唐佩華，樊少儀，陳博南，黃超原，陳剛毅

1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

補體系統(tǒng)活化對糖尿病腎病的影響及中醫(yī)藥干預作用

唐佩華1，樊少儀1，陳博南1，黃超原1，陳剛毅2

1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

糖尿病腎?。谎a體系統(tǒng)；中醫(yī)藥干預；綜述

糖尿病腎病(DN)逐漸成為慢性腎衰竭的主要原因，其日漸上升的發(fā)病率對社會醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)和國家衛(wèi)生經(jīng)濟產(chǎn)生重大影響。調(diào)查顯示，亞洲人群2型糖尿病患者中有58.6%的患者進展為臨床蛋白尿并出現(xiàn)腎功能損害[1]。雖然近年有許多對DN發(fā)病機制的研究，但其機制尚未能完全闡明，其中，補體系統(tǒng)的作用在腎臟疾病中得到重視。隨著研究的進展，補體系統(tǒng)在DN中的作用逐步被闡明。

1 補體系統(tǒng)與DN

補體系統(tǒng)是由補體及其調(diào)節(jié)因子和相關(guān)膜蛋白組成的機體免疫反應系統(tǒng)?？捎山?jīng)典激活途徑、凝集素激活途徑及旁路激活途徑3條途徑被激活，從而產(chǎn)生溶細胞、清除免疫復合物、介導炎癥[2]等效應。經(jīng)典途徑從補體(C)1q開始，依次激活C2、C3，最終形成膜攻擊復合物(MAC)；旁路途徑由直接激活C3開始[3]；甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑是通過MBL與甘露聚糖、N-乙酰葡萄糖胺等糖蛋白結(jié)合，對內(nèi)皮糖基化起作用，并導致補體激活和組織損傷[4～5]，MBL與其相關(guān)的絲氨酸蛋白激酶MASP-1和MASP-2形成復合物，通過水解C4、C2后形成C3轉(zhuǎn)換酶，后者進一步酶解C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5，形成由C5b-9組成的末端效應產(chǎn)物即膜攻擊復合物(MAC)[6]。MAC可導致細胞穿孔壞死，且可插入細胞膜，激活一系列信號轉(zhuǎn)導過程，從而調(diào)節(jié)細胞生長、增殖和凋亡[7]。此外，補體調(diào)節(jié)蛋白在防御免疫介導的腎臟損傷中起重要作用[3]。其中，MBL途徑補體激活可能與DN的發(fā)生及進展密切相關(guān)[8]。

補體系統(tǒng)參與DN的發(fā)生發(fā)展。正常情況下，補體成分以無活性狀態(tài)存在于血液和組織液中。補體過度活化是多種腎小球疾病的發(fā)病機制之一[9]。在糖尿病患者血管、腎臟、視網(wǎng)膜等組織器官中，補體活化的終末產(chǎn)物C5b-9廣泛沉積[10～13]。研究顯示，DN患者機體內(nèi)MBL水平與微量白蛋白尿之間存在密切的關(guān)系[14]，可能與糖基化的改變可鈍化細胞表面重要的補體調(diào)節(jié)蛋白，導致了MBL在腎臟的不適當沉積和激活有關(guān)。由此可知，補體系統(tǒng)參與了DN的發(fā)生發(fā)展。

C3對DN的作用機制明確。血清中補體C3的含量最高，且補體激活的3條途徑均要通過活化C3。研究顯示，在DN的動物模型中，C3膜攻擊單位廣泛沉積在腎小球基底膜、腎小球系膜和腎小管毛細血管壁中[15]，提示，補體系統(tǒng)C3是參與DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，其機制與C3a的化學趨化作用有關(guān)。補體活化時產(chǎn)生的片段導致炎癥細胞聚集并釋放補體C3a，C3a可刺激肥大細胞釋放組胺和其他活性物質(zhì)[16]，引起血管擴張、毛細血管壁通透性增加、平滑肌收縮等效應，從而導致腎臟病理損傷。特異性拮抗C3aR可以減輕機體的炎癥反應和組織損傷[17]。

CD59是重要的補體調(diào)節(jié)蛋白，參與調(diào)控補體的激活機制，對DN的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。CD59對細胞膜的攻擊破壞：CD59分子是以糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨著于細胞膜表面的糖蛋白，能抑制C9與C5b-8結(jié)合，干擾MAC的形成，保護宿主細胞免受補體的攻擊[18]。有研究表明，人CD59發(fā)生突變后容易導致糖化失活，膜保護作用下降，從而引起DN的發(fā)生發(fā)展[19]。CD59抗補體攻擊的保護作用：CD59屬于膜結(jié)合補體調(diào)節(jié)蛋白，3種腎小球細胞(上皮細胞、內(nèi)皮細胞、膜細胞)均可表達CD59，被抗體中和后，補體介導的溶解作用易感性增加[20]。在體條件下CD59在腎小球受到補體攻擊時具有重要的保護作用。

