行病學(xué)

美國(guó)每年需要全款關(guān)節(jié)置換的患者約有20萬(wàn)例，其中10%～15%為ONFH，因此，推測(cè)每年新發(fā)病例在2～3萬(wàn)例。在北歐地區(qū)和俄羅斯等地，ONFH已占骨科疾病的30%。我國(guó)ONFH的流行病學(xué)研究還處于初級(jí)階段，大部分是以省市為單位進(jìn)行的區(qū)域性調(diào)查，缺乏全國(guó)性的系統(tǒng)性調(diào)查及系統(tǒng)性的分析。王鳳儀等[1]在調(diào)查山東地區(qū)流行病學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，人口密集、空氣污染相對(duì)較重地區(qū)，ONFH的患病率較高。我國(guó)每年新發(fā)生的ONFH有10萬(wàn)～15萬(wàn)例。實(shí)際病例會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此，因?yàn)槲覈?guó)濫用皮質(zhì)激素普遍，大量人群酗酒，而且部分人群在患病初期甚至末期都未至醫(yī)院就診。

在2015年的一項(xiàng)多中心研究中發(fā)現(xiàn)，ONFH的發(fā)病年齡在40～50歲者居多，其中男性比女性早3.4年發(fā)病，且男女發(fā)病率之比為7∶3；自身免疫性疾病是激素誘導(dǎo)性O(shè)NFH的最主要因素，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最常見[2]。

2 ONFH的病因及發(fā)病機(jī)制

ONFH的病因十分復(fù)雜，目前已知的約有60種，其發(fā)生機(jī)制及病理變化也不盡相同。引起ONFH的病因大體可分為兩大類：創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性。股骨頸骨折、髖關(guān)節(jié)脫位等創(chuàng)傷性因素被認(rèn)為是已經(jīng)明確的致病原因。在我國(guó)，非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的主要原因?yàn)閼?yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物和酗酒。

2.1 創(chuàng)傷性O(shè)NFH

2.1.1 股骨頸骨折股骨頸骨折是引起創(chuàng)傷性O(shè)NFH的主要原因。股骨頭血供主要來(lái)自股深動(dòng)脈的旋股內(nèi)動(dòng)脈分支與來(lái)自股動(dòng)脈的旋股外動(dòng)脈分支組成的動(dòng)脈環(huán)，此環(huán)位于轉(zhuǎn)子間溝，動(dòng)脈環(huán)圍繞股骨頸等距離發(fā)出許多分支，稱為頸升支。其中營(yíng)養(yǎng)股骨頭的2支最大動(dòng)脈為外骺動(dòng)脈和下骺動(dòng)脈，前者由股骨頭頸交界后上方進(jìn)入股骨頭，供應(yīng)股骨頭外前上1/2～2/3的血供（即負(fù)重區(qū)）；后者由股骨頭下后方進(jìn)入股骨頭，供應(yīng)股骨頭下1/2的血供（非負(fù)重區(qū)）。此外，股骨頸內(nèi)的髓動(dòng)脈及圓韌帶動(dòng)脈也參與股骨頭血供。

有臨床報(bào)道顯示，股骨頭、頸移位型骨折的ONFH發(fā)生率為83%；而無(wú)移位性骨折的ONFH發(fā)生率為15%～25%[3]。當(dāng)股骨頸骨折，特別是骨折遠(yuǎn)端向上移位時(shí)，外骺動(dòng)脈損傷斷裂的可能性就很大。應(yīng)用注射技術(shù)對(duì)尸體股骨頭，股骨頸骨折的患者，僅16%的股骨頭血供正常。股骨頸骨折后ONFH發(fā)生率超過80%，但真正引起股骨頭塌陷約為30%。另外，股骨頭骨折后囊內(nèi)出血，囊內(nèi)壓增高，也可能影響股骨頭血運(yùn)。部分股骨頭可有多處小灶壞死，但不引起塌陷而較長(zhǎng)時(shí)間保持良好的關(guān)節(jié)功能。

2.1.2 髖部創(chuàng)傷髖部創(chuàng)傷后，關(guān)節(jié)囊血腫，囊內(nèi)壓力升高，影響或阻斷頸深靜脈血流及靜脈回流，進(jìn)而影響股骨頭血運(yùn)。ONFH常發(fā)生于髖關(guān)節(jié)損傷后的第1年。由于ONFH可能與髖關(guān)節(jié)由損傷到恢復(fù)正常解剖關(guān)系的時(shí)間有關(guān)，所以當(dāng)發(fā)生髖關(guān)節(jié)脫位后，應(yīng)盡快進(jìn)行復(fù)位。

髖臼骨折后，ONFH大多出現(xiàn)在術(shù)后2年內(nèi)，其發(fā)生率不同，差異也較大。髖臼骨折手術(shù)治療后發(fā)生ONFH的影響因素主要有：髖臼骨折合并股骨頭脫位，不同的手術(shù)入路，傷后脫位的復(fù)位時(shí)間等[4]。

