張亞密，申艷方，喬文彪，安書(shū)芬

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000；2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)；3 陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院

中西醫(yī)結(jié)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌20例*

張亞密1，申艷方2，喬文彪2，安書(shū)芬3

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000；2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)；3 陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院

目的：觀察健脾益腎湯治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。方法：將40例脾腎兩虛證Ⅲb、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者隨機(jī)分為對(duì)照組、觀察組各20例。對(duì)照組采用NP方案，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上服用健脾益腎湯，1劑/d，水煎早晚分服，連服21天。檢測(cè)2組治療前后循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)，并評(píng)價(jià)臨床療效及生活質(zhì)量(KPS)。結(jié)果：CTC治療前后2組組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后組間比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。總有效率對(duì)照組為75.00%，觀察組為85.00%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。KPS改善情況2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：健脾益腎湯聯(lián)合NP方案可明顯減少晚期NSCLC患者外周血CTC數(shù)量，提高腫瘤緩解率和獲益率，明顯改善患者生活質(zhì)量。

晚期非小細(xì)胞肺癌；健脾益腎湯；NP方案；循環(huán)腫瘤細(xì)胞

肺癌又稱(chēng)“支氣管肺癌”，是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，是人類(lèi)目前發(fā)病和死亡均居首位的癌癥［1］。《2007年世界健康統(tǒng)計(jì)報(bào)告》報(bào)道肺癌是增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤［2］。其中以非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)最常見(jiàn)，約占肺癌總數(shù)的85%［3-4］。隨著分子生物學(xué)發(fā)展，肺癌發(fā)病、演化和惡化跟一些癌基因活化和抑癌基因消失密切相關(guān)。引起肺癌患者死亡的重要原因是腫瘤原發(fā)部位復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［5］。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating Tumor Cells，CTC)作為一項(xiàng)新型的對(duì)外周血液循環(huán)中腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷評(píng)價(jià)基準(zhǔn)被很多腫瘤防治中心研究［6］，其在肺癌的血行轉(zhuǎn)移中具有極其重要的作用［7］。近年來(lái)研究顯示，應(yīng)用中醫(yī)藥治療肺癌有很大優(yōu)勢(shì)，可以改善癥狀、提升生活質(zhì)量，其在晚期惡性腫瘤治療中的作用日益顯著［8］。近年來(lái)，筆者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上采用健脾益腎方治療20例晚期NSCLC患者，臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2014年6月至2015年5月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤內(nèi)科就診的40例證屬脾腎兩虛型晚期NSCLC患者(Ⅲb、Ⅳ期，包括未手術(shù)和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者)隨機(jī)分為2組。觀察組20例，其中男10例，女10例；年齡(57.54±9.69)歲；臨床分期：ⅢB期11例，Ⅳ期9例；組織學(xué)分類(lèi)：腺癌5例，大細(xì)胞癌1例，鱗癌12例，其他2例。對(duì)照組20例，其中男11例，女9例；年齡(55.68± 7.39)歲；臨床分期：ⅢB期8例，Ⅳ期12例；組織學(xué)分類(lèi)：腺癌8例，大細(xì)胞癌2例，鱗癌9例，其他1例。2組患者性別、年齡、臨床分期及組織學(xué)分類(lèi)等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為晚期NSCLC患者(Ⅲ、Ⅳ期，包括未手術(shù)和術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者)；2)中醫(yī)辨證屬脾腎兩虛證者；3)年齡≥18歲，≤72歲者；4)生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分不小于60分；5)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月者；6)最近1月未接受抗腫瘤治療，且未曾服用過(guò)中藥者；7)無(wú)嚴(yán)重的心、腎、腦、肝等器質(zhì)性或者功能性疾病、精神病者，非過(guò)敏體質(zhì)者；8)預(yù)計(jì)能接受≥1個(gè)周期化學(xué)治療者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；2)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；3)妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對(duì)照組采用NP方案：注射用酒石酸(NVB )(國(guó)藥一心制藥有限公司，批號(hào)：1405020) 25 mg/m2，靜滴，第1、8天；注射用順鉑(DDP)［齊魯制藥(海南)有限公司，批號(hào)：1A2A1408004A) 60 mg/m2，第1天，或30 mg/m2，第1～3天。21天為1周期。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上服用健脾益腎湯：西洋參15 g，女貞子15 g，白術(shù)15 g，黃芪40 g，枸杞20 g，薏苡仁20 g，山萸肉10 g，破故紙10 g，雞內(nèi)金10 g。1劑/d，水煎早晚分服，連服21天。研究期間，不服用其他影響有效性和安全性判斷的藥品；化療期間消化道癥狀嚴(yán)重者，可用鹽酸昂丹斯瓊，消化道癥狀改善后停用。實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)患者白細(xì)胞低于2.5×109/L時(shí)，可給重組粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(齊魯制藥有限有限公司，批號(hào)：201409008KBB)，每次5 μg/kg，皮下注射，白細(xì)胞回升至4×109/L以上時(shí)停藥。

