陳艷 綜述 袁晉青 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京100037)

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·綜 述·

急性冠狀動脈綜合征患者口服抗血小板治療新進展

陳艷 綜述 袁晉青 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京100037)

雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT，阿司匹林+P2Y12受體抑制劑)是急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的基礎(chǔ)治療之一。目的在于降低缺血事件風(fēng)險，改善臨床預(yù)后。DAPT的臨床價值很大程度上取決于特定人群缺血獲益和出血風(fēng)險之間的平衡。指南對DAPT的使用有明確推薦；但近年來一些前瞻性、觀察性研究結(jié)果顯示：抗血小板治療的實際應(yīng)用情況并不理想，ACS患者的臨床預(yù)后并不樂觀?，F(xiàn)就ACS患者口服抗血小板藥物的治療進展，尤其是P2Y12受體抑制劑的藥物選擇、治療時機、療程和患者依從性等方面進行重點闡述，為臨床工作提供參考。

1 ACS患者口服抗血小板藥物的現(xiàn)狀

EPICOR研究是一項全球多中心、前瞻性、觀察性、縱向隊列研究。研究對象為ACS患者急性期(發(fā)病24 h內(nèi))和事件發(fā)生后2年隨訪期內(nèi)抗栓治療的應(yīng)用情況；并評估目前臨床中多種抗栓藥物聯(lián)合治療的獲益、風(fēng)險和成本效益。

EPICOR歐洲和拉丁美洲研究[1](20個國家，n=10 568)顯示：69.7%的患者阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷，少數(shù)聯(lián)用普拉格雷(5.4%)；16.1%使用三聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑+氯吡格雷或普拉格雷)，8%接受單藥抗血小板治療。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在院內(nèi)使用普拉格雷、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑和普通肝素治療的比例更高(P均<0.001)；非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者更多使用阿司匹林+氯吡格雷或單藥抗血小板治療(P均<0.01)。有33%的ACS患者采取了藥物保守治療。從院內(nèi)結(jié)果來看，患者抗血小板藥物數(shù)量未顯著影響院內(nèi)總?cè)毖录鲅录S抗血小板藥物數(shù)量而顯著增加。

EPICOR亞洲研究(中國大陸患者超過8 000例)[2]顯示：STEMI患者早期病死率較高，隨訪2年，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)與STEMI相比，病死率(8% vs 5%，P<0.01)、主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率(13% vs 8%，P<0.01)、心血管事件(24% vs 19%，P<0.01)均明顯增高，出血率無顯著增加(4% vs 5%，P=0.12)。而不穩(wěn)定型心絞痛(n=3 736)患者2年病死率為3%、MACE發(fā)生率6%、心血管事件率超過23%、出血率超過7%。NSTE-ACS患者遠期預(yù)后更差，且治療方案的地區(qū)差異較大(藥物治療策略比例在13%～81%)[3]。

上述研究結(jié)果表明：盡管目前氯吡格雷的使用較為廣泛，但ACS患者住院病死率和遠期病死率仍無顯著改善。造成該結(jié)果的原因包括以下幾個方面：(1)患者在院前藥物使用率較低，院前處理不夠完善，臨床上治療策略和抗栓藥物選擇上還有較大的改進空間；(2)可能存在ACS診斷不夠及時、并發(fā)癥未能及時處理、危險因素未充分控制等影響因素；(3)氯吡格雷為前體藥物起效慢，存在人群的變異性、低反應(yīng)或抵抗等；(4)患者依從性影響臨床結(jié)局。

鑒于抗栓治療及氯吡格雷在臨床應(yīng)用中存在的問題，近年來，有關(guān)新型P2Y12受體抑制劑的研發(fā)應(yīng)用，ACS患者對P2Y12受體抑制劑的選擇、服藥時機，最佳療程及治療依從性成為臨床研究的重點。

2 ACS患者應(yīng)該服用何種P2Y12受體抑制劑

2.1 STEMI患者的藥物選擇

COMMIT研究[4]入選的接受溶栓治療的STEMI患者，與安慰劑相比，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷使患者的死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中復(fù)合終點發(fā)生率明顯下降(11% vs 7%)，不增加主要出血風(fēng)險(P=0.88)。CLARITY研究[5]也發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷使冠狀動脈阻塞(造影證實)和再發(fā)心肌梗死復(fù)合終點發(fā)生率下降36%(P<0.001)，30 d心血管死亡、再發(fā)心肌梗死和急性血運重建復(fù)合終點下降20%(P=0.03)，且不增加主要出血風(fēng)險。上述研究表明STEMI溶栓患者在阿司匹林基礎(chǔ)上選擇氯吡格雷抗血小板治療安全有效。

