張遷綜述，張大志審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，重慶400010）

肝硬化患者營養(yǎng)不良研究現(xiàn)狀

張遷綜述，張大志△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，重慶400010）

營養(yǎng)不良；肝硬化；蛋白質(zhì)類；能量代謝；評價(jià)方法；營養(yǎng)干預(yù)；綜述

肝臟長期接受一個(gè)或多個(gè)刺激作用，會出現(xiàn)慢性肝病，而慢性肝病不解除病因則會進(jìn)展至肝硬化。肝臟作為最大的消化腺，在三大營養(yǎng)物質(zhì)及維生素、礦物質(zhì)等物質(zhì)的合成代謝中起著舉足輕重的作用［1］。肝硬化患者普遍存在營養(yǎng)不良，且易以蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良（protein energy malnutrition，PEM）為主［2］。目前營養(yǎng)不良越來越被重視，常用來作為判斷終末期肝病預(yù)后的重要影響因素［3］。通過選擇合適的方法，評價(jià)肝硬化患者營養(yǎng)不良狀態(tài)，并進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，可有效改善肝硬化代謝異常和營養(yǎng)狀態(tài)［4］?，F(xiàn)對肝硬化患者營養(yǎng)不良的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1　肝硬化營養(yǎng)不良原因及現(xiàn)狀

1.1肝硬化營養(yǎng)不良原因肝硬化患者營養(yǎng)不良發(fā)病機(jī)制是多方面的［5］，主要包含四大原因：（1）攝入及吸收不足，肝功能減退。可有不典型胃腸功能減退，如食欲減少、腹脹、消化不良，腹水使胃腸道水腫，食物耐受度下降。門脈高壓性胃病會導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收受損。終末期肝病因限蛋白飲食可直接導(dǎo)致攝入不足。此外，許多肝病患者往往合并膽囊功能下降、膽汁淤積等異常，可引起脂溶性維生素如維生素A、D、E、K吸收減少，甚至缺乏。（2）代謝障礙。肝臟參與物質(zhì)代謝中心環(huán)節(jié)，肝功能下降對三大營養(yǎng)物質(zhì)、微量元素、礦物質(zhì)等營養(yǎng)素代謝均受影響。葡萄糖代謝異常，出現(xiàn)胰島素抵抗和肝源性糖尿病，進(jìn)一步導(dǎo)致葡萄糖代謝異常。血清蛋白除免疫球蛋白G（IgG）均在肝臟中合成，肝硬化肝能功減退直接導(dǎo)致各種血清蛋白合成降低，如清蛋白、前清蛋白等。（3）高代謝狀態(tài)。國外有研究結(jié)果顯示，肝硬化患者靜息能量消耗約為健康人的1.3倍［6］，約34%的肝硬化患者存在高代謝狀態(tài)［7］，其機(jī)制為葡萄糖代謝下降，大量元素吸收受影響，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)類似于饑餓狀態(tài)時(shí)會出現(xiàn)脂肪分解過度和貯存脂肪應(yīng)用過度的反應(yīng)，導(dǎo)致糖原分解過程向糖異生轉(zhuǎn)化，而糖異生為耗能過程，因此肝硬化靜息能量較健康人高。高代謝患者脂肪氧化率高，常出現(xiàn)體質(zhì)量下降，攝入食物減少和能量消耗增加可導(dǎo)致能量不平衡，更易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，提高其病死率。（4）醫(yī)源性因素。腹腔穿刺、利尿劑、透析、腹水濃縮回輸導(dǎo)致電解質(zhì)等營養(yǎng)素丟失，清淡飲食易致蛋白、脂類攝入不足。口服、靜脈滴注多種藥物引起胃腸，肝、腎負(fù)擔(dān)加重，影響代謝。

1.2肝硬化營養(yǎng)不良現(xiàn)狀肝硬化患者營養(yǎng)不良主要存在形式為PEM［2］，約20%的代償期肝硬化患者及60%或及以上的肝硬化失代償期患者存在營養(yǎng)不良［8］。另外，有研究結(jié)果顯示，在肝硬化合并肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）患者中，甚至有81%肝硬化住院患者有營養(yǎng)不良的情況［9］，等待肝移植的患者甚至100%有不同程度的營養(yǎng)不良［7］。還有研究結(jié)果顯示，肝硬化患者中Child-Pugh A、B級營養(yǎng)不良發(fā)生率分別為46%、84%，而C級上升至95%［10］。國內(nèi)學(xué)者研究顯示，在肝硬化死亡患者中出現(xiàn)了嚴(yán)重的清蛋白、前清蛋白、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降［11］。此外，國外有學(xué)者的研究也證實(shí)了營養(yǎng)不良可以指導(dǎo)預(yù)后［12］。