2.1.3 轉(zhuǎn)子間骨折轉(zhuǎn)子間骨折很少發(fā)生ONFH。徐錚宇等[5]曾報(bào)道，手術(shù)過程中，股骨近端髓內(nèi)釘（PFN）系統(tǒng)中防旋螺釘?shù)奈恢冒卜懦霈F(xiàn)偏差，在患者負(fù)重后應(yīng)力過分集中，導(dǎo)致骨小梁受損，后期微循環(huán)阻斷ONFH。

2.2 非創(chuàng)傷性O(shè)NFH非創(chuàng)傷性O(shè)NFH可能是由于骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的凋亡引起的。在臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的凋亡在激素誘導(dǎo)性O(shè)NFH中可以見到，在特發(fā)性O(shè)NFH、酒精濫用及創(chuàng)傷性O(shè)NFH的患者中也可發(fā)現(xiàn)[6]。非創(chuàng)傷性O(shè)NFH病因繁雜。陳玉[7]報(bào)道在沈陽(yáng)680例（1993～2013年）ONFH的患者中，有246例為酒精性，248例為激素性，16例為混合型患者（酒精性+激素性），有70例無(wú)明確病因；而且發(fā)現(xiàn)2004～2013年10年間激素性O(shè)NFH的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過酒精性。非創(chuàng)傷性O(shè)NFH最常見的發(fā)病原因?yàn)榫凭臄z入和激素的使用。非創(chuàng)傷性O(shè)NFH在國(guó)內(nèi)外均被列為尚未解決的難題之一。通過對(duì)ONFH的深入研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)凝血和微循環(huán)血栓形成為非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的共同通病。

2.2.1 皮質(zhì)類固醇的使用臨床上許多疾病治療過程中均會(huì)使用皮質(zhì)類固醇，其中有一部分疾病需要長(zhǎng)期服用。糖皮質(zhì)激素在1948年被Hench用于急性風(fēng)濕病的治療并收到神奇的療效后，其治療的范圍迅速擴(kuò)展到多種疾病應(yīng)用。至今，糖皮質(zhì)類激素已有60多年的應(yīng)用歷史。目前，臨床上使用頻率最高的藥物是抗菌藥物、激素和維生素3大類。激素引起ONFH的機(jī)制目前尚不明確，主要有以下幾種學(xué)說：（1）血管內(nèi)凝血與血管活性因子學(xué)說、脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說及髓內(nèi)高壓學(xué)說、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞脂肪分化學(xué)說[8]。激素可抑制間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，而促進(jìn)其向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞數(shù)量與成骨細(xì)胞增多，激素還可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增生肥大，過多的脂質(zhì)導(dǎo)致髓內(nèi)壓力增大，而過高的髓內(nèi)壓力導(dǎo)致股骨頭血運(yùn)障礙。另外，脂肪細(xì)胞的增加也可導(dǎo)致血栓的形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙[9]。（2）骨質(zhì)疏松學(xué)說。激素的使用過程中，會(huì)導(dǎo)致新骨的形成受阻礙，活動(dòng)性成骨細(xì)胞減少，骨吸收增加，致骨質(zhì)疏松。超過50%使用糖皮質(zhì)激素的患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，并導(dǎo)致骨折機(jī)會(huì)增加。即使停藥后2年，其骨折的概率仍呈增加趨勢(shì)。（3）免疫復(fù)合物及動(dòng)脈血管炎學(xué)說。激素能夠抑制機(jī)體的免疫機(jī)制，致使循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在股骨頭骨髓內(nèi)骨小梁和小血管基底膜上，引起微循環(huán)障礙，干擾骨細(xì)胞的正常代謝，從而提高骨壞死的發(fā)病率[10]。（4）細(xì)胞凋亡學(xué)說。激素誘導(dǎo)的ONFH中相關(guān)的凋亡基因及誘導(dǎo)因子主要有：GR、11β-HSD2、Fas/FasL系統(tǒng)、Bcl-2家族、p53基因、一氧化氮、Caspase、核因子κβ等[11-12]。因此，皮質(zhì)類固醇是一種細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。（5）基因多態(tài)性的影響。有研究表明，相同條件下使用皮質(zhì)類固醇治療，是否發(fā)生ONFH具有個(gè)體差異性；對(duì)此一些學(xué)者提出了激素致ONFH具有遺傳易感性的假說[13]。其基因多態(tài)性可能導(dǎo)致激素在細(xì)胞內(nèi)外分布的差異[14]。（6）激素對(duì)骨組織神經(jīng)的作用。王磊等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，激素能降低感覺神經(jīng)肽的表達(dá)，導(dǎo)致骨代謝失衡、骨內(nèi)微循環(huán)紊亂和保護(hù)性痛覺傳遞減弱或缺失等，這些因素在ONFH均起到一定的作用。

