劉　中，張　旋 綜述，魏正強審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

原發(fā)性結直腸鱗狀細胞癌研究現狀

劉中，張旋 綜述，魏正強△審校
（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

結直腸腫瘤；腫瘤，鱗狀細胞，腫瘤/預防和控制；乳頭狀瘤病毒科；綜述

結直腸惡性腫瘤是常見的惡性腫瘤之一，在中國其發(fā)病率呈上升趨勢［1］。根據WHO消化系統腫瘤分類，結直腸癌分5個亞型：腺癌、腺鱗癌、梭形細胞癌、鱗狀細胞癌、未分化癌，腺癌是最常見的組織病理類型［2］。原發(fā)性結直腸鱗狀細胞癌罕見，由Schmidtmann于1919年首次報道［3］。在我國關于原發(fā)性結直腸鱗狀細胞癌的發(fā)病率尚無文獻報道。國外Comer等［4］報道鱗狀細胞癌和腺鱗癌占結腸和上段直腸惡性腫瘤的 0.025%～0.050%，Crissman［5］報道結腸鱗狀細胞癌發(fā)病率約為結腸腺癌發(fā)病率的0.1%，Kang等［6］報道美國2000年結直腸鱗狀細胞癌的發(fā)病率為1.9/1 000 000。目前，國外有76個以個案或系列方式描述的案例報道［3］，國內僅13例［7］，原發(fā)性結直腸鱗狀細胞癌的特征未被充分闡明。本文通過檢閱PubMed和Web of Science數據庫中的相關文獻，從病因、發(fā)病機制、診斷、治療及預后等方面描述其特征。

1　病　因

目前已知的增加人群結直腸惡性腫瘤發(fā)病的風險因子有［2］：（1）年齡；（2）性別；（3）種族；（4）不良的飲食及生活方式；（5）肥胖；（6）抽煙和飲酒；（7）家族史及結直腸腺瘤病史；（8）結直腸慢性炎癥，包括潰瘍性結腸炎、Crohn病及血吸蟲感染；（9）治療性盆腔放射治療；（10）輸尿管乙狀結腸吻合。而據文獻報道，一些特殊的風險因子可能促進結直腸鱗狀細胞癌的發(fā)生。

1.1炎性腸病Zirkin等［8］于1963年首次報道了1例直腸鱗狀細胞癌伴慢性潰瘍性結腸炎的病例。Crissman［5］在1978年首次強調了結腸鱗狀細胞癌與慢性潰瘍性結腸炎的相關性。Kulaylat等［9］在1995年對結直腸鱗狀細胞癌伴發(fā)特發(fā)性炎性腸病的文獻進行綜合評價，指出鱗癌在特發(fā)性炎性腸病患者群體中更加常見，結直腸鱗狀細胞癌是特發(fā)性炎性腸病的罕見并發(fā)癥。

炎性腸病患者結直腸上皮細胞出現異形或惡變的風險增加這一事實已被廣泛認可［10］，炎癥在這一過程中起重要作用。已經觀察到炎性腸病患者的結直腸上皮出現鱗狀細胞化生［11-12］、異形［13］及鱗狀細胞癌變［14］，提示慢性炎癥可通過持續(xù)刺激或損傷上皮致使其發(fā)生“鱗狀細胞化生-異形-癌變”。因此，炎性腸病患者可因長期持續(xù)存在的炎癥而更易患結直腸鱗狀細胞癌。

