范亞紅綜述，劉興德審校

（1.貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽550004）

藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的研究進展

范亞紅1綜述，劉興德2△審校

（1.貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽550004）

藥物洗脫支架；縮窄，病理性；血管疾??；冠狀動脈介入治療；支架內(nèi)再狹窄；發(fā)病機制；綜述

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.025

A

1009-5519（2016）18-2856-03

近年來，冠心病已成為危害人類生命健康的首要病因之一。隨著科技的發(fā)展與醫(yī)療水平的提高，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）成為冠心病的主要治療手段之一，為冠心病患者帶來了希望。然而支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）卻成為影響冠心病遠期療效的重要因素。從單純球囊擴張術到冠狀動脈內(nèi)支架植入術，從金屬裸支架（bare-metalstent，BMS）到藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的誕生，ISR的發(fā)生率明顯降低［1］。DES雖在一定程度上減少了ISR的發(fā)生，但隨著DES在復雜病變和高?；颊咧械膹V泛應用，DES-ISR仍然是影響預后不可忽視的問題，已成為介入治療中一項新的挑戰(zhàn)。本文主要就DES-ISR的發(fā)病機制、治療方法作一綜述。

1　冠狀動脈ISR的定義及分型

ISR可以根據(jù)臨床表現(xiàn)和冠狀動脈造影結(jié)果來定義。臨床再狹窄為存在與靶血管有關的缺血癥狀或證據(jù)，或即使無缺血的相關臨床癥狀，但存在靶血管血運重建［2］。影像學再狹窄為PCI術后，隨訪時冠狀動脈造影顯示其血管內(nèi)徑再次狹窄且狹窄直徑大于或等于50%［3］。

另外，根據(jù)置入支架后再狹窄發(fā)生的病變長度與支架長度的關系，可以將再狹窄分成以下4種類型：（1）局灶型，狹窄可以位于2個支架的連接處、支架的邊緣處、支架內(nèi)或是多個部位，長度小于10 mm；（2）彌漫型，指再狹窄位于支架內(nèi)，長度大于10 mm；（3）增殖型，指再狹窄延伸到支架外且長度大于10 mm；（4）閉塞型，指支架內(nèi)血管完全閉塞［4］。

此外，血流儲備分數(shù)、光學相干斷層掃描（OCT）、血管內(nèi)超聲（IVUS）或冠狀動脈CT在診斷和判斷ISR病變類型方面也有一定的價值。如血流儲備分數(shù)小于0.08，IVUS提示最小血管面積小于4 mm2或左主干小于6 mm2為ISR［5］。

2　DES-ISR的影響因素

目前，國內(nèi)外公認的DES-ISR危險因素包括患者自身因素、血管相關因素及手術相關因素?；颊咦陨硪蛩匕挲g、性別、吸煙、糖尿病、高血壓等。與血管相關的因素有病變的部位、長度、狹窄程度、是否有鈣化等。手術相關因素如支架膨脹不全、支架斷裂、支架的邊緣不能完全覆蓋球囊擴張的部位，以及其他的操作性問題如支架間隙、“地理錯失（geographical miss）”、支架未完全覆蓋動脈粥樣硬化斑塊等。

3　發(fā)病機制

目前，關于ISR的機制尚不明確，可能涉及血管內(nèi)皮損傷，血栓形成，炎性反應，平滑肌細胞（smooth musle cell，SMC）增殖、遷移，基質(zhì)重構(gòu)等方面。ISR是內(nèi)皮損傷過度修復的結(jié)果［6］。由于BMS的置入導致內(nèi)皮損傷，暴露組織因子，啟動內(nèi)源性及外源性凝血系統(tǒng)，激活血小板，釋放多種血管活性物質(zhì)，激活纖維蛋白原，導致血栓形成［7］。在損傷的數(shù)天到數(shù)周內(nèi)可發(fā)生白細胞的黏附、聚集，同時伴血管平滑肌的增殖、遷移［8］。在數(shù)周之后，這種細胞反應被細胞外基質(zhì)沉積所代替，使內(nèi)膜進一步增厚，最終導致血管發(fā)生狹窄。

DES是一類具有抗炎，抗氧化，抑制SMC增殖、遷移作用，而不引起全身毒性反應的新型支架［9］。目前，常用的藥物涂層有紫杉醇（paclitaxel）、雷帕霉素（rapamycin）、佐他莫司等，以上藥物涂層均可干擾內(nèi)皮細胞正常的修復及再生過程［10］。但有研究表明，基因突變能影響機體對這些藥物的敏感性，可導致機體對此類藥物發(fā)生抵抗，促使再狹窄的發(fā)生［11］。此外，DES本身所具有的金屬框架、藥物及聚合物薄膜，在某些情況下也促使了再狹窄的發(fā)生。上述藥物可導致內(nèi)皮愈合延遲，干擾內(nèi)皮細胞的保護作用；促使單核細胞黏附、聚集，導致ISR及支架內(nèi)血栓形成［12］。尤其是支架重疊段局部具有雙倍劑量的抗增殖藥物或聚合物涂層，增加了發(fā)生ISR的風險。另外，少部分藥物支架置入后會促進血管壁細胞的凋亡，導致血液停滯，血栓增加［13］，最終促使再狹窄的發(fā)生。