補體介導的溶解作用主要針對病原體(細菌、病毒)以及受感染的細胞，通過一系列級聯(lián)酶促反應，導致補體C9錨定在被攻擊細胞的細胞膜表面即C5b－9n，形成MAC。CD59是膜結(jié)合性補體調(diào)節(jié)蛋白中唯一作用于補體系統(tǒng)激活中末階段的抑制性蛋白[21]。研究表明，正常腎組織無或有極少量的C5b-9，C5b-9水平與組織病變的嚴重程度相關(guān)，糖化CD59形成使補體介導的溶解作用增強[22]。

2 中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀

由于現(xiàn)代醫(yī)學治療DN具有一定的局限性，中醫(yī)藥治療日益受到患者的關(guān)注與信任，越來越多的患者求助于中醫(yī)藥治療。近年來進行的諸多臨床試驗也為臨床用藥和科學研究提供了大量的證據(jù)。但目前暫無通過調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)影響DN進展的藥物研究。通過綜述中藥對補體系統(tǒng)的影響，有望為DN的臨床用藥提供借鑒依據(jù)。

2.1 單味中藥 黃芪廣泛應用于糖尿病及腎臟疾病治療，據(jù)統(tǒng)計，在常用的518個中醫(yī)治療糖尿病的處方中黃芪使用頻率最高[23]，研究表明，黃芪可提高補體介導的免疫復合物溶解能力及C3水平[24]。在腫瘤與自然免疫調(diào)節(jié)作用的研究中表明，大黃有降低血清補體總活性的作用，可抑制補體系統(tǒng)的活化，減少組織的損傷，表明疾病發(fā)展與大黃作用后補體活性的變化有關(guān)，但具體的作用機理尚未明確[25]。在中藥杜仲對補體系統(tǒng)的研究中，發(fā)現(xiàn)杜仲樹皮部位可以抑制補體經(jīng)典激活途徑達到抑制補體溶血作用。其抑制補體溶血的作用位點可能位于補體系統(tǒng)C3、C4段上[26]，對于DN患者可能有減緩血管并發(fā)癥的作用。

2.2 單味中藥提取物 雷公藤多苷有獨特的抗炎及免疫抑制作用[27]，目前已廣泛用于多種腎臟疾病，可有效減少蛋白尿的排出。吳勝斌[28]認為，雷公藤多甙具有抑制補體生成、活化及細胞表面黏附分子合成等作用，從而減輕DN的腎組織病變，阻止腎間質(zhì)纖維細胞增生及細胞外基質(zhì)積聚。苷類化合物主要通過影響特異性免疫系統(tǒng)和產(chǎn)生非特異性免疫功能兩方面影響機體內(nèi)補體的活性[29]。付麗娜等[30]通過溶血試驗對白茅根進行抗補體活性測驗，發(fā)現(xiàn)β－谷甾醇、反式對羥基桂皮酸、5-羥甲基糠醛對經(jīng)典途徑的補體激活具有抑制作用。汪秀等[31]檢測白蘞提取物的抗補體和抗菌活性，發(fā)現(xiàn)白蘞正丁醇萃取物具有較好的抗補體和抗菌作用。

2.3 中藥復方 沈莉等[32]在復方芍根口服液修復放射性食管炎免疫功能損傷的實驗研究中，發(fā)現(xiàn)復方芍根口服液大劑量可提高大鼠血清中補體C3的含量。其余針對腎臟疾病補體系統(tǒng)調(diào)節(jié)的中藥復方研究甚少，需要進一步的觀察和研究。

綜上所述，補體系統(tǒng)活化對DN的進展起重要作用。如果其作用機制能得到更多的實驗及臨床驗證，并在中醫(yī)理論指導下，充分利用現(xiàn)代科技，闡明中醫(yī)藥治療對DN條件下補體系統(tǒng)的影響，中醫(yī)藥治療DN的研究可望取得新的進展。

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（責任編輯：駱歡歡）

R587.2

A

0256-7415（2016）03-0211-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.03.084

2015-06-19

廣州中醫(yī)藥大學大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練項目（201410572030）

唐佩華（1993-），女，本科生。

陳剛毅，E-mail：13763391386@126.com。