1.2人乳頭瘤病毒（HPV）HPV感染與肛管、宮頸鱗狀細胞癌發(fā)生密切相關，研究發(fā)現HPV在結直腸腺癌患者的腫瘤組織中更常見［15］。因此，推測HPV感染可能是原發(fā)結直腸鱗狀細胞癌的風險因子。Sotlar等［16］于2001年報道了1例伴HPV-16感染及轉錄活性的直腸鱗狀細胞癌，并提出了直腸黏膜上皮HPV-16相關的“鱗狀細胞化生-異形-癌變”的假說。Audeau等［17］于2002年對20例結腸和上段直腸鱗癌、腺鱗癌或腺棘皮瘤標本的檢測中未發(fā)現HPV-6、HPV-11、HPV-16或HPV-18，不支持HPV與結直腸鱗狀細胞癌間的關聯，但其可能因使用的氧化物酶標記的抗生物素蛋白鏈菌素染色技術不能識別高風險HPV而得到錯誤的結論。Kong等［18］于2007年通過HPV探針原位雜交、p16INK4A免疫組化染色及HPV PCR 3種方法檢測了3例原發(fā)直腸鱗狀細胞癌組織，均探測到HPV-16感染，結合對既往文獻評述，指出高風險HPV感染是直腸鱗狀細胞癌的風險因子，尤其在并存慢性炎癥過程或改變的免疫狀態(tài)時。之后，Bognar等［19］在1例結腸鱗狀細胞癌的原發(fā)腫瘤部位和周圍淋巴結監(jiān)測到HPV-16感染；Cardoso等［20］在直腸乙狀結腸交界處也發(fā)現HPV-16感染的復層鱗狀上皮；國內張晶等［7］用全套HPV原位雜交探針檢測1例升結腸鱗狀細胞癌腫瘤組織，也發(fā)現Pan-HPV、HPV-11/16和HPV-16/18均呈陽性。這些證據均支持HPV感染與結直腸鱗狀細胞癌（尤其是直腸鱗狀細胞癌）的發(fā)生相關。

此外，一些接受免疫抑制治療的炎性腸病患者［21］、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或艾滋?。ˋIDS）［22-23］患者被報道發(fā)生鱗狀細胞癌且在相應腫瘤組織中檢測到HPV感染，提示免疫抑制可能在HPV促進結直腸鱗狀細胞癌發(fā)生的過程中起作用。

1.3其他也有一些可能促進鱗狀細胞癌發(fā)生的其他因素的報道，如腸道血吸蟲感染［24］、免疫抑制［23，25］、盆腔放療［3，26］、結腸重復畸形［27］、石棉接觸［28］、腸阿米巴病［29］等。

2　發(fā)病機制

隨著結直腸癌的分子遺傳學和表觀遺傳學研究取得快速進展，人們對結直腸癌變的通路有更深的理解。但原發(fā)結直腸鱗狀細胞癌的具體發(fā)病機制仍然不明，針對其起源，有以下4種假說。

2.1腺上皮鱗狀化生-異形-癌變有學者提出，繼發(fā)于炎癥性腸?。?0］、HPV［16］或血吸蟲感染［24］、放射治療［26］的慢性炎癥，持續(xù)刺激腺上皮，致使其發(fā)生鱗狀細胞化生，進而出現細胞的異形、癌變。支持這一理論的相關病例報道較多，比如，在潰瘍性結腸炎患者的直腸上皮同時發(fā)現鱗狀細胞化生和高級別上皮內瘤變［13］。

2.2未分化細胞增殖-鱗狀分化-癌變Comer等［4］認為，結直腸上皮受損后發(fā)生基底細胞增殖修復，但反復的破壞致使基底細胞出現退變并失去正常分化能力，因此可產生腺癌、鱗癌或腺鱗癌。Dyson等［31］發(fā)現鱗狀細胞常出現在低分化細胞中間，從而提出其源于多潛能干細胞的鱗狀分化、癌變。Michelassi等［32］提出，黏膜損傷后，未分化的儲備細胞或基底細胞增殖、分化、惡變，產生鱗狀細胞癌?？傊@些作者描述了鱗癌起源于未分化細胞增殖、鱗狀分化、癌變這一病理過程。支持上述理論的證據有2個：（1）對腺鱗癌的免疫細胞化學和超微結構研究結果，支持其腺癌和鱗癌成分起源于同一祖細胞［33］；（2）直腸鱗狀細胞癌和腺癌有相似的CAM5.2表達模式，支持發(fā)生于直腸的鱗狀細胞癌和腺癌起源于共同的多潛能內胚層干細胞［34］。

2.3腺瘤或腺癌細胞分化-鱗癌結腸腺瘤中出現鱗狀上皮細胞是一種不常見但已被熟知的現象［35］。Williams等［29］于1979年首次發(fā)現并提出腺瘤鱗狀化生可演變?yōu)橄偌ち?、腺鱗癌、鱗癌。Almagro等［36］報道了黏膜內腺癌中出現鱗狀化生區(qū)域，支持結直腸息肉的鱗狀化生可能是原發(fā)結直腸鱗狀細胞癌或腺鱗癌的癌前病變。但Bansal等［37］認為并不存在腺瘤化生，腺瘤內的鱗狀細胞來源于內胚層組織的細胞分化，尤其當其發(fā)生腫瘤性改變時。Cramer等［38］報道了4例結直腸腺瘤中識別出鱗狀上皮，免疫組化分析發(fā)現其源自多潛能儲備細胞的分化，從而支持鱗狀分化是腺瘤的固有腫瘤性行為及具有更高惡性轉化風險的標志。因此，腺瘤或腺癌內的細胞可能發(fā)生鱗狀細胞分化、癌變，從而產生原發(fā)結直腸鱗狀細胞癌。

