鄭林潔綜述，敖素華審校（四川醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院，四川瀘州646000）

支氣管擴張癥西醫(yī)治療的研究概況

鄭林潔綜述，敖素華△審校
（四川醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院，四川瀘州646000）

支氣管擴張癥/治療；支氣管擴張癥/藥物療法；支氣管擴張癥/外科學；抗菌藥；綜述

支氣管擴張癥（bronchiectasis）簡稱支擴，是由多種因素引起的支氣管及細支氣管異常和持久性擴張，以兒童和青年最為多發(fā)。臨床表現(xiàn)主要為持續(xù)或反復性咳嗽、咳大量濃痰和（或）反復咯血。該病多反復發(fā)作，遷延難愈。部分患者反復出現(xiàn)咯血，量大時極易引起窒息危及生命。但目前支擴尚未建立較好的動物模型，并且關(guān)于支擴治療相關(guān)的隨機對照試驗并不多，仍多憑借臨床經(jīng)驗或借鑒囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病的研究結(jié)果。本文旨在綜述近年來有關(guān)支擴西醫(yī)治療研究進展，為臨床工作提供一定借鑒。

1　抗菌藥物的使用

抗菌藥物無疑是支擴患者在急性加重期時的首選治療藥物，尤其當患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳黃色黏痰或呼吸困難加重時更為關(guān)鍵。因長期反復應用抗菌藥物，極易造成細菌耐藥，并且氣道細菌定植部位極易形成生物被膜，不利于藥物滲透，因此在開始抗菌藥物治療前應留取痰標本進行病原體檢測及藥敏試驗，其后根據(jù)結(jié)果和經(jīng)驗用藥的治療反應調(diào)整抗菌藥物治療方案。目前普遍認為革蘭陰性桿菌是造成支擴急性加重期感染的主要因素，李德容等［1］研究表明，造成支擴患者反復感染加重住院的主要因素為革蘭陰性桿菌，特別是以假單孢桿菌屬為主的細菌感染；應選擇阿米卡星、頭孢他啶、哌拉西林等對假單孢菌屬有效的抗菌藥物。鄧曉琴等［2］認為，支擴患者痰標本病原菌分布以革蘭陰性菌為主，氟喹諾酮類藥物及第三或第四代頭孢菌素可以作為支擴治療經(jīng)驗用藥的首選。但因支擴的抗菌藥物治療尚缺乏相關(guān)對照研究，最佳療程并不明確。

研究報道，60%～80%的穩(wěn)定期支擴存在潛在致病菌的定植，需要長期使用抗菌藥物治療以抑制氣道細菌的增殖［3］。Azuma等［4］研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物能有效抑制銅綠假單孢菌生物被膜的形成，且可降低綠膿桿菌對其他抗菌藥物的耐藥性，聯(lián)合其他抗菌藥物用藥時可輔助其更易滲入到菌體，增強殺菌效果。劉積鋒等［5］給予緩解期支擴患者口服羅紅霉素，每次0.15 g，每天1次，6個月后發(fā)現(xiàn)長期小劑量羅紅霉素能抑制常見致病菌（銅綠假單胞菌）生長。顧曉花等［6］發(fā)現(xiàn)，通過使用長期小劑量的阿奇霉素治療支擴，能改善支擴的臨床癥狀，抑制細菌的生長并改善肺功能。