1.5 觀察指標(biāo) 1)CTC：嚴(yán)格消毒后，于治療前、治療第(21±3)天應(yīng)用真空采血針采取7.5 mL靜脈血，加入肝素抗凝混勻24小時(shí)內(nèi)后采用Cellsearch系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞富集。2)臨床療效：觀察治療前后神疲乏力、胃納少馨、腰膝酸軟3個(gè)主癥及夜尿頻多、面色少華、頭暈?zāi)垦?個(gè)次癥變化情況。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］進(jìn)行癥狀分級(jí)及療效評(píng)定。臨床控制：治療后積分減少≥90%。顯效：治療后積分比治療前降低≥70%。有效：治療后積分比治療前降低≥30%，＜70%。無(wú)效：治療后積分值無(wú)明顯變化或者比治療前積分值降低＜30%。中醫(yī)證候總積分(神疲乏力、胃納少馨、腰膝酸軟、夜尿頻多、面色少華、頭暈?zāi)垦７e分之和)采用尼莫地平法。3)生活質(zhì)量(KPS)：按Karnofsky體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均在PEMS 3.1 for Windows上進(jìn)行，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或校正的t檢驗(yàn)和單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTC療效 CTC觀察組治療前后分別為(6.32±6.16)(3.75±3.28)，對(duì)照組治療前后分別為(6.21±5.54)(4.32±3.84)。2組治療前后組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后組間比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 臨床療效 對(duì)照組臨床控制3例，顯效5例，有效7例，無(wú)效5例，總有效率為75.00%；觀察組臨床控制2例，顯效7例，有效8例，無(wú)效3例，總有效率為85.00%。臨床療效2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 KPS 對(duì)照組KPS提高3例(15.00%)，穩(wěn)定8例(40.00%)，降低9例(45.00%)；觀察組KPS提高4例(20.00%)，穩(wěn)定9例(45.00%)，降低7例(35.00%)。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí) 肺癌屬中醫(yī)“咳嗽”“痰飲”“息賁”“肺積”“咳血”等范疇。原發(fā)性肺癌多發(fā)于年老體弱之人，正虛邪實(shí)貫穿于整個(gè)病程。在肺癌初期階段，邪實(shí)為主，當(dāng)用攻法，遏其邪毒；中晚期肺癌，由于久病消耗，加之手術(shù)、化療、放療后，機(jī)體免疫能力低下，脾腎受損，氣血虧虛，則呈現(xiàn)出形體消瘦、神疲困乏、面色萎黃、懶言無(wú)力、腰膝酸軟等一派脾腎兩虛之象。肺、脾、腎3臟的關(guān)系主要體現(xiàn)在水液代謝、呼吸運(yùn)動(dòng)及生理活動(dòng)等方面。故肺、脾、腎功能正常，3臟協(xié)同才能保證呼吸通暢，精液正?；?、輸布與排泄。若肺脾腎功能失調(diào)，脾虛，血無(wú)化生之源，或脾不統(tǒng)血，失血過(guò)多，則母病及子，累及于肺，導(dǎo)致肺氣虛；腎不能納氣，致氣上浮；腎陰不足，肺受損，則宣肅失調(diào)，通調(diào)水液失司，釀濕成痰，痰聚于肺，久之形成腫塊，惡化為腫瘤。肺病傳變本質(zhì)是肺、脾、腎3臟互相制約、利用的過(guò)程。總之，肺癌形成的基礎(chǔ)在于脾腎虧虛，或先天不足，或后天失調(diào)，或因邪毒侵肺，或因痰貯肺絡(luò)，客邪留滯，導(dǎo)致肺失宣降，日久則成積塊。因此，臨床上治療肺癌應(yīng)著眼于健脾補(bǔ)腎，扶正固本，從根本上遏制疾病的蔓延。故以健脾益腎、扶正抗癌為法，用健脾益腎湯為基礎(chǔ)方，治療肺癌，可獲得較好的臨床療效［9-11］。