除了上述的生物學機制外，由于支架膨脹不全、藥物分布不均勻、支架斷裂等原因?qū)е碌臋C械性因素也可促使ISR的發(fā)生。此外，一些操作因素如球囊擴張超過支架范圍、支架間隙等導致支架未能完全覆蓋病變、支架邊緣夾層或斑塊偏移等也是造成支架節(jié)段內(nèi)再狹窄的一個重要因素。

4　臨床表現(xiàn)

BMS再狹窄大多表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛，但仍有一部分病例可表現(xiàn)為急性心肌梗死［14］。藥物涂層ISR的臨床表現(xiàn)與裸支架相似，但其心肌梗死的發(fā)生率要比BMS降低［12］。這可能與ISR發(fā)生率降低有關。此外，臨床工作中一些無癥狀ISR患者多合并高齡、糖尿病、腦卒中等危險因素，因此，更應引起重視并積極干預，一旦出現(xiàn)癥狀，可危及生命。

5　治療策略與方法

目前，DES-ISR的治療方法眾多，但是對于不同的病變?nèi)绾芜x擇最佳的治療方法仍然值得眾多學者去認真考慮。

5.1普通球囊擴張成形術（plain old balloon angioplasty，POBA）POBA是利用球囊內(nèi)機械壓力對支架再擴張并將新生組織擠壓至支架外，進而擴大管腔面積，是治療ISR的一種常用方法。該操作簡單，初期療效好，并發(fā)癥少，但遠期再狹窄復發(fā)率高。有研究表明，POBA治療ISR患者的遠期靶血管血運重建率要比重新置入雷帕霉素DES者明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）［15］。但也有報道證實，不論是使用雷帕霉素DES還是POBA來治療DES-ISR，二者在未來12個月后發(fā)生靶血管血運重建的比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.097）［16］。且POBA可以作為治療局灶型ISR的一種可靠方法［17］。因此，對于局灶型ISR病變，POBA或許可以成為一種較好的治療選擇。

5.2切割球囊血管成形術（cutting balloon angioplasty，CBA）既往大量研究已表明，采用切割球囊多次擴張可以取得比普通球囊擴張更好的即刻及遠期效果。其在擴張的同時，可沿血管縱軸方向由內(nèi)到外依次切開內(nèi)膜、斑塊纖維帽、彈力纖維和平滑肌，減少內(nèi)膜撕裂、減輕血管彈性回縮及局部炎癥反應。徐博等［18］對960例ISR患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用CBA治療ISR患者的血管即刻彈性回縮率低于POBA組，球囊擴張后冠狀動脈狹窄程度及晚期丟失血管內(nèi)徑也低于POBA組，且6個月后隨訪ISR發(fā)生率明顯低于POBA組，表明與POBA比較，CAB治療冠狀動脈ISR更加安全有效。但Bonello等［19］通過比較CBA與DES對于治療DES-ISR的差異發(fā)現(xiàn)，使用切割球囊組20.7%的患者會發(fā)生再狹窄，而使用DES組再狹窄發(fā)生率僅為3.1%。因此，沒有置入支架僅使用CBA有可能會導致支架膨脹不全，對于ISR的治療似乎沒有多大的優(yōu)勢。

5.3藥物洗脫球囊（drug-eluting stents，DEBs）血管內(nèi)膜的過度增殖導致了管腔狹窄。DEBs不僅可以恢復管腔面積，還可以迅速釋放高濃度的藥物，抑制血管內(nèi)膜的過度增生。此外在一定程度上，DES不良事件的發(fā)生與血管中金屬物質(zhì)和聚合材料遺留有關［12］，而DEBs既可避免金屬支架對血管壁的損傷，又確保了藥物均衡的接觸與釋放，同時又避免了聚合物和金屬材料引起的炎性反應及免疫反應。因此，DEBs的出現(xiàn)給DES-ISR的治療提供了一個更好的選擇。有研究結(jié)果表明，DEBs與普通球囊治療ISR比較，DEBs的再狹窄率及主要心血管不良事件的發(fā)生率明顯下降［20］。此外，DEBs在治療ISR方面藥物球囊并不亞于藥物支架，它們在晚期管腔丟失、主要不良心臟事件、再狹窄發(fā)生率、靶血管血運重建發(fā)生率、全因死亡率等方面均無明顯差異［21］。張斯亮等［22］研究結(jié)果也表明，DEBs可獲得與DES相似的臨床療效，為ISR患者提供了新的治療策略。