PLATO研究[6]STEMI亞組分析顯示：與氯吡格雷相比，替格瑞洛使行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)患者1年MACE發(fā)生率(10.8% vs 9.8%，P=0.07)、再發(fā)心肌梗死(P=0.03)、總死亡率(P=0.05)和支架內(nèi)血栓發(fā)生率(P=0.03)明顯降低，不增加主要出血風(fēng)險。在TRITON-TIMI 38 STEMI研究[7]中，與氯吡格雷相比，普拉格雷降低STEMI-PCI患者MACE發(fā)生率(30 d：9.5% vs 6.5%，P=0.001 7；15個月：12.4% vs 10.0%，P=0.022 1)，降低心血管死亡、心肌梗死、急性血運重建和支架內(nèi)血栓風(fēng)險。組間主要出血風(fēng)險無顯著差異，但冠狀動脈旁路術(shù)后心肌梗死溶栓治療(TIMI)主要出血顯著增加(P=0.033)。Tang等[8]的薈萃分析(n=11 078)得到類似結(jié)論：與氯吡格雷相比，STEMI-PCI患者使用新型口服P2Y12受體抑制劑使MACE風(fēng)險下降23%(P=0.04)、病死率下降23%(P=0.01)、心肌梗死風(fēng)險下降25%(P=0.001)及支架內(nèi)血栓風(fēng)險下降36%(P=0.03)。腦卒中風(fēng)險和TIMI主要出血風(fēng)險無顯著差異。基于現(xiàn)有證據(jù)，STEMI-PCI患者選擇新型口服P2Y12受體抑制劑比氯吡格雷缺血獲益顯著，其中替格瑞洛在降低總死亡率方面更有優(yōu)勢。

綜上所述，STEMI患者應(yīng)根據(jù)治療策略不同而選擇合適的抗血小板藥物。2013 ACCF/AHA STEMI指南[9]推薦：直接PCI患者可在阿司匹林基礎(chǔ)上使用普拉格雷(ⅠB)、替格瑞洛(ⅠB)和氯吡格雷(ⅠB)；溶栓治療的患者適合阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷(ⅠA)。2014 ESC/EACTS心肌血運重建指南[10]有類似推薦，同時強調(diào)：直接PCI患者無法獲得普拉格雷或替格瑞洛治療或存在使用禁忌時，才應(yīng)用氯吡格雷(ⅠB)。

2.2 NSTE-ACS口服抗血小板的藥物選擇

既往研究證實氯吡格雷顯著降低NSTE-ACS 患者MACE、難治性缺血事件和心力衰竭的發(fā)生率。負荷劑量從300 mg增至600 mg進一步降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(P=0.001)，但不改善心血管臨床結(jié)局[11]。

PLATO NSTE-ACS亞組研究[12]顯示，與氯吡格雷相比，無論介入治療(n=13 408)還是藥物保守治療(n=5 216)，替格瑞洛使MACE風(fēng)險(HR分別為0.86和0.85)和全因死亡率(HR分別為0.75和0.73)顯著降低，主要出血風(fēng)險無明顯增加。TRITON-TIMI 38 NSTE-ACS研究 (n=10 074)[13]顯示：與氯吡格雷相比，普拉格雷降低患者缺血事件風(fēng)險，但增加主要出血風(fēng)險；在除外既往腦卒中/一過性腦缺血、體質(zhì)量<60 kg、年齡>75歲的高?；颊吆?，普拉格雷不引起非冠狀動脈旁路術(shù)后TIMI主要出血風(fēng)險增加。TRILOGY ACS研究(n=7 243)[14]評估普拉格雷對NSTE-ACS選擇藥物保守治療的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)普拉格雷不降低研究人群缺血風(fēng)險，也不增加主要出血風(fēng)險。上述研究在Bavishi等[15]的薈萃分析中得到證實：與氯吡格雷相比，NSTE-ACS患者使用新型口服P2Y12受體抑制劑使MACE風(fēng)險(P=0.002)和心肌梗死發(fā)生率(P=0.01)顯著降低，心血管死亡有下降趨勢[RR0.89(0.71～1.01)，P=0.07]，全因死亡率有數(shù)據(jù)上的下降，但統(tǒng)計學(xué)無顯著性差異(6.7% vs 5.7%，P=0.19)；非冠狀動脈旁路術(shù)相關(guān)TIMI主要出血風(fēng)險增加(P=0.007)。分層分析表明，替格瑞洛和普拉格雷療效相當(dāng)，但后者增加主要出血風(fēng)險。該分析得出：每1 000例NSTE-ACS患者使用新型口服P2Y12受體抑制劑，將避免16例MACE、13例心肌梗死，增加6例主要出血事件；其中，PCI患者獲益更大。

