李虎綜述，胡蓉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400010）

血壓晝夜節(jié)律對高血壓患者服藥時間指導(dǎo)的研究進展

李虎綜述，胡蓉△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400010）

高血壓/治療；晝夜節(jié)律；抗高血壓藥；擇時服藥；投藥，口服；綜述

大量臨床研究證實，血壓水平與靶器官損害密切相關(guān)，有效地控制血壓水平能夠延緩靶器官損傷［1-4］。因清晨是心腦血管疾病的高發(fā)時段［5］，清晨高血壓成為24 h血壓管理的突破口，是目前研究熱點，然而血壓晝夜節(jié)律紊亂同樣可導(dǎo)致或加重靶器官的損傷［6］。有研究報道，血壓晝夜節(jié)律無杓型變化高血壓者并發(fā)癥發(fā)病率明顯比杓型者心腦血管偏高［7］。一般認(rèn)為，晝夜血壓水平下降的理想幅度為10%～20%，即杓型血壓對正常心血管的結(jié)構(gòu)和功能起著重要的保護作用。就目前，高血壓治療在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，以藥物治療為主，為了達到平穩(wěn)降壓的目的，各國指南目前均推薦長效抗高血壓藥物制劑，即24 h服用1次?？垢哐獕核幬锫?lián)合應(yīng)用是提高高血壓控制率的重要治療策略?，F(xiàn)就血壓晝夜節(jié)律與抗高血壓藥物聯(lián)合治療之間的關(guān)系作一綜述。

1　血壓的生理晝夜節(jié)律

有研究表明，血壓的波動不是雜亂無序的，是隨著環(huán)境變化和生理狀況而不斷變化以適應(yīng)機體生理功能的需要，呈現(xiàn)出一定的節(jié)律。而且血壓的波動節(jié)律已經(jīng)被證實呈明顯的生物學(xué)節(jié)律，且血壓晝夜節(jié)律特性是人體的內(nèi)在本質(zhì)［8］。典型的血壓晝夜節(jié)律呈“雙峰-谷”的連續(xù)分布曲線［9］，即凌晨2∶00～3∶00血壓最低，清晨醒后血壓升高，6∶00～10∶00為第一峰，此后下降并趨于平穩(wěn)，16∶00～18∶00為第二峰。根據(jù)晝夜血壓下降率，可將血壓晝夜節(jié)律變化分為4型：杓型、非杓型、反杓型、極度勺型（超杓型），其中杓型為人體正常的血壓晝夜節(jié)律，后三者均為異常的血壓節(jié)律。有研究報道，血壓晝夜節(jié)律特征可能與如下幾種機制密切相關(guān)［10］：（1）代謝因素，高血壓合并代謝綜合征患者，胰島素抵抗可能明顯增加夜間交感神經(jīng)的活性引起血壓節(jié)律異常。（2）兒茶酚胺，當(dāng)體內(nèi)兒茶酚胺釋放增多，引起褪黑素和其他小分子肽類物質(zhì)分泌水平的變化，通過中樞水平影響血壓的節(jié)律。（3）內(nèi)皮素系統(tǒng)，內(nèi)皮素與NO之間的失衡可引起或加劇血壓節(jié)律異常。（4）行為活動，輪班的工作者，長期的生活節(jié)奏紊亂易引起生物時鐘失調(diào)，較易出現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律異常。同時另有研究報道發(fā)現(xiàn)，非杓型血壓形成的主要機制可能是自主神經(jīng)功能紊亂；對鹽敏感的高血壓患者尤其是合并腎功能不全，發(fā)生非杓型高血壓的比例偏高［11］。（5）其他因素，年齡、種族、絕經(jīng)期、經(jīng)濟收入、社會地位、社會心理及居住環(huán)境等均可能在一定程度上影響著血壓晝夜節(jié)律的改變。