5.4血管腔內(nèi)放療（vascular brachytherapy，VBT）電離輻射可以抑制血管內(nèi)膜及平滑肌增殖過程，因而可以用于ISR的治療。在使用VBT治療ISR的研究中發(fā)現(xiàn)，12個月內(nèi)靶血管血運重建發(fā)生率為11%，主要心血管不良事件發(fā)生率為26%［19］。這個結(jié)果表明，VBT可以成為治療ISR的一種方法。但方海洋等［23］研究發(fā)現(xiàn)，DES治療ISR在降低支架再次狹窄、減少晚期管腔丟失、靶血管血運重建方面明顯優(yōu)于VBT。在TAXUS-V研究中，396例患者隨機分配到近距離放射治療組及DES組，同樣發(fā)現(xiàn)前者靶血管血運重建率明顯高于后者［24］?；谏鲜鲈?，且在臨床工作中VBT受到一些特殊設備的限制，因此，限制了VBT在臨床中被廣泛應用，但VBT在不適合行PTCA或CABG的患者中仍然是一種很好的替代選擇治療方法。

5.5DESISAR-DESRE研究證實，與POBA比較，DES可降低12個月的血運重建率［25］。韓國KISS研究比較了DES與球囊擴張（普通球囊和切割球囊）在治療DES-ISR的差異發(fā)現(xiàn)，在主要心臟不良事件方面DES組顯著低于球囊擴張組，特別是對于彌漫性病變，DES顯著優(yōu)于單純球囊擴張，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），但在局限病變方面二者未見顯著性差異［26］。隨永剛等［27］對1 000例用DES治療的DES-ISR患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，6個月后，局限型、彌漫型、閉塞型狹窄患者主要心血管不良事件的發(fā)生率分別為3.85%、1.72%及3.21%；12個月后主要心血管不良事件的發(fā)生率分別為13.08%、9.16%、9.62%，表明DES治療對于治療DES-ISR是有效的。在臨床工作中，還需要重視一個問題，對于DES-ISR病變使用不同的DES是否是一個更好的選擇。一個前瞻性的觀察性研究比較了使用不同類型DES和BMS、POBA或相同類型DES在治療DES-ISR中差異發(fā)現(xiàn)，9個月后，其再次狹窄發(fā)生率低于對照組（P=0.02）；而且晚期管腔阻塞的發(fā)生率要明顯低于對照組（P=0.02）［28］。但也有研究發(fā)現(xiàn)二者間并無差異［29］。再狹窄的機制之一即藥物抵抗，盡管在治療DES-ISR中選擇何種類型的DES仍然存在著不同的觀點，但使用不同類型的DES可以對血管內(nèi)膜產(chǎn)生不同的作用，因此，在治療過程中應當優(yōu)先考慮不同類型的DES。

5.6冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）在治療DES-ISR中，必須選擇合適的干預方式。當存在長的、彌漫性的、復雜性的病變時，PCI的成功率明顯降低，需要選擇CABG。此外CABG也可用于再次支架置入術失敗患者，尤其是左主干病變，或是患者對抗血小板藥物有抵抗、依從性差、有嚴重并發(fā)癥等情況，這時候也可以考慮行CABG。

綜上所述，盡管DES-ISR的發(fā)生率很低，但是隨著DES的廣泛應用，DES-ISR已成為一個巨大的挑戰(zhàn)。目前關于ISR的機制尚不明確。對于DES-ISR的防治首先要關注其可能的發(fā)病機制及病變類型；其次，需要關注患者自身情況及病變特征，去尋找一個合適的治療方案。與此同時，對于一些復雜病變在手術操作中應根據(jù)病變特點盡可能地使用一些有利的成像技術和設備（如IVUS、OCT），以便對治療方案做出更好的決策，盡量避免一些技術及操作問題，以降低ISR的發(fā)生率。

［1］Pendyala L，Jabara R，Shinke T，et al.Drug-eluting stents：present and future［J］.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2008，6（2）：105-115.

［2］Kang SJ，Mintz GS，Park DW，et al.Mechanisms of In-Stent restenosis after drug-eluting stent implantation intravascular ultrasound analysis［J］.Circ Cardiovasc Interv，2011，4（1）：9-14.

［3］Dangas GD，Claessen BE，Caixeta AA，et al.In-Stent restenosis in the drug-eluting stent era［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56（23）：1897-1907.

［4］Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials：a case for standardized definitions［J］.Circulation，2007，115（17）：2344-2351.

［5］Latib A，Mussardo M，Ielasi A，et al.Long-term outcomes after the percutaneous treatment of drug-eluting stent restenosis［J］.JACC Cardiovasc Interv，2011，4（2）：155-164.

［6］Mach F.Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20（7）：1699-1700.