抗菌藥物霧化吸入有效且降低毒性反應，國外有大量數(shù)據(jù)顯示，霧化吸入抗菌藥物可以減輕細菌引起的氣道炎癥及促進支氣管樹的愈合，與此同時，某些小型試驗結(jié)果顯示，吸入抗菌藥物對于支擴患者急性加重的頻率、細菌的密度及銅綠假單胞菌的清除率都有顯著改善［7］。因此對于治療支擴，霧化吸入抗菌藥物具有重要意義。Barker等［8］研究發(fā)現(xiàn)在吸入妥布霉素2周后，支擴患者痰中銅綠假單胞菌的數(shù)量與安慰劑組相比明顯下降。有研究發(fā)現(xiàn)，并銅綠假單胞菌的支擴患者吸入氨曲南賴氨酸28 d后，停藥28 d，對比用藥前后患者生活質(zhì)量評分、臨床癥狀改善、肺功能及微生物清除率、1 s最大呼氣量和呼吸道癥狀均有明顯改善，銅綠假單胞菌清除率也有提高［9］。Trapnell等［10］2012年發(fā)表了關(guān)于吸入磷霉素/妥布霉素治療銅綠假單胞菌的囊性纖維化患者的研究數(shù)據(jù)，吸入磷霉素/妥布霉素及加入氨曲南后，其肺功能明顯改善，且耐受良好。

盡管有報道稱，對抗菌藥物直接作用于病變部位可增加過敏或耐藥的風險，甚至可誘發(fā)支氣管哮喘［11］，同時也有學者擔心長期抗菌藥物可能造成耐藥菌株泛濫，但長期預防性使用抗菌藥物為支擴的治療無疑提供了新的思路，值得進一步研究。

2　祛除痰液

應用物理方法或藥物治療有效清除氣道分泌物是支擴患者長期治療的重要環(huán)節(jié)，目前有多種方法可供選用。

2.1體位引流和理療可促進膿痰排出，減輕中毒癥狀。體位引流是通過重力作用促使痰液等呼吸道分泌物經(jīng)氣管、支氣管排出體外的方法，其效果好壞與需引流部位所對應的體位直接有關(guān)，應根據(jù)病變部位采用相應體位。一般要求病變部位較氣管和喉部高的體位，使病肺處于高位，引流支氣管的開口向下。采用手拍或機械振動等方法，使振動波從胸壁傳導到支氣管，松動分泌物，以利排出。此外還有主動呼吸訓練法等，有利于遠端分泌物清除，可避免用力呼氣加重氣流阻塞。

2.2祛痰劑其機制通常有2種，一種是促使痰液變稀，降低黏稠度，從而易于患者咳出，另外一種是通過加速呼吸道黏膜纖毛的運動，達到改善痰液轉(zhuǎn)運，從而促進呼吸道管腔內(nèi)痰液的排出，使呼吸道黏膜的刺激減少，而間接起到鎮(zhèn)咳和平喘的作用。支擴患者由于纖毛功能受損，氣道黏液排泄能力下降，故常選用全身或局部應用黏液溶解劑以助于化解痰液，促進引流，改善癥狀。

2.3其他有研究發(fā)現(xiàn)，吸入甘露醇的干粉制劑，可濕化氣道并恢復黏膜纖毛的清除能力，據(jù)現(xiàn)有資料顯示，吸入甘露醇可改善患者的生活質(zhì)量，且耐受性好，不良反應小［12］，但甘露醇有效吸入時卻會增加氣道高反應性。吸入治療4%～7%的高張生理鹽水可以濕化氣道表面，促進痰液流動，同時還具有抗炎作用，因此支擴患者可長期應用生理鹽水進行吸入治療，其在提高生活質(zhì)量，減少痰液，改善肺功能等方面安全有效，但仍需進一步行臨床試驗評估其臨床療效。

3　支氣管舒張劑

支擴患者起病過程中往往伴隨氣流阻塞及氣道高反應性，故舒張氣管、減少黏液分泌、保持氣管暢通將成為緩解支擴的重要環(huán)節(jié)。也有研究支持支擴患者存在有不可逆氣流阻塞，并且氣流阻塞程度與支擴的嚴重程度呈正相關(guān)［13］。因而對該病的治療除了抗感染對癥治療外，也需要輔助舒張氣管。有學者報道，予支擴患者噻托溴銨粉吸入治療，觀察發(fā)現(xiàn)應用噻托溴銨粉吸入劑治療支擴能夠顯著改善患者臨床癥狀及肺功能，有助于提升患者生活質(zhì)量［14-15］。聶正義等［16］在常規(guī)方法治療支擴的基礎上，將沙丁胺醇聯(lián)合氨溴索霧化吸入與單純使用氨溴索霧化吸入治療支擴的臨床療效對比，觀察發(fā)現(xiàn)前者臨床癥狀緩解時間和肺功能均較后者明顯改善，且二者通過協(xié)同作用，可達到抗炎、解痙和平喘的作用。蕭淑華等［17］觀察吸入β2受體激動劑（沙丁胺醇）與M-受體拮抗劑（異丙托溴胺）治療支擴的療效，發(fā)現(xiàn)患者在臨床表現(xiàn)、改善肺功能及住院時間方面均明顯有較好的療效。