2　營養(yǎng)不良評價(jià)方法

2.1人體測量法歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（European Society of Parenteral and Eternal Nutrition，ESPEN）推薦人體測量法作為營養(yǎng)狀況評價(jià)的有效手段。直接測量指標(biāo)包括5個(gè)項(xiàng)目：身高、體質(zhì)量、三頭肌皮脂厚度（triceps skinfold thickness，TSF）、上臂圍（mid arm circumstance，MAC）、小腿圍（calf circumstance，CC）。TSF為非慣用手上臂肩峰到鷹嘴中點(diǎn)處的脂肪厚度，其理想值：男12.5mm，女16.5mm；MAC為非慣用手MAC，其理想值：男25.3 cm，女23.2 cm。需要計(jì)算的指標(biāo)：（1）體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）；（2）理想體質(zhì)量：根據(jù)Broca改良公式，身高大于165 cm的女性，理想體質(zhì)量（kg）=［身高（cm）-100］×0.9（kg），其余身高理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-100（kg）；（3）上臂肌圍（arm muscle circumstance，AMC）=MAC-π×TSF（cm）；AMC為計(jì)算所得AMC/理想AMC，與TSF計(jì)算方法類似。評價(jià)營養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度為（1）BMI：2013年我國衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，BMI參考值：正常值18.5～23.9 kg/m2，＜18.5 kg/m2為營養(yǎng)不良，24～28 kg/m2為超體質(zhì)量，＞28 kg/m2為肥胖。（2）體質(zhì)量占理想體質(zhì)量百分比、TSF、AMC評價(jià)營養(yǎng)不良分為三度：10%～＜20%為輕度營養(yǎng)不良，20%～＜40%為中度營養(yǎng)不良，≥40%為重度營養(yǎng)不良。此法簡便、經(jīng)濟(jì)，能大致反映脂肪儲存及瘦體組織群情況，但對于Child-Pugh C級患者易受腹水、水腫等因素影響，此法應(yīng)用受限。

2.2人體成分分析人體成分分析包括：生物電阻抗法、雙能X射線吸收法、CT掃描、磁共振成像（MRI）掃描、中子活化分析法。人體成分分析排除了腹水、水腫的干擾檢測結(jié)果可靠。生物電阻抗因其操作簡便、無創(chuàng)而被廣泛應(yīng)用，其檢測原理為根據(jù)電阻和微電流的阻抗直接測量人體成分。其余人體成分分析方法如CT、MRI需特定的技術(shù)，且價(jià)格昂貴，主要用于大規(guī)模的臨床研究中。

2.3血液檢查指標(biāo)血液檢查指標(biāo)不受主觀因素的影響，可及早發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)素缺乏的類型及缺乏程度。最常用指標(biāo)有前清蛋白、清蛋白和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)［13］。前清蛋白由肝臟合成，半衰期2～3 d，能迅速反映近期蛋白質(zhì)攝入情況。清蛋白半衰期為15 d左右，一般作為反映慢性肝病營養(yǎng)缺乏指標(biāo)，對于終末期肝癌患者易受靜脈補(bǔ)充清蛋白、肝腎綜合征影響。外周血淋巴細(xì)胞與營養(yǎng)不良有關(guān)，還可能與感染、應(yīng)激、脾功能亢進(jìn)等因素有關(guān)［14］。其余少用指標(biāo)有轉(zhuǎn)鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、甲狀腺結(jié)合蛋白、胰島素樣生長因子等，這些物質(zhì)均由肝臟合成?？傊?，單獨(dú)一個(gè)指標(biāo)評價(jià)營養(yǎng)不良有其局限性，還應(yīng)繼續(xù)探索。

2.4營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與篩查工具2002年ESPEN提出“營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)”概念，指現(xiàn)存的或潛在的與營養(yǎng)因素有關(guān)的導(dǎo)致患者出現(xiàn)不利臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。其不僅有發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，且重要特征為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與臨床結(jié)局密切相關(guān)。