基于現(xiàn)有證據(jù)，2014 ESC指南[10]指出：NSTE-ACS患者，明確冠狀動脈病變、擬行PCI且無禁忌證者推薦普拉格雷(ⅠB)；替格瑞洛用于中高危缺血風(fēng)險且無禁忌證的患者(ⅠB)；當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無法獲得或有禁忌證時,才可使用氯吡格雷(ⅠB)。2014 AHA/ACC NSTE-ACS指南[16]指出：無論早期介入治療還是缺血指導(dǎo)策略治療，若無禁忌證，推薦氯吡格雷(ⅠB)和替格瑞洛(ⅠB)，無論選擇何種策略，替格瑞洛均優(yōu)于氯吡格雷(Ⅱa B)。

3 應(yīng)該何時服用P2Y12受體抑制劑

ACS-PCI患者使用P2Y12受體抑制劑預(yù)處理的目的是強化抗血小板治療。指南推薦STEMI患者首次醫(yī)療接觸時即給予P2Y12受體抑制劑(ⅠB)[10]，擇期PCI、NSTE-ACS擬行PCI患者應(yīng)盡早或在PCI時予P2Y12受體抑制劑(ⅠB)[9,16]。氯吡格雷用于預(yù)治療最早的證據(jù)來自早年的CURE[17]和CREDO研究[18]。近10年來，患者發(fā)病入院至PCI時間越來越短，PCI技術(shù)日漸成熟，對藥物快速起效有更高要求。氯吡格雷預(yù)治療的療效和安全性需要重新評估；新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷和替格瑞洛在預(yù)治療中的應(yīng)用也受到關(guān)注。

3.1 氯吡格雷預(yù)治療

在NSTE-ACS患者進行的PCI-CURE研究[17]和在穩(wěn)定性冠心病的CREDO研究[18]均顯示：阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷預(yù)治療使嚴(yán)重不良心血管事件的發(fā)生率明顯減少；但近幾年的一些研究得出不同的結(jié)論。Bellemain-Appaix等[19]對15項研究共計37 814例患者進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷預(yù)治療減少MACE(9.83% vs 12.35%，P<0.001)，但不降低病死率(1.54% vs 1.97%，P=0.17)，也不增加主要出血風(fēng)險(3.57% vs 3.08%，P=0.18)。分層分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷預(yù)治療使STEMI亞組(n=2 198)病死率(P=0.04)和MACE發(fā)生率(P=0.003)顯著降低；NSTE-ACS亞組(n=4 774)MACE風(fēng)險下降(P=0.002)，但病死率并未降低；低缺血風(fēng)險行PCI患者則無明顯獲益。而另一項針對NSTE-ACS患者預(yù)治療的薈萃分析[20]顯示：NSTE-ACS患者無論選擇PCI、冠狀動脈旁路術(shù)還是保守治療，氯吡格雷預(yù)治療不降低全因死亡率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率和急性血運重建發(fā)生率，其中PCI患者MACE風(fēng)險下降17%(P=0.06)，但主要出血風(fēng)險增加23%(P=0.048)。

盡管指南推薦所有PCI患者可使用氯吡格雷預(yù)治療，但若不分臨床情況使用，其療效與安全性仍有爭議。從系統(tǒng)回顧來看，PCI術(shù)前使用氯吡格雷預(yù)治療并不降低全因死亡率，NSTE-ACS獲益存疑，穩(wěn)定性冠心病擇期PCI患者無明顯獲益。因此，不支持所有PCI人群均適合氯吡格雷預(yù)治療。

3.2 普拉格雷預(yù)治療

3.3 替格瑞洛預(yù)治療

ATLANTIC研究[22]共納入1 862例STEMI-PCI的患者，評估PCI術(shù)前替格瑞洛預(yù)治療的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：預(yù)治療組(n=906)支架內(nèi)血栓比例顯著低于對照組(n=952)(24 h內(nèi) 0% vs 0.8%，P=0.008；30 d后 0.2% vs 1.2%，P=0.02)，兩組MACE發(fā)生率、30 d病死率和主要出血風(fēng)險無顯著差異。值得注意的是，預(yù)治療組和對照組替格瑞洛給藥至PCI時間僅相差31 min(中位時間)，藥代藥效學(xué)研究(n=37)顯示，兩組血小板活性差異在PCI術(shù)后1 h達到最大(預(yù)治療組更低)，血小板抑制持續(xù)至術(shù)后6 h。ATLANTIC研究提示STEMI直接PCI患者盡早使用(院前)替格瑞洛可有效減少支架內(nèi)血栓發(fā)生率且不增加主要出血風(fēng)險，但對心血管死亡的影響證據(jù)不足。