4　抗炎治療

支擴病情進行性加重的主要原因是持續(xù)性的氣道炎癥和反復的支氣管肺部感染，患者支氣管管壁因炎癥影響緩慢增厚，增加氣道阻力，氣道阻塞加重，影響肺功能的正常運行。因而抗炎治療也是支擴的重要治療部分。常用的抗炎治療藥物主要為吸入皮質(zhì)激素及口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物2類。

高蔚等［18］認為在支擴的病理生理過程中IL-6、IL-8、中性粒細胞起著重要作用，吸入氟替卡松可以有效降低患者痰中IL-6、IL-8、中性粒細胞的含量，拮抗炎性反應。部分研究結(jié)果顯示，激素治療可減少患者排痰量，改善生活質(zhì)量，部分有銅綠假單胞菌定植的患者改善更明顯［19］。徐學敏［20］通過對支擴患者長期大劑量表面激素吸入降低感染發(fā)生率進行分析和研討，發(fā)現(xiàn)大劑量吸入時能有效、快速地緩解患者臨床癥狀，同時降低感染發(fā)生率。但常規(guī)吸入糖皮質(zhì)激素治療缺乏對照研究。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物用于治療支擴反復感染，其作用機制可能為通過減少氣道上皮細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、IL-8的產(chǎn)生，減輕氣道炎癥；減少氣道黏膜的分泌，對呼吸道內(nèi)黏膜纖毛運動起到增強的作用，抑制嗜中性粒細胞向氣道內(nèi)的凝聚［21］。有研究顯示，阿奇霉素可對多種炎癥細胞的代謝及炎癥介質(zhì)的生成產(chǎn)生影響，并抑制IL-5引起的嗜酸性粒細胞生存的延長，抑制肥大細胞脫顆粒，減少組胺釋放，從而發(fā)揮抗炎作用［22］。此外，阿奇霉素對NF-κB活性也能產(chǎn)生抑制，阻斷NF-κB與TNF-α、TGF-β形成的惡性循環(huán)，并通過殺滅潛在的病原體而發(fā)揮抗纖維化作用，抑制肺泡炎性階段巨噬細胞分泌膠原酶［23］。

5　大咯血的治療

大咯血可引起失血性休克與窒息等并發(fā)癥，甚至危及患者的生命，因此及時、有效地控制咯血量至關(guān)重要。

5.1止血藥物的使用垂體后葉素與促凝血藥均為常用止血藥物，視病情可酌情選用抗纖維蛋白溶解藥物，如氨基己酸或氨甲苯酸或增加毛細血管抵抗力和血小板功能的藥物如酚磺乙胺，還可給予血凝酶靜脈注射。此外，有研究顯示，霧化吸入血凝酶治療支擴并咯血療效優(yōu)于靜脈注射。其原因可能為霧化吸入血凝酶更快到達支擴的出血部位，直接作用于破損血管，較靜脈注射更快達到有效的血藥濃度，因此起效更快，療效更好［24］。

