陳　晶綜述，石京山審校（遵義醫(yī)學(xué)院藥理教研室/貴州省基礎(chǔ)藥理重點實驗室，貴州遵義563003）

金釵石斛生物總堿研究進展

陳晶綜述，石京山審校
（遵義醫(yī)學(xué)院藥理教研室/貴州省基礎(chǔ)藥理重點實驗室，貴州遵義563003）

石斛；生物堿；藥理作用；綜述

金釵石斛又名扁金釵、金釵石、扁黃草，為我國傳統(tǒng)名貴中藥材，因其外形像古代女子頭上的發(fā)釵而得名?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，金釵石斛的主要化學(xué)成分是多糖、生物堿、菲類、酚類、香豆素、甾體、維生素、氨基酸、揮發(fā)油等［1］。石斛作為藥用最早見載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，距今有2 000年以上的歷史。在公元220～450年出版的《名醫(yī)別錄》中也有石斛藥用的記載，距今也有1 700年的歷史，有“強陰益精、厚腸胃、補內(nèi)孢不足、輕身延年”之功效，素有“千金草”之稱［2］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，金釵石斛在抗腫瘤、降血糖等方面作用較顯著，并且栽培技術(shù)難題已經(jīng)攻克。因此，金釵石斛的研究日益增多，這些研究主要集中在化學(xué)成分、藥理作用、毒理作用及臨床療效［3］。本文從金釵石斛的生物學(xué)特性、金釵石斛生物總堿及其藥理作用3個方面作一綜述。

1　金釵石斛的生物學(xué)特性

金釵石斛為天門冬目，蘭科，樹蘭族，石斛屬，是多年生草本植物，莖叢生，上部稍扁而稍彎曲上升，高30～60 cm，多節(jié)，節(jié)間長2.5～4.0 cm。具槽紋，節(jié)略粗，基部收窄。葉近革質(zhì)，長圓形或長橢圓形，長6～12 cm，寬1～3 cm，先端2圓裂，花期有葉或無葉。金叉石斛花大，下垂，直徑達8 cm，花被片白色帶淺紫色，先端紫紅色；唇瓣倒卵狀矩圓形，長4.0～4.5 cm，寬3.0～3.5 cm，先端圓形，唇盤上面具1紫斑；蒴果，花期4～7月［3］。金釵石斛具有附生性，喜陰暗濕潤的環(huán)境，要求空氣濕度較大且有闊葉疏林遮蔭。生活環(huán)境主要為年降雨量1 000 mm以上、空氣濕度大于80%、海拔700～1 700 m的亞洲熱帶和亞熱帶地區(qū)。金釵石斛在我國主要分布于臺灣、福建、湖南、湖北、廣東、廣西、貴州、云南、四川、海南島等長江以南的亞熱帶地區(qū)。

2　金釵石斛生物總堿

生物堿類成分是最早從石斛屬植物中分離并進行結(jié)構(gòu)鑒定的化合物，也是蘭科植物的特征性成分。1932年鈴木秀干等從金釵石斛中首次獲得生物堿，命名為石斛堿［4］。近些年來，國內(nèi)外學(xué)者對金釵石斛中的生物堿類成分進行了大量的研究。金釵石斛中含有的生物堿成分較其他石斛品種多，主要為石斛堿、金石斛堿、石斛副堿、石斛星、石斛酮堿、6-羥基石斛堿、石斛醚堿、石斛次堿、N-甲基石斛季銨堿、N-異戊烯基石斛季銨堿等24種，其中有10種是運用氧化催化等手段合成得到，還有5種季銨生物堿［5］。含量測定表明，絕大多數(shù)有效成分在莖的上段含量最高；在莖中部氨有機物含量最?。磺o的下部有效成分的含量有高有低，與中、上部呈相似分布，仍可藥用［6］。據(jù)文獻報道，金釵石斛莖中生物堿的總含量約0.3%，華茉莉等［7］測定結(jié)果顯示，栽培品中僅石斛堿含量即可達0.2%。