有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用激素的早期有可能引起髖關(guān)節(jié)周圍軟組織的增生水腫，壓迫髖關(guān)節(jié)周圍的血管，引起髖關(guān)節(jié)周圍軟組織及股骨頭的壞死，進(jìn)而出現(xiàn)修復(fù)增生，加重血管壓迫，最終導(dǎo)致ONFH的結(jié)局，早期出現(xiàn)的髖關(guān)節(jié)周圍軟組織的水腫很有可能是激素性O(shè)NFH發(fā)生的始動(dòng)機(jī)制[16]。有關(guān)激素性O(shè)NFH的機(jī)制學(xué)說紛雜，目前尚未明了，有關(guān)影響原因有待進(jìn)一步探討。

2.2.2 酒精的攝入酒精是引起ONFH的另一個(gè)重要原因，但其原因尚未明確。酒精代謝酶的基因多態(tài)性可影響飲酒者是否發(fā)生ONFH。對(duì)肝臟中酒精脫氫酶的等位基因ADH2-1及ADH2-2進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ADH2-1在 ONFH組中明顯降低。

2.2.3 脂質(zhì)代謝與酒精性O(shè)NFH石少輝等[17]經(jīng)過試驗(yàn)表明，酒精性O(shè)NFH患者血三酰甘油升高率、血低密度脂蛋白降低率明顯高于激素性、創(chuàng)傷性O(shè)NFH患者；與激素性O(shè)NFH患者比較，酒精性O(shè)NFH患者脂肪細(xì)胞面積和脂肪細(xì)胞直徑增大，由此推測(cè)脂質(zhì)代謝紊亂在酒精性O(shè)NFH晚期起重要作用。

2.2.4 持續(xù)負(fù)重對(duì)酒精性O(shè)NFH的作用李鴻帥等[18]通過建立三足負(fù)重犬動(dòng)物模型，然后局部注射酒精致犬發(fā)生ONFH，壞死骨質(zhì)的吸收將導(dǎo)致骨小梁力學(xué)強(qiáng)度的下降，而持續(xù)的生物應(yīng)力將阻礙壞死后的修復(fù)反應(yīng)，影像學(xué)及病理學(xué)上均表現(xiàn)為股骨頭關(guān)節(jié)面的塌陷。

2.2.5 酒精性O(shè)NFH患者晚期相關(guān)基因的表達(dá)配體激活轉(zhuǎn)錄因子PPAR-γ在酒精性O(shè)NFH患者的病程發(fā)展中起重要作用。PPAR-γ作為一種成脂轉(zhuǎn)錄因子，骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成脂分化必須有PPAR-γ的參與。另外，骨形態(tài)發(fā)生蛋白對(duì)骨的修復(fù)有明顯的促進(jìn)作用，Runx-2是促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[19]，二者在酒精性骨壞死患者中表達(dá)均下降。晚期酒精性O(shè)NFH患者骨組織中骨保護(hù)蛋白/護(hù)骨素（OPG）表達(dá)降低，而OPG則有抑制破骨細(xì)胞分化及骨吸收的作用[20]。酒精性O(shè)NFH患者骨質(zhì)疏松較明顯，可能是由于酒精在局部直接或間接地對(duì)破骨細(xì)胞異常調(diào)節(jié)造成的[21]。

2.2.6 氧自由基（OFR）代謝異常乙醇在體內(nèi)代謝過程中可使OFR代謝增加，而OFR可使超氧化物歧化酶（SOD）大量消耗，導(dǎo)致OFR在體內(nèi)堆積，從而引發(fā)強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，激活凝血機(jī)制，導(dǎo)致ONFH[22]。此外，相關(guān)研究表明，骨質(zhì)疏松學(xué)說、髓內(nèi)高壓學(xué)說、骨細(xì)胞凋亡學(xué)說、ON代謝異常學(xué)說等在酒精性O(shè)NFH發(fā)病機(jī)制研究中也起重要作用[23]。

2.2.7 其他

2.2.7.1 髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、股骨頭骺滑脫、Perthes病及創(chuàng)傷是公認(rèn)的導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的原因[24]。髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）在臨床上易于與缺血性O(shè)NFH骨關(guān)節(jié)炎相混淆。路玉峰等[25]對(duì)1 007例髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎切除的股骨頭研究發(fā)現(xiàn)，有385個(gè)存在骨壞死，OA與骨壞死的關(guān)系尚不清楚。