5.2非止血藥物的使用非止血藥物在臨床上被用于治療咯血已獲得較多研究。如：普魯卡因的藥理機制為通過抑制血管運動中樞，興奮迷走神經(jīng)中樞，使外周血管擴張，減少肺循環(huán)血量，降低肺動脈壓及肺鍥嵌壓，并且使患者體循環(huán)血管阻力下降，減少回心血量，使肺內(nèi)血液不斷分流到其他內(nèi)臟和四肢循環(huán)中，從而降低肺動脈和支氣管動脈的壓力，有效止血［25］。糖皮質(zhì)激素治療咯血機制可能為：（1）糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抗毒素的作用，以及激素使細胞膜穩(wěn)定，減輕局部炎性反應，并且抑制氣道分泌物的生成，降低血管通透性，從而達到止血作用。（2）糖皮質(zhì)激素可以使含有肝素和組織胺的肥大細胞失去顆粒，甚至發(fā)生退行性變，導致患者血中肝素含量下降、縮短凝血時間，改善咯血癥狀。（3）糖皮質(zhì)激素可以收縮毛細血管，從而達到止血作用［26］。酚妥拉明為α受體阻滯劑，作用人體時通過直接擴張小動靜脈，從而可使肺內(nèi)壓降低，增加周圍組織血容量，減少肺內(nèi)血流，以達到有效止血的目的［27］。山莨菪堿通過阻斷迷走神經(jīng)節(jié)后末梢釋放乙酰膽堿，使血管平滑肌痙攣得以解除，擴張周圍血管，從而使回心血量下降，降低肺循環(huán)壓力而達到止血［28］。此外，如阿托品、普萘洛爾、呋塞米等藥物在咯血中也有所應用，需進一步臨床觀察和驗證。同時，有大量研究顯示，止血藥物與非止血藥物聯(lián)合使用，具有協(xié)同及互補的作用，既能達到止血的目的，又能減少藥物的毒性反應，提高患者的治療依從性及生活質(zhì)量。

6　介入治療

采用介入栓塞治療出血病變部位供血血管，可有效控制大咯血。也可以為某些原發(fā)疾病的積極治療或者擇期手術(shù)，達到徹底控制咯血創(chuàng)造有利條件。盡管支氣管動脈栓塞術(shù)的適應證較寬，并無絕對的禁忌證，但是當發(fā)生大咯血危及患者生命時，還是應當首先以止血為主，患者出現(xiàn)心、肝、腎功能嚴重衰竭和有嚴重的凝血功能障礙時，不適合行介入治療。

7　纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗技術(shù)

相比于內(nèi)科單純保守療法，纖維支氣管鏡肺泡灌洗并局部注藥治療作用目標性強，效率高，可以直接病灶吸痰，有效防止炎性代謝產(chǎn)物及毒素的吸收，排除支氣管的阻塞；其次，通過局部注入含有抗菌藥物的灌洗液，提高氣道黏膜局部抗菌藥物的濃度，直接有效殺菌抗感染，并且還可以減少大劑量用藥所帶來的一系列不良反應；纖維支氣管鏡下沖洗吸痰時可同時留取痰液行病原培養(yǎng)，有效指導抗菌藥物使用，減少細菌耐藥性的發(fā)生，提高檢出率；此外，經(jīng)纖維支氣管鏡可查明出血部位，直接清除積血，暢通氣道，同時可局部應用止血藥物迅速止血。故纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗技術(shù)在臨床應用及研究中也越來越多。

8　外科手術(shù)治療

手術(shù)治療需有明確的手術(shù)適應證，年齡40歲以下，支擴病變局限并有不可逆表現(xiàn)，常規(guī)治療難以控制癥狀或大咯血的患者，如無手術(shù)禁忌證者，可考慮采用外科切除治療。對于支擴終末期的患者可以行肺移植手術(shù)。

9　小　結(jié)

支擴是一種常見而難以治愈的慢性呼吸道疾病，患者多處于忍受持久的癥狀困擾及接受漫長的治療，但關(guān)于該病的研究不多，文獻較少，縱觀國內(nèi)，目前臨床醫(yī)生主要是處理支擴急性加重，對支擴穩(wěn)定期的處理比較缺乏，全面系統(tǒng)地針對支擴的發(fā)病機制、發(fā)展規(guī)律及診治，探索新途徑、新方法，有待進一步深化。

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（2016-01-04）