2.4異位的外胚層細胞巢癌變有學者認為，在胚胎發(fā)育過程中，外胚層細胞可遷移至直腸，而后持續(xù)存在并發(fā)生惡變，產生直腸鱗狀細胞癌；這可解釋低位直腸鱗癌的發(fā)生，但不能解釋結腸或近端直腸鱗癌的發(fā)生［32］。

3　臨床、病理特征與診斷

鱗狀細胞癌可發(fā)生在結直腸的任何位點［39］，但大多位于直腸（93.4%），其次為右半結腸（3.4%）［6］。平均發(fā)病年齡63.0歲，女性發(fā)病多于男性［6，31］。無特異性臨床表現，癥狀與腺癌相似，但有并發(fā)高鈣血癥［40］的病例報道。確診主要依賴于病理診斷。

雖然以組織形態(tài)學為依據，典型的鱗癌易于診斷，但針對低分化鱗癌尚需結合免疫組織化學染色，CK5/6、K903和p63染色是確認惡性腫瘤鱗狀分化的優(yōu)良方法。目前，免疫組化染色用于鑒別鱗狀細胞癌原發(fā)位點的價值有限［41］。有報道稱直腸鱗癌和腺癌的CAM5.2染色模式有別于肛管鱗癌，可能有助于低位直腸鱗癌與肛管鱗癌的鑒別［34］。

目前廣泛認可原發(fā)結直腸鱗狀細胞癌的診斷需滿足如下標準［31］：（1）符合鱗狀細胞癌的病理特征且無腺樣分化；（2）除外其他組織或器官鱗狀細胞癌轉移或直接侵犯的可能，如原發(fā)宮頸鱗狀細胞癌轉移；（3）除外肛管鱗狀細胞癌向上擴展至下段直腸的可能；（4）腫瘤所在腸管無長期持續(xù)存在的鱗狀細胞上皮襯里的瘺管。

4　治　療

結直腸癌的治療有2種方案：手術和放、化療。對于結腸鱗狀細胞癌，仍推薦以根治性手術為主，放、化療作為輔助治療手段。但對于原發(fā)直腸鱗狀細胞癌，近年一些個案報道和回顧性案例分析結果顯示，放、化療可獲得良好的腫瘤控制和疾病治愈結果［42-43］，建議將放化療作為初始治療，手術作為化療反應差或腫瘤復發(fā)時的挽救性措施。直腸鱗狀細胞癌主要的化療用藥為5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或絲裂霉素C（mitomycin-C），但目前尚無公認的最佳放化療方案，有學者建議采用類似肛管鱗狀細胞癌的治療方案［39］。

5　預　后

相對于腺癌，結直腸鱗狀細胞癌通常分期更晚，預后更差［39］。1971年，Comer等［4］報道結腸腺棘癌和鱗狀細胞癌的5年生存率為30%，腺癌為50%。1988年，Michelassi等［32］報道原發(fā)結腸鱗癌和腺鱗癌分期為Dukes′B、Dukes′C、Dukes′D的術后5年生存率分別為50.0%、33.0%、0。2007年，Kang等［6］報道結直腸鱗狀細胞癌的5年生存率為48.9%，而腺癌為62.1%。

6　小　結

原發(fā)性結直腸鱗狀細胞癌罕見，其病因及發(fā)病機制不明，證據支持炎癥性腸病、HPV感染及免疫抑制可能與其發(fā)生相關。診斷主要依靠病理檢驗，同時應嚴格除外轉移性鱗癌、肛管鱗癌。針對直腸鱗狀細胞癌，尤其是低位直腸鱗狀細胞癌，應采用以放、化療為主的綜合治療措施。結直腸鱗狀細胞癌總體預后較腺癌差，5年生存率低于50.0%，需要對其發(fā)病機制及診治進行更深入的研究。

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（2015-11-23）