［7］韋艷．冠脈支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機制及影響因素分析［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13（11）：91-92．

［8］Roffman DS.Considerations in patients receiving oral antiplatelet therapy after acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention［J］. Am J Health Syst Pharm，2010，67（15 Suppl 7）：S18-24.

［9］蒯錚.冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的危險因素分析及支架內(nèi)再狹窄的長期療效觀察［D］.上海：復旦大學，2008.

［10］Daemen J，Serruys PW.Drug-eluting stent update 2007：partⅠ.A survey of current and future generation drug-eluting stents：meaningfuladvances or more of the same［J］.Circulation，2007，116（3）：316-328.

［11］李浪．藥物洗脫支架再狹窄后治療方法的選擇［J］．中國循環(huán)雜志，2011，26（3）：166-167．

［12］Minha S，Pichard AD，Waksman R.In-stent restenosis of drug-eluting stents［J］.Future Cardiology，2013，9（5）：721-731.

［13］Chevalier B，Silber S，Park SJ，et al.Randomized comparison of the Nobori Biolimus A9-eluting coronary stent with the Taxus Liberté paclitaxelelutingcoronary stent in patients with stenosis in native coronary arteries：the NOBORI 1 trial—Phase 2［J］.Circ Cardiovasc Interv，2009，2（3）：188-195.

［14］楊娜，趙學忠，王全偉，等．冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的研究進展［J］．中國老年學雜志，2014，3（6）：1731-1733．

［15］Abe M，Kimura T，Morimoto T，et al.Sirolimus-eluting stent versus balloon angioplasty for sirolimus-eluting stent restenosis：insights from the j-cypher registry［J］.Circulation，2010，122（1）：42-51.

［16］Chevalier B，Moulichon R，Teiger EA，et al.One-Year results of the CRISTAL trial，a randomized comparison of cypher sirolimus-eluting coronary stents versus balloon angioplasty for restenosis of drug-eluting stents［J］.J Interv Cardiol，2012，25（6）：586-595.

［17］陳暉，施鴻毓，仇興標，等．藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的介入治療［J］．上海醫(yī)學，2012，35（3）：216-219．

［18］徐博，趙龍，張向陽．切割球囊和普通球囊治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄有效性和安全性的Meta分析［J］．中國動脈硬化雜志，2014，22（3）：298-303．

［19］Bonello L，Kaneshige K，De Labriolle A，et al.Vascular brachytherapy for patients with drug-eluting stent restenosis［J］.J Interv Cardiol，2008，21（6）：528-534.

［20］Scheller B，Hehrlein C，Bocksch W，et al.Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter［J］.N Engl J Med，2006，355（20）：2113-2124.

［21］滕樹恩，黃錚，洪承路，等．藥物涂層球囊與藥物洗脫支架治療支架內(nèi)再狹窄的Meta分析［J］．實用醫(yī)學雜志，2015，31（20）：3408-3411．

［22］張斯亮，劉地川，吳健，等．藥物球囊與藥物支架治療支架內(nèi)再狹窄的Meta分析［J］．中國介入影像與治療學，2015，12（12）：735-740．

［23］方海洋，項建，吳延慶．藥物洗脫支架與血管內(nèi)放射治療在支架內(nèi)再狹窄中運用的Meta分析［J］．山東大學學報：醫(yī)學版，2013，51（1）：56-63．

［24］Alfonso F，Sabate M.Sirolimus-eluting stents vs brachytherapy for restenosis［J］.JAMA，2006，296（15）：1837-1838.

［25］Kastrati A，Mehilli J，von Beckerath N，et al.Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patientswith coronary in-stent restenosis：a randomized controlled trial［J］. JAMA，2005，293（2）：165-171.

［26］Ko YG，Kim JS，Kim BK，et al.Efficacy of drug-eluting stents for treating in-stent restenosis of drug-eluting stents（from the Korean DES ISR multicenter registry study［KISS］）［J］.Am J Cardiol，2012，109（5）：607-613.

［27］隨永剛，滕思勇，裴漢軍，等．藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄再次置入支架的遠期療效和安全性［J］．疑難病雜志，2014，13（6）：555-557．

［28］Alfonso F，Perez-Vizcayno MJ，Dutary JA，et al.Implantation of a drugeluting stent with a different drug（switch strategy）in patients with drugeluting stent restenosis.Results from a prospective multicenter study（RIBSⅢ［Restenosis Intra-Stent：Balloon Angioplasty Versus Drug-Eluting stent］）［J］.JACC Cardiovasc Interv，2012，5（7）：728-737.

［29］Garg S，Smith K，Torguson R，et al.Treatment of drug-eluting stent restenosis with the same versus different drug-eluting stent［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2007，70（1）：9-14.

△，E-mail：2360040895@qq.com。

（2016-03-17

2016-04-09）