3　生物總堿的藥理作用

近年來，眾多學(xué)者在研究石斛藥材有效化學(xué)成分的同時，也對從多種石斛屬植物中分離得到的成分進行了藥理活性和臨床應(yīng)用的研究。研究表明，石斛屬植物具有抗腫瘤、抗突變、增強機體免疫能力、抗衰老、抗氧化、擴張血管、抗血小板凝集及降血糖等作用［8-9］。而金釵石斛生物總堿的藥理作用主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)。

3.1金釵石斛生物總堿對心血管系統(tǒng)的作用李向陽等［10］通過Wistar大鼠建立高脂血癥和肝臟脂肪變性模型，運用金釵石斛生物總堿灌胃給藥發(fā)現(xiàn)40、80、160 mg/kg的劑量能夠降低高脂血癥大鼠肝臟組織丙二醛（MDA）含量和升高超氧化物歧化酶活性，使得高脂血癥大鼠肝臟脂肪變性明顯減輕［11］。金釵石斛生物總堿對心血管系統(tǒng)的作用不僅體現(xiàn)在降血脂方面，而且具有較好的抗凝和抗血栓作用。

3.2金釵石斛生物總堿對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用金釵石斛生物總堿對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響主要體現(xiàn)在對糖尿病大鼠具有顯著的降糖作用，而對于健康大鼠血糖沒有影響。黃琦等［12］通過研究金釵石斛生物總堿對糖尿病大鼠肝臟脂肪變性及血糖的影響。發(fā)現(xiàn)金釵石斛生物總堿40、80 mg/kg劑量組的糖尿病大鼠的空腹胰島素、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)均低于模型組。80 mg/kg劑量組的空腹胰島素、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)與二甲雙胍組無明顯差異。由此得出金釵石斛生物總堿可減輕肝臟脂肪變性，降低糖尿病大鼠血糖，其機制可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。楊競等［13］對金釵石斛總生物堿對高脂高糖合并鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的影響進行了研究，并且對其可能的作用機制進行了探討。結(jié)果表明，金釵石斛生物總堿能促進高脂飲食合并鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的胰島素分泌，直接保護胰島β細胞功能，其機制可能與其改善胰高血糖素樣肽-1的水平、降低半胱天冬氨酸蛋白酶-3的表達水平及抗炎作用等有關(guān)。這兩組試驗對于臨床糖尿病病因、預(yù)防、合理用藥及血糖管理提供了一定的參考意見。