上述研究結(jié)果表明：氯吡格雷預(yù)治療對高風(fēng)險STEMI患者可有獲益，而NSTE-ACS和穩(wěn)定性冠心病擇期PCI患者缺血獲益缺乏有力證據(jù)，反而增加出血風(fēng)險。與氯吡格雷相比，普拉格雷起效更快，血小板抑制作用更強，但在NSTE-ACS患者預(yù)治療中無獲益且增加出血風(fēng)險。替格瑞洛預(yù)治療降低STEMI-PCI患者支架內(nèi)血栓風(fēng)險，未觀察到MACE獲益，但不增加出血風(fēng)險。

4 DAPT的最佳療程

DAPT療程是臨床關(guān)注熱點，2014年公布的DAPT研究[23]是迄今最大規(guī)模的臨床研究，9 921例患者在PCI術(shù)前隨機接受30個月和12個月DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與12個月療程相比，延長DAPT療程顯著降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率(0.4% vs 1.4%，P< 0.001)、心肌梗死發(fā)生率(2.1% vs 4.1%，P< 0.001)和MACE發(fā)生率(4.3% vs 5.9%，P< 0.001)，但同時增加主要出血風(fēng)險(2.5% vs 1.6%，P=0.001)和全因死亡率。Cassese等[24]對10項共計32 194例患者的隨機臨床研究進行薈萃分析后支持DAPT研究結(jié)果：與短療程(6～12個月)相比，長療程(12～24個月)降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(0.1% vs 0.3%，P=0.01)和心肌梗死發(fā)生率(0.6% vs 1.0%，P<0.001)，但增加主要出血風(fēng)險(0.7% vs 0.4%，P<0.001)和全因死亡率(0.8% vs 0.6%，P=0.03)；不影響心血管病死率和腦血管事件發(fā)生率。

有關(guān)DAPT延長療程(>12個月)研究結(jié)果需注意以下問題：(1)DAPT研究[23]在除外腫瘤相關(guān)死亡后，兩組全因死亡率無顯著差異。長療程對全因死亡率的影響需要進一步證實；(2)如DAPT、PEGAGUS等研究均排除了出血高風(fēng)險患者，并非所有患者都能耐受長療程[23,25]；(3)大多數(shù)研究使用的DAPT方案都是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，新一代P2Y12受體抑制劑在長療程DAPT中結(jié)果如何尚需更多臨床證據(jù)；(4)DAPT研究[23]納入了相當(dāng)比例置入紫杉醇洗脫支架[第一代藥物洗脫支架(DES)]的患者(占27%)，而出現(xiàn)支架內(nèi)血栓者有57%為使用該支架患者。而二代DES比一代更為有效,支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險更低。長療程的益處可能更多不局限于降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險，而在于對已有粥樣斑塊或內(nèi)皮損傷冠狀動脈的保護，DAPT研究中延長療程降低心肌梗死發(fā)生率這一結(jié)果就顯得非常有意義。

綜上所述，對于DAPT最佳時限目前尚無統(tǒng)一答案。2014年ESC血運重建指南推薦：對于穩(wěn)定性冠心病患者行PCI者，金屬裸支架置入術(shù)后DAPT應(yīng)至少持續(xù)1個月(ⅠA)； DES置入術(shù)后DAPT應(yīng)持續(xù)6個月(ⅠB)；出血高?；颊逥ES置入術(shù)后可考慮短期(<6個月)DAPT(Ⅱb，A)；缺血高危而出血低危患者的DAPT應(yīng)超過6個月(Ⅱb，C)。對于NSTE-ACS和STEMI患者，指南均推薦：阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑并維持超過12個月(ⅠA)[9,10,16]，2015 ESC NSTE-ACS指南[27]推薦：出血高風(fēng)險患者，DES置入術(shù)后，可考慮應(yīng)用P2Y12受體抑制劑3～6個月治療。在仔細評估患者的缺血和出血風(fēng)險后，可考慮在阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑治療超過1年(Ⅱb)。