2　血壓晝夜節(jié)律的臨床意義

2.1靶器官損傷血壓晝夜節(jié)律是一個獨立的心血管疾病預(yù)測因子［12］。王吉等［13］研究比較血壓晝夜節(jié)律對左心室肥厚、頸動脈硬化發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示，高血壓患者左心室肥厚發(fā)生率分別為反杓型組61.0%、超杓型組50.0%、非杓型組44.6%、杓型組30.4%，各組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；高血壓患者頸動脈內(nèi)中膜厚度增厚發(fā)生率分別為反杓型組80.5%、超杓型組77.3%、非杓型組58.7%、杓型組44.0%，各組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；高血壓患者頸動脈內(nèi)中膜厚度增厚合并左心室肥厚發(fā)生率分別為反杓型組48.8%、超杓型組40.9%、非杓型組34.8%、杓型組20.8%，各組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。由此可推斷：血壓晝夜節(jié)律異常程度越重，頸動脈粥樣硬化、左心室肥厚及二者共存的發(fā)生率就更高。大量臨床研究證實，相對于白天血壓水平，夜間血壓水平是心血管事件較好的預(yù)測因子［14-16］。因此，血壓晝夜節(jié)律可能是預(yù)后的重要指標(biāo)之一，可能是高血壓嚴(yán)重程度的評估指標(biāo)，干預(yù)控制夜間異常血壓水平及糾正晝夜血壓模式可成為抗高血壓治療的重要目標(biāo)之一，糾正異常的血壓晝夜節(jié)律對保護靶器官和改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

2.2降壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響有臨床研究報道，調(diào)整高血壓藥物服藥時間不僅有較好降壓效果，還可減少藥物相關(guān)的不良反應(yīng)［17］。鈣通道阻滯劑夜間服用與晨起服用降壓療效比較，24 h收縮壓達標(biāo)率無明顯差異，但夜間服藥可較明顯地降低夜間收縮壓幅度，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑睡前給藥可降低外周水腫。血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑抗高血壓藥物晚上服用較晨起服用不僅可改善白天血壓，還可有效降低夜間血壓水平，有利于異常的血壓曲線趨于杓型模式。研究表明，此療效獨立于藥物的半衰期［18］。血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑晚上服用可減少藥源性咳嗽，患者可能得到更好的耐受性和依從性，其可能的原因是在早晨或晚上腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活［19］，夜間的降壓作用則優(yōu)于日間［20］。清晨服用噻嗪類利尿劑尤其利于非杓型高血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕海?1］。

3　高血壓時間治療學(xué)