3.3金釵石斛生物總堿對神經(jīng)系統(tǒng)的作用金釵石斛生物總堿對神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要表現(xiàn)在改善記憶、改善急性腦缺血的預(yù)后及減輕缺血再灌注損傷三方面。陳建偉等［14］的研究通過觀察金釵石斛生物總堿對脂多糖誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習記憶減退模型的保護作用發(fā)現(xiàn)，40、80mg/kg的劑量組能夠顯著改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習記憶減退，其機制與抑制海馬內(nèi)APP695、BACE1、PS-1mRNA的表達有關(guān)。在此基礎(chǔ)上，張俊青等［15］的研究通過觀察金釵石斛生物總堿對LPS誘導(dǎo)的大鼠大腦皮層星形膠質(zhì)細胞的激活，及其產(chǎn)生和釋放IL-6、TNF-α的影響及其可能的機制，利用四氮唑藍（MTS）法檢測培養(yǎng)的細胞生存率；ELISA法檢測TNF-α炎性細胞因子蛋白的表達，通過RT-PCR測定TNF-α、IL-6 mRNA水平，發(fā)現(xiàn)金釵石斛生物總堿能夠拮抗LPS所引起的炎性反應(yīng)，其作用與抑制星形膠質(zhì)細胞的激活及其炎癥因子的釋放密切相關(guān)［16-17］。進而為金釵石斛在改善記憶的作用方面提供基礎(chǔ)藥理學(xué)依據(jù)。王茜等［18］運用原代培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元，以低糖結(jié)合物理性缺氧模擬缺血性損傷，復(fù)氧和復(fù)糖模擬再灌注損傷，發(fā)現(xiàn)金釵石斛生物總堿能明顯減輕缺氧缺糖/復(fù)氧復(fù)糖致原代培養(yǎng)神經(jīng)元損傷，其機制可能與抑制細胞內(nèi)鈣離子超載，改善能量代謝有關(guān)。在此研究基礎(chǔ)上劉俊等［19］運用大鼠建立右側(cè)大腦中動脈阻塞的局灶性腦缺血模型，分別給予金釵石斛生物總堿20、40、80 mg/kg的劑量進行研究，發(fā)現(xiàn)80 mg/kg組神經(jīng)功能癥狀評分下降，組織病理損傷明顯減輕；40 mg/kg組和80 mg/kg組腦梗死體積縮小，MDA、一氧化氮（NO）的含量減少，一氧化氮合酶（NOS）的活性降低，超氧化物歧化酶的活性升高，MDA和SOD的比值減少，caspase-3、caspase-8 mRNA的表達下調(diào)，尤其40 mg/kg組和80 mg/kg組更為明顯。以此得出金釵石斛生物總堿預(yù)防性給藥對大腦急性腦缺血有保護作用。其機制與抗氧化應(yīng)激、清除自由基及降低大鼠腦內(nèi)caspase-3、caspase-8 mRNA的表達有關(guān)［20-21］。蘇義等［22］通過觀察金釵石斛生物總堿對體外低氧低糖培養(yǎng)乳鼠海馬神經(jīng)元細胞活力、β位點剪切酶-1和β-淀粉樣蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)金釵石斛生物總堿可提高低氧低糖培養(yǎng)海馬神經(jīng)元細胞活力，降低低氧低糖培養(yǎng)的乳鼠海馬神經(jīng)元β位點剪切酶-1和β-淀粉樣蛋白的含量。此研究為探討金釵石斛干預(yù)及改善血管性癡呆的老年患者預(yù)后提供了一定的研究基礎(chǔ)［23-25］。

3.4金釵石斛生物總堿對消化系統(tǒng)的作用金釵石斛生物總堿可以通過直接刺激G細胞，升高血清中的胃泌素，進而促進人體胃酸分泌。并能促進胃腸道運動，改善便秘癥狀。在對肝臟的影響方面，陸遠富等［26］的研究表明，金釵石斛生物總堿對小鼠肝臟病理及肝功能無影響，但是對CYP4A10、CYP4A14、CYP2B10和CYP7A1有顯著性影響，對于臨床用藥有一定的指導(dǎo)性。

4　小結(jié)與展望

金釵石斛為我國名貴中藥材，入藥歷史悠久。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)角度，金釵石斛可用于熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱及目暗不明等癥。因其療效顯著，臨床需求量日益增加。人類的過度開采及其本身生長緩慢，繁殖率低，加之其對環(huán)境有特殊要求導(dǎo)致了金釵石斛野生資源瀕臨枯竭。近年來隨著現(xiàn)代醫(yī)藥工藝的進步，大家對金釵石斛提取物的研究日益深入。國內(nèi)外學(xué)者對石斛屬植物的化學(xué)成分進行了探索和研究，發(fā)現(xiàn)這些植物所含的化學(xué)成分類型多樣。金釵石斛的化學(xué)成分主要有多糖、生物堿、菲類、酚類、香豆素、甾體、維生素、氨基酸、揮發(fā)油，其中生物堿是其特征性成分。以遵義醫(yī)學(xué)院石景山教授帶領(lǐng)的研究團隊為代表對金釵石斛生物總堿進行了細致而深入的研究。研究從整體水平到細胞水平逐漸深入，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及消化系統(tǒng)多個角度。其研究結(jié)果為臨床應(yīng)用，多項機制闡明及基礎(chǔ)研究發(fā)展奠定了堅實的藥理學(xué)基礎(chǔ)。作為祖國中藥的瑰寶，金釵石斛在多個疾病的治療中均表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，我們也期待多學(xué)科交叉研究開發(fā)出更多與金釵石斛生物總堿相關(guān)的新藥。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.05.032

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