5 停藥方式及患者依從性對預(yù)后的影響

延長DAPT療程可能帶來出血風(fēng)險，但不恰當(dāng)停用DAPT，也將使缺血風(fēng)險明顯增加。

PARIS研究[28]為多中心觀察性研究，評價PCI 術(shù)后停用DAPT與不良事件之間的關(guān)系。對5 031例PCI患者隨訪24個月，有57.3%停用DAPT。依據(jù)停藥原因分為三種類型：(1)終止治療(discontinuation)：基于醫(yī)生建議不再需要治療而終止者占40.8%；(2)中斷治療(interruption)：因手術(shù)等原因中斷治療者(中斷14 d后重新使用DAPT)占10.5%，(3)中止治療(disruption)：因出血或依從性差而中止治療者占14.4%。其中第三類中止治療的患者多為老年人，大多無既往心肌梗死史、冠狀動脈旁路手術(shù)史或糖尿病史，大多吸煙或同時口服抗凝藥。

該研究發(fā)現(xiàn)：(1)結(jié)束DAPT的原因影響MACE的發(fā)生率，與正接受DAPT的患者相比，中斷治療者MACE風(fēng)險為1.41倍(P=0.10)，中止治療者為1.5倍(P=0.004)。(2)中止DAPT后MACE風(fēng)險7 d內(nèi)最高，隨時間推移而降低，且與支架類型無關(guān)；停用7 d內(nèi)、8～30 d和30 d后的MACE風(fēng)險分別為正接受DAPT患者的7.04倍、2.17倍和1.3倍。(3)暫時中斷DAPT并不增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險(P=0.664)，而中止治療者支架內(nèi)血栓風(fēng)險增加了1.58倍(P=0.013)，中止治療后7 d內(nèi)風(fēng)險更是超過15.94倍(P<0.000 1)。(4)74%的MACE發(fā)生在患者接受DAPT時，而非停用DAPT后；而發(fā)生支架內(nèi)血栓的71例患者中有57例是在接受DAPT時發(fā)生。與正接受DAPT的患者相比，遵醫(yī)囑終止DAPT的患者MACE風(fēng)險反而更低(P=0.004)；由此可見，在新一代支架應(yīng)用及PCI技術(shù)極大提高的背景下，停用DAPT對MACE的總體影響有限。

PARIS研究表明，停用DAPT方式的不同對PCI術(shù)后心血管事件風(fēng)險的影響有很大的區(qū)別。遺憾的是，各種調(diào)查發(fā)現(xiàn)ACS患者對二級預(yù)防藥物的依從性在40%～75%[29]。提高患者依從性有助于改善臨床結(jié)局。

6 總結(jié)

新型口服抗血小板藥物在ACS治療中顯示出較大優(yōu)勢。與氯吡格雷相比，普拉格雷顯著降低嚴(yán)重缺血事件風(fēng)險，但增加主要出血風(fēng)險，既往存在支架內(nèi)血栓、未受保護的左主干支架或復(fù)雜冠狀動脈病變等缺血風(fēng)險較高而出血風(fēng)險較低的患者可能獲益更多。避免普拉格雷預(yù)治療，而在PCI圍手術(shù)期使用可減少出血事件。相比之下，替格瑞洛降低缺血風(fēng)險和全因死亡率，不增加主要出血風(fēng)險，對于STEMI-PCI患者，血栓風(fēng)險較高(如血栓負荷較重、TIMI血流慢、長支架置入、合并糖尿病、慢性腎臟病等高危因素)、基線肌鈣蛋白陽性或合并復(fù)雜冠狀動脈病變的中高危NSTE-ACS患者以及既往氯吡格雷治療失敗的患者都是較好選擇。替格瑞洛預(yù)治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險，但缺乏生存和MACE獲益的證據(jù)。同時，替格瑞洛半衰期短，需每天服用2次，且可能引起呼吸困難、頭痛等不良反應(yīng)，可能對患者依從性造成影響。對DAPT療程的選擇應(yīng)權(quán)衡缺血獲益和出血風(fēng)險，新型抗血小板藥物在DAPT長療程中的表現(xiàn)尚需更多證據(jù)。提高患者的依從性能確保療效，改善預(yù)后。

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Updates of Oral Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome

CHEN Yan,YUAN Jinqing

(DepartmentofCardiology,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,China)

“十二五”國家科技支撐計劃項目(2011BAI11B07)；國家自然科學(xué)基金(81470486)

陳艷(1986—),住院醫(yī)師，博士，主要從事心血管內(nèi)科研究。Email:chen-yan04@163.com

袁晉青(1962—),主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事心血管內(nèi)科研究。Email:jqyuan29007@sina.com

2016-02-17