3.2 健脾益腎湯方解 健脾益腎湯是陜西省名中醫(yī)王希勝主任醫(yī)師總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)用于配合化療的有效方劑［9-11］。方中西洋參為君藥，有補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、清肺火之功效；黃芪、補(bǔ)骨脂為臣藥，有益氣健脾、補(bǔ)腎之效；輔以炒白術(shù)、薏苡仁、雞內(nèi)金、女貞子、枸杞子、山萸肉為佐藥，健脾利濕、消食、補(bǔ)益肝腎。貫通全方，陰陽(yáng)并舉，氣血同顧，標(biāo)本同治，扶正祛邪兼顧，上藥并用，相得益彰，共同起到健脾益腎、扶正抗癌效果?，F(xiàn)代藥理研究［12-14］認(rèn)為，西洋參、女貞子、薏苡仁具有抗腫瘤細(xì)胞增殖的活性。研究表明，以西洋參為君藥的山仙沖劑抗癌方對(duì)晚期肺癌的化療起到減毒增效作用［15］。周丹等［16］認(rèn)為黃芪可減輕機(jī)體氧化損傷，發(fā)揮其抗細(xì)胞損傷作用。蔣艷等［17］研究顯示，枸杞多糖可以阻礙肝癌Hca-F荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，劑量與抑瘤率呈正相關(guān)。鄒品文等［18］認(rèn)為山萸肉中的多糖成分對(duì)S180肉瘤小鼠有顯著的瘤抑制作用，可以增強(qiáng)外周血CD4+T細(xì)胞的表達(dá)，減少CD8+T細(xì)胞的表達(dá)，提升IL-2水平，減少I(mǎi)L-4水平，且與劑量和濃度呈正相關(guān)。在體外，山茱萸可以殺死腹水瘤細(xì)胞［19］。Li等［20］研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)內(nèi)酯能夠阻礙脂多糖誘導(dǎo)腫瘤壞死因子和一氧化氮產(chǎn)生巨噬細(xì)胞，減少癌細(xì)胞壞死。補(bǔ)骨脂的提取物補(bǔ)骨脂素抑制基因Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7有顯著的抑制作用［21-22］。中藥健脾益腎法湯治療腫瘤機(jī)制主要表現(xiàn)為以下方面：抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展；調(diào)節(jié)患者的免疫功能；改善患者的物質(zhì)代謝；改善和提高骨髓造血機(jī)能；減輕化療毒副反應(yīng)。