2.2.7.2 發(fā)育性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良髖臼發(fā)育不良并發(fā)脫位時(shí)，承重面積縮小，單位面積承重區(qū)承受的壓力增大，長(zhǎng)期巨大的機(jī)械壓迫，必將打破骨組織平衡，致關(guān)節(jié)軟骨變性壞死。負(fù)重區(qū)骨小梁不同程度的損傷，以及髓內(nèi)壓的升高，最終導(dǎo)致ONFH[26]。

2.2.7.3 鐮狀細(xì)胞貧血（SCD）及地中海貧血SCD及地中海貧血引起的ONFH在我國(guó)較少見，在地中海沿岸國(guó)家，如法國(guó)，其發(fā)病率超過激素性、酒精性O(shè)NFH。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，據(jù)推測(cè)是由于異形細(xì)胞引起動(dòng)脈栓塞而引起ONFN。

2.2.7.4 自身免疫性疾病自身免疫性疾病是激素性O(shè)NFH最主要的原因。SLE患者是血管炎為主要臨床表現(xiàn)者或凝血功能障礙者，其脈管系統(tǒng)對(duì)激素敏感性增加，大劑量激素沖擊治療容易并發(fā)ONFH[27]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者中，外顯子NOS3[Asp258Asp和Glu298Asp（G894T）]的基因多態(tài)性能夠增加患者發(fā)生ONFH的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎本身就會(huì)引起ONFH，再加上服用激素，導(dǎo)致ONFH的風(fēng)險(xiǎn)更高；此類患者骨質(zhì)較差，活動(dòng)不便，更易跌倒受傷，創(chuàng)傷會(huì)引起ONFH[29]。

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者較常侵犯髖關(guān)節(jié)（多發(fā)生在5年內(nèi)），有報(bào)道稱156例AS患者有31.4%發(fā)生ONFH。AS并發(fā)ONFH的機(jī)制尚不清，不同于SLE患者長(zhǎng)期應(yīng)用激素及血管炎的發(fā)生等危險(xiǎn)因素[30]。AS外周病理改變：滑膜炎是AS受累關(guān)節(jié)最早出現(xiàn)的病理改變，炎癥改變可以釋放炎癥介質(zhì)、多種酶類，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)軟骨和骨組織的破壞；在AS中，韌帶、肌腱及關(guān)節(jié)囊附著部位常發(fā)生無(wú)菌性炎癥，早期炎癥過程中的肉芽組織可破壞松質(zhì)骨引起髖關(guān)節(jié)的病變。所以，發(fā)病年齡早、病程短、病情進(jìn)展快、以外周關(guān)節(jié)起病伴全身癥狀者易發(fā)生髖關(guān)節(jié)破壞[31]。

2.2.7.5 減壓病或潛水病ONFH在經(jīng)常從事潛水的患者中有較高的發(fā)病率，不同的工作時(shí)間、工作條件其發(fā)病率差異較大。我國(guó)從事海軍的潛水員中，ONFH的發(fā)病率約為2.1%[32]。潛水造成ONFH的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。比較被認(rèn)可的學(xué)說是氣泡致病學(xué)說；當(dāng)機(jī)體外壓力急劇變化時(shí)，體內(nèi)的氮?dú)鈺?huì)過飽合而快速釋放，形成氣泡；在股骨頭骨組織內(nèi)，氣泡能夠引起廣泛的骨髓小動(dòng)脈血管梗死和受壓，導(dǎo)致骨組織缺血壞死[33]。

2.2.7.6 原發(fā)性或特發(fā)性O(shè)NFH的病因尚未完全明了，機(jī)制不清。缺血被認(rèn)為是其始動(dòng)因素，是由于缺血導(dǎo)致股骨頭軟骨下骨壞死的結(jié)果[34]。皮質(zhì)類固醇的廣泛應(yīng)用及酗酒是造成特發(fā)性O(shè)NFH的2個(gè)主要因素。在日本的一項(xiàng)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性O(shè)NFH的發(fā)病人群中，全身使用激素的約占51%，習(xí)慣性酗酒的約占31%；＜40歲患者中，激素性的占大多數(shù)（60%），有約45%的患者實(shí)施了髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；65歲以上的患者中，即沒有激素使用史，也沒有習(xí)慣性酗酒史的占41%[35]。

2.2.7.7 其他與ONFH可能相關(guān)的因素還有醫(yī)源性（如透析、器官移植、激光手術(shù)、高活性抗病毒治療等）、感染（如骨髓炎、人類免疫缺陷病毒、腦膜炎等）、動(dòng)脈硬化閉塞癥、彌散性血管內(nèi)凝血、血友病、白血病、慢性腎衰竭、慢性胰腺炎、糖尿病、痛風(fēng)及高尿酸血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腫瘤、妊娠、股骨頭骨骺炎、輻射、吸煙、戈謝病等。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.23.021

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1009-5519（2016）23-3640-04

2016-06-10

2016-06-25）

△通訊作者，E-mail：lyw6743@sina.com。