2.4.1主觀全面評估工具（subjective global assessment，SGA）由Detsky等［15］于1987年提出，由評估者在未知患者血液生物化學(xué)檢查及人體測量的情況下根據(jù)患者主觀癥狀及客觀查體進(jìn)行的評價(jià)，廣泛應(yīng)用于臨床。SGA主要包括6個(gè)指標(biāo)：體質(zhì)量改變、飲食變化、消化道癥狀、日常功能異常、疾病應(yīng)激、體格檢查（皮下脂肪、肌肉消耗、踝部水腫）。國內(nèi)有學(xué)者指出，SGA評價(jià)營養(yǎng)不良根據(jù)嚴(yán)重程度可分為三級：A級營養(yǎng)良好，B級輕、中度營養(yǎng)不良，C級重度營養(yǎng)不良［16］。此法簡便、易推廣，且多個(gè)研究證實(shí)與其余指標(biāo)相關(guān)性好，可以作為反映營養(yǎng)狀況的綜合指標(biāo)，被ESPEN推薦作為評價(jià)肝病患者的綜合營養(yǎng)指標(biāo)，指導(dǎo)營養(yǎng)干預(yù)［17-19］。少數(shù)學(xué)者對此法持否定觀點(diǎn)。日本學(xué)者報(bào)道，該方案會低估肝病營養(yǎng)不良，其原因?yàn)楦尾I養(yǎng)不良發(fā)展緩慢，且合成代謝下降，但在SGA中沒有關(guān)于肝臟代謝能力的指標(biāo)［16］。倫敦皇家自由醫(yī)院于2006年提出了改良SGA（royal free hospitalglobalassessment，RFH-GA），加入了BMI、AMC、進(jìn)食情況3個(gè)指標(biāo)，RFH-GA引入客觀指標(biāo)，但仍需要大樣本臨床研究來證實(shí)其有效性。

2.4.2營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（nutrition risk screening 2002，NRS2002）NRS2002是Kondrop于2002年在128個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的基礎(chǔ)上建立的客觀評價(jià)量表，包括4個(gè)方面：（1）原發(fā)病對營養(yǎng)影響程度；（2）近3個(gè)月體質(zhì)量變化；（3）近1周食量變化；（4）BMI。年齡作為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)因素之一，＞70歲判定風(fēng)險(xiǎn)增加1分。后3項(xiàng)為營養(yǎng)受損情況，評分分為疾病嚴(yán)重程度和營養(yǎng)受損情況，分值為正常（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分），總評分=年齡評分+疾病嚴(yán)重程度評分+營養(yǎng)受損評分，總分大于或等于3分存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其有效性［20-21］，且與SGA風(fēng)險(xiǎn)篩查量表結(jié)果一致性高［22-23］。

3　肝硬化患者營養(yǎng)干預(yù)現(xiàn)狀

3.1能量及營養(yǎng)素營養(yǎng)干預(yù)的目的在于提供足夠的蛋白質(zhì)-能量，糾正營養(yǎng)缺乏［24］。健康人能量推薦30kcal/（kg·d），肝硬化患者靜息能量消耗為健康人的1.3倍［6］，因此在營養(yǎng)干預(yù)時(shí)，肝硬化患者能量需要比健康人大。肝硬化為負(fù)氮平衡，推薦高蛋白、高能量飲食。因肝硬化發(fā)生多種物質(zhì)代謝障礙，因此在進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)時(shí)需加入維生素、微量元素［4］，并推薦加入益生菌、益生元。2006年ESPEN指南建議：肝硬化患者能量攝入35～40 kcal/（kg·d），能量以葡萄糖為主，占非蛋白能量的50%～60%，脂肪乳占40%～50%，推薦蛋白質(zhì)攝入1.2～1.5 g/（kg·d）［12］。