3.3 CTC在肺癌中的應(yīng)用 19世紀(jì)末期很多的學(xué)者和醫(yī)生就提到了有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子-土壤”假說(shuō)，已經(jīng)預(yù)示了CTC的存在，并可作為遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的必要條件。腫瘤細(xì)胞侵襲并進(jìn)入血液循環(huán)中形成CTC，導(dǎo)致肺癌患者死亡的主要原因是腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，血行傳播為肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要途徑，腫瘤細(xì)胞在起病部位之外的組織中傳播和生長(zhǎng)，使腫瘤負(fù)荷迅速增加。腫瘤轉(zhuǎn)移的最初階段為腫瘤細(xì)胞的脫落進(jìn)入血液循環(huán)，并發(fā)生原發(fā)腫瘤全身化轉(zhuǎn)移傾向，腫瘤細(xì)胞相對(duì)于自身正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)屬于異常細(xì)胞，在人體自身免疫調(diào)節(jié)作用下可以清除絕大部分CTC，但是極少數(shù)CTC可以逃避免疫攻擊而存活下來(lái)，最終形成微小癌栓，最后定植在組織器官內(nèi)從而形成轉(zhuǎn)移病灶［23］。因此CTC的形成為臨床上腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了研究基礎(chǔ)。所以對(duì)肺癌細(xì)胞微轉(zhuǎn)移早期診斷，可以更早、更快地發(fā)現(xiàn)以及延緩癌細(xì)胞的發(fā)展提供了可能性。研究［24-28］發(fā)現(xiàn)，對(duì)肺癌CTC的檢測(cè)有助于患者早期診斷及預(yù)后判斷，且與臨床分期有關(guān)，在治療期間定期監(jiān)測(cè)CTC的變化，可為個(gè)體化治療提供合理治療方案。

綜上所述，健脾益腎湯結(jié)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者效果顯著，值得推廣應(yīng)用。

［1］ Parkin DM，Bray FB，Pisani P.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2005，55(2)：74-108.

［2］ 陳萬(wàn)青，張思維，李連弟，等.中國(guó)部分市縣1998—2002年肺癌的發(fā)病與死亡［J］.中國(guó)腫瘤，2006，15(9)：570-574.

［3］ Yancik R.Cancer bunder in the aged.An epidemiologic and demographic overview［J］Cancer，1997，80(7)：1273-1283.

［4］ Lee JT，Matthay RA.Lung cancer elderly patient［J］. Clin Chest Med，1993，14(3)：453-478.

［5］ Nguyen DX，Bos PD，Massagué J.Metastasis：from dissemination to organ-specific colonization［J］.Nat Rev Cancer，2009，9(4)：274-284.

［6］ BraunS，pantelK.prognoistic of micrometastatic bone marrow involvement［J］.Breast Caneer Res Trea，2006，52：201-216.

［7］ 平偉，付向?qū)?肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)肺癌雜志，2011，14(6)：543-546.

［8］ 賈英杰，王晶，張瑩.中藥對(duì)中晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量影響［J］.天津中醫(yī)藥，2006，23(4)：280-282.

［9］ 文漢英.自擬健脾益腎湯減輕化療副作用的療效觀察［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1997，20(4)：22-23.

［10］張亞密，史小艷.健脾益腎法聯(lián)合化療治療老年非小細(xì)胞肺癌患者60例觀察［J］.江蘇中醫(yī)藥，2008，40(11)：53-54.

［11］王院春.扶正抗癌湯聯(lián)合TP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，31(2)：17-18.

［12］鮑建材，劉剛，鄭友蘭.西洋參中皂苷類(lèi)成分的研究［J］.人參研究，2004(1)：7-9.

［13］Shoemaker M，Hamilton B，Dairkee SH，et al.In vitro anti cancer activity of twelve Chinese medicinal herbs［J］.Phyto-ther Res，2005，19(7)：649-651.

［14］李璘，邱蓉麗，程革，等.女貞子多糖抗腫瘤作用研究［J］.中國(guó)藥理報(bào)，2008，24(12)：1619-1622.

［15］李仁廷，范秋麗，倪慧.山仙沖劑配合化療治療肺癌40例［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，25(1)：35-36.

［16］周丹，王杏娥，曾祥平.黃芪皂苷、多糖及黃酮在抗細(xì)胞凋亡方面的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，2(40)：4687-4691.