隨著動態(tài)血壓監(jiān)測在臨床廣泛應(yīng)用，依據(jù)血壓晝夜節(jié)律選擇合適給藥時間逐漸引起重視。Hermida等［22］對203例高血壓患者聯(lián)合服用纈沙坦和氨氯地平，將受試者隨機分為4種服用方式，觀察12周，通過比較不同服用方法的前后48 h動態(tài)血壓變化情況得出血壓下降幅度如下，頓服：夜間頓服組24.7/12.3 mm Hg（1 mmHg= 0.133 kPa），晨起頓服組17.4/13.4 mm Hg；分次服：纈沙坦在晨起服用而氨氯地平夜間服用組15.1/9.6 mmHg，纈沙坦在夜間服用而氨氯地平晨起服用組18.2/12.3 mm Hg，各組收縮壓/舒張壓比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001/0.018）。動態(tài)血壓達標(biāo)情況，即頓服：夜間頓服組69.2%，晨起頓服組58.3%；分次服：纈沙坦在晨起服用而氨氯地平夜間服用組43.6%，纈沙坦在夜間服用而氨氯地平晨起服用組54.2%，各組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。陳輝等［23］納入未經(jīng)治療的非杓型高血壓患者分析比較調(diào)整服藥時間對降壓療效的影響，同時納入未經(jīng)治療的杓型高血壓患者作為更改服藥時間前的對照組，結(jié)果顯示，晨起服用單藥治療的非杓型高血壓患者的降壓幅度小于杓型高血壓患者（P＜0.05），調(diào)整服藥時間后，非杓型高血壓患者降壓幅度增加（P＜0.05），40.3%的患者血壓變?yōu)殍夹停≒＜0.05），因此杓型者可晨起頓服；非杓型者，對服用單藥者可將其調(diào)整至下午服用，對聯(lián)合用藥者可將其中一種調(diào)整到下午服用，可使非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹?，達到預(yù)防高血壓靶器官損害的目的。對難治性高血壓患者將至少一種降壓藥物調(diào)整至夜間服用的隊列研究結(jié)果顯示：24 h平均血壓下降（收縮壓/舒張壓：4.1/1.5 mm Hg，P＜0.015），夜間血壓下降幅度（收縮壓/舒張壓：9.7/4.4 mm Hg，P＜0.001）比較明顯，非杓型血壓比例改善（40%、83%，P＜0.001）較好［24］。另有研究報道單藥不同時間服用對血壓控制情況的結(jié)果分析顯示，睡前服用藥物較晨起服用能更好地降低全天血壓水平［25］。同時有報道指出，聯(lián)合用藥治療的高血壓患者，調(diào)整其中一種降壓藥于睡前服用，較晨起頓服可顯著降低晝夜血壓水平，分次服藥組血壓達標(biāo)率是晨起頓服組的2倍，且非杓型血壓患者的比值從82%降至57%［26］。陸續(xù)的臨床研究結(jié)果顯示，高血壓時間治療學(xué)在臨床上已引起了重視。高血壓的時間治療學(xué)是選擇合適的藥物及給藥時間，使降壓藥物作用效應(yīng)與高血壓發(fā)生的節(jié)律相一致，根據(jù)血壓節(jié)律曲線和藥效學(xué)特性，選擇合適的給藥時間，其可能原因：進餐次數(shù)可增加藥物的首劑效應(yīng)，早上服藥后因進餐次數(shù)較多導(dǎo)致生物利用度降低，至夜間藥物濃度下降，夜間降壓療效差；下午服藥因進餐次數(shù)少而生物利用度相對較高，以各種形式儲存于組織中逐漸釋放發(fā)揮減壓作用［23］。

綜上所述，在晝夜節(jié)律異常的高血壓患者中，根據(jù)時間治療學(xué)的原理應(yīng)用個體化服藥時間來糾正異常的血壓晝夜模式，是一種控制血壓和降低靶器官損傷的重要選擇，對保護靶器官具有重要的臨床意義。有研究者認(rèn)為，在臨床實踐中的日間診室血壓是評估降壓療效、預(yù)測心血管事件的一種替代指標(biāo)，更完善的血壓達標(biāo)評估還應(yīng)包括晝夜血壓下降的程度和夜間血壓水平［27］。傳統(tǒng)的服藥方式即所選用的抗高血壓藥物晨起頓服，可能達不到24 h平穩(wěn)降壓，將導(dǎo)致夜間血壓水平控制欠佳，很有可能使一部分杓型高血壓轉(zhuǎn)變?yōu)榉氰夹透哐獕海M一步加重靶器官的損傷。在具體的臨床實踐中，降壓方案的制訂同時遵從個體化、聯(lián)合用藥原則，要結(jié)合患者的實際情況，尤其是老年高血壓患者，過低的夜間血壓水平可能會引起血流緩慢、重要臟器的血供減少等誘發(fā)缺血性心腦血管疾病。在改善生活方式的基礎(chǔ)上，運用時間治療學(xué)原理糾正或維持杓型血壓模式能否減低心血管事件的風(fēng)險和（或）改善預(yù)后，仍需要臨床多中心、大樣本、長期隨訪觀察。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.024

A

1009-5519（2016）18-2853-03

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（2016-04-06）