3.2營養(yǎng)支持方法

3.2.1腸內(nèi)營養(yǎng)（eternal nutrition，EN）門脈系統(tǒng)提供肝臟70%的血供。EN能提高腸黏膜免疫屏障功能，防止腸道菌群移位，提高門脈血中營養(yǎng)因子水平，對維護(hù)肝功能穩(wěn)定有重要作用，臨床優(yōu)先選用EN。EN包括口服、鼻胃管、空回腸造瘺等。國外有學(xué)者指出，口服制劑在失代償期肝硬化患者管理中占據(jù)重要地位［17］。口服制劑適用于能正常進(jìn)食的肝硬化患者，補(bǔ)充原則為根據(jù)營養(yǎng)不良及日常活動需要量添加。美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會［18］（ASPEN）及ESPEN均推薦改變攝入模式［12］，即少吃多餐，每天4～6餐，并提出睡前加餐（lateeveningsnack，LES）概念。LES指每天進(jìn)食總量不變，將一部分食物改為睡前進(jìn)食。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，LES對于Child-Pugh A、B級患者能夠降低蛋白質(zhì)和脂肪的氧化分解，提高糖的氧化率［19］。有國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果顯示，復(fù)合營養(yǎng)制劑有助于改善肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)及減少其并發(fā)癥［25］。

3.2.2腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）肝硬化患者存在較重的消化道癥狀、部分HE、門靜脈支架術(shù)后等情況影響進(jìn)食時(shí)，需實(shí)施PN以促進(jìn)合成代謝。有研究結(jié)果顯示，在行門靜脈支架術(shù)后患者其PN比EN效果更佳，EN可能會加重高血氨癥［26］。預(yù)計(jì)小于14 d的PN優(yōu)先考慮外周靜脈滴注，預(yù)計(jì)需長期PN的患者需建立中心靜置管。PN常見并發(fā)癥為靜脈炎、膽囊炎、菌血癥，長期PN可能導(dǎo)致腸黏膜萎縮，減少腸道血流及腸激素分泌，腸黏膜屏障功能下降，出現(xiàn)菌群移位。根據(jù)患者病情，可逐漸開放口服飲食，采用EN聯(lián)合PN，再逐步向完全EN的營養(yǎng)支持方案過度。

3.2.3肝硬化伴HE營養(yǎng)干預(yù)肝硬化伴HE的營養(yǎng)干預(yù)，遵循國際肝性腦病和氮質(zhì)代謝學(xué)會（ISHEN）共識［27］。該共識推薦肝硬化伴HE患者能量攝入30～40 kcal/（kg·d），蛋白質(zhì)攝入在1.2～1.5 kg/（kg·d），纖維素在25～45 g/L，并推薦飲食中添加維生素、礦物質(zhì)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為應(yīng)限制蛋白飲食，以降低血氨濃度和產(chǎn)氨量，這一策略已被證明會增加蛋白質(zhì)水解，尤其是肌肉組織水解［7，28］。有研究表明，加入支鏈氨基酸（branched chain amino acids，BCAAs）的肝硬化患者飲食可有更好的清蛋白水平和肝功能的穩(wěn)定，減少HE等急性并發(fā)癥的發(fā)生及降低肝癌發(fā)病率［29］。持續(xù)型或發(fā)作型的HE患者所需蛋白質(zhì)應(yīng)更多地從植物、奶制品蛋白質(zhì)中攝取，植物蛋白質(zhì)富含BCAAs。有學(xué)者研究結(jié)果表明，富含BCAAs的LES能降低脂肪、蛋白氧化率，從而改善預(yù)后［30］。此外，口服乳果糖可降低腸道pH值，減少氨的吸收，緩解HE。乳果糖從2個(gè)方面減少氨的吸收，即在腸道被細(xì)菌分解后產(chǎn)生酸性環(huán)境有助于減少氨的吸收，以及潤腸通便減少氨的吸收。有研究結(jié)果表明，乳果糖在預(yù)防肝硬化患者HE中有明顯效果［31］。

4　小結(jié)與展望

肝硬化患者各個(gè)時(shí)期均可能發(fā)生營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良發(fā)生率為60%～100%，其形式主要是PEM。營養(yǎng)不良與疾病預(yù)后密切相關(guān)。通過選擇合適的、有效的評價(jià)方法判斷營養(yǎng)不良狀態(tài)，并給予營養(yǎng)干預(yù)，將會極大地改善肝硬化患者預(yù)后。但目前仍無營養(yǎng)評價(jià)及干預(yù)措施的“金標(biāo)準(zhǔn)”，還有待于進(jìn)一步研究。

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（2016-03-21

2016-04-26）