［17］蔣艷，姜孝新.枸杞多糖對(duì)肝癌Hca-F荷瘤小鼠的抗腫瘤作用及其機(jī)制［J］.腫瘤藥學(xué)，2011，1(4)：391-393.

［18］鄒品文，趙春景，李攀，等.山茱萸多糖的抗腫瘤作用及其免疫機(jī)制［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32(1)：20-22.

［19］賈英杰.中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)［M］.武漢：華中科技大學(xué)出版社，2012：585.

［20］ Li CQ，He LC，Jin JQ，et al.Atractylenolide I and atractylenolide Ⅲ inhibit lipopolysaccharide induced TNF-α and no production inmacrophages［J］. Phytotherapy Reseach，2007，21(4)：347.

［21］蔡宇，楊燕霞，梁少玲，等.補(bǔ)骨脂素對(duì)乳腺癌多藥耐藥細(xì)胞株Bcl-2基因蛋白表達(dá)的影響［J］.中藥材，2004，24(11)：855-856.

［22］譚敏，孫靜，趙紅，等.補(bǔ)骨脂素對(duì)乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞體外作用的比較研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，6(4)：259-362.

［23］Hunter K.Host genetics influence tumor metastasis［J］.Nat Rev Cancer，2006，6(2)：141-146.

［24］Sher YP，Shih JY，Yang PC，et al.Prognosis of nonsmall cell lung cancer patients by detecting circulating cancer cells in the peripheral blood with multiple marker genes［J］.Clin Cancer Res，2005，11(1)： 173-179.

［25］Bevilacqua S，Gallo M，F(xiàn)ranco R，et al.A "live" biopsy in a small-cell lung cancer patient by detection of circulating tumor cells［J］.Lung Cancer，2009，65(1)：123-125.

［26］ Nagrath S，Sequist LV，Maheswaran S，et al.Isolation of rare circulating tumour cells in cancer patients by microchip technology.Nature，2007，450(7173)：1235-1239.

［27］Tanaka F，Yoneda K，Kondo N，et al.Circulating tumor cell as a diagnostic marker in primary lung cancer［J］.Clin Cancer Res，2009，15(22)：6980-6986.

［28］ Maheswaran S，Sequist LV，Nagrath S，et al.Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells［J］.N Engl J Med，2008，359(4)：366-377.

Integrated Chinese and Western Medicine
i
n Treating 20 Cases of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

ZHANG Yami1,SHEN Yanfang2,QIAO Wenbiao2,AN Shufen3
1 Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712000,China; 2 Shaanxi University of Chinese Medicine;3 Nuclear Industry 215 Hospital of Shaanxi Province

Objective: To observe the clinical effects of JianPi YiShen Tang on advanced non-small cell lung cancer(NSCLC). Methods: Forty patients with NSCLC of kidney and spleen deficiency in Ⅲb and Ⅳperiod were randomly divided into the control group and the observation group, each group 20 cases. The control group was given NP regimen, the observation group was given JianPi YiShen Tang on the treatment of the control group, one dose one day, morning and night administration by water decoction, continuous administration for 21 days. CTC were detected before and after treatment in both groups, clinical effects and KPS were evaluated. Results: There was statistical difference between two groups before and after treatment in CTC(P＜0.05); there was also statistical difference between two groups after treatment(P＜0.05). The total effective rate was 75.00% in the control group, 85.00% in the observation group, there was statistical difference between two groups(P＜0.05). There was statistical difference in KPS improvement between two groups(P＜0.05). Conclusion: JianPi YiShen Tang combined with NP regimen can reduce CTC number of PB in advanced NSCLC, promote tumor remission rate and benefit rate, improve life quality of patients.

advanced NSCLC; JianPi YiShen Tang; NP regimen; CTC

R734.2

B

1004-6852(2016)12-0077-04

2016-07-27

陜西省教育廳專(zhuān)項(xiàng)科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)2013K0830)。

張亞密(1969—)，女，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：惡性腫瘤中醫(yī)治則與方藥研究。