李健 綜述 王玉堂 審校

(解放軍總醫(yī)院心血管內科,北京100853)

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腎臟去神經(jīng)化在心房顫動治療中的作用

李健 綜述 王玉堂 審校

(解放軍總醫(yī)院心血管內科,北京100853)

心房顫動是臨床上最常見的心律失常，人群總發(fā)病率為0.4%～1%，隨著年齡的增長其發(fā)病率逐漸增加，年齡超過75歲的老年人發(fā)病率超過10%。心房顫動惡化心功能，降低生活質量，可使血栓栓塞的發(fā)生率增加5～7倍，是心血管疾病發(fā)病率和病死率增加的重要因素，伴隨著中國老齡化時代的來臨，心房顫動發(fā)病率和危害日益嚴重。近年來，隨著射頻消融技術及術式的不斷發(fā)展，給根治心房顫動帶來了曙光，但仍存在復發(fā)率較高等問題。深入理解心房顫動機制和探討新的治療方法是廣大心血管醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)。

自2006年以來，腎臟去神經(jīng)化(renal sympathetic denervation，RDN)被視為治療頑固性高血壓的方法之一，眾多針對RDN的研究顯示，RDN除能夠降低血壓外，還有治療心房顫動、代謝綜合征、心力衰竭、腎功能不全等潛在的作用。是否能夠通過RDN易化心房顫動的治療成為近年來研究的熱點。

1 腎臟神經(jīng)與心房顫動

腎臟與交感神經(jīng)有密切的關系，一方面，腎臟接受交感神經(jīng)的支配；另一方面，腎臟分布有豐富的神經(jīng)網(wǎng)絡，能夠通過傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系，從而改變交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[1]。腎臟存在壓力感受器和化學感受器，當腎臟的理化因素發(fā)生改變時，感受器將信息通過傳入纖維傳導至脊髓的中間外側核，并上升至延髓的腹外側核，然后進一步傳至下丘腦，調節(jié)交感神經(jīng)傳出的中樞位置。下丘腦室旁核整合信息，進而調節(jié)交感神經(jīng)活性[2]。當交感神經(jīng)興奮時，腎臟血管，尤其是入球小動脈的平滑肌細胞收縮，導致腎臟灌注減少，腎小球濾過率降低，腎素分泌增多，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)活性增強，血鈉排泄減少。當腎臟損傷時，腎血流減少，腎內缺氧導致腎組織內腺苷堆積，腎傳入神經(jīng)的信號傳導增加，從而導致交感神經(jīng)興奮。此外，腎臟損傷能夠激活RAAS，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ作用于延腦頭端延髓腹外側區(qū)的血管緊張素Ⅱ受體，直接影響血管調節(jié)從而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，還可以通過降低白介素1 β使腦一氧化氮含量減少，從而間接增強交感神經(jīng)活性。腎臟與心臟在自主神經(jīng)的介導下關系密切，包括下丘腦在內的大多數(shù)控制心血管系統(tǒng)的大腦區(qū)域，均接受腎臟神經(jīng)傳入的信號。因此，腎臟的神經(jīng)活性能夠直接影響心血管系統(tǒng)。

心房的電重構和結構重構是心房顫動基質的基本要素。交感神經(jīng)激活、RAAS中醛固酮及血管緊張素Ⅱ均可能參與心房的電重構及結構重構。其中交感神經(jīng)激活可以造成心房不應期縮短，易化心房顫動發(fā)作[3]。醛固酮可促進心肌纖維化，而血管緊張素Ⅱ可使心房局灶纖維化加重并促進心房擴大，有研究顯示抑制RAAS可以減少心房的重構，延緩心房顫動的發(fā)生和發(fā)展[4-6]。交感神經(jīng)興奮是腎臟釋放腎素激活RAAS的主要原因，因此，交感神經(jīng)興奮也被認為是心房顫動發(fā)生和發(fā)展的重要因素。有學者嘗試調整交感神經(jīng)張力以預防心房顫動的發(fā)生和發(fā)展。Yang等[7]通過胸段硬膜外麻醉阻滯交感神經(jīng)傳入和傳出纖維的交通，有效減少了快速心房起搏誘發(fā)的心房顫動。而消融局部的交感神經(jīng)節(jié)并未達到類似的效果[8]。這說明打破神經(jīng)傳入與傳出的交通較破壞心臟局部的神經(jīng)纖維更能有效地預防心房顫動的發(fā)生和發(fā)展?；谶@個理論，Sobotka等[9]認為以消融腎臟神經(jīng)傳入纖維與傳出纖維為基礎的RDN可以明顯降低神經(jīng)及全身交感神經(jīng)的活性，從而減少心房顫動的發(fā)作。也有研究認為不僅控制交感神經(jīng)活性，同時抑制交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活性對控制心房顫動會更加有利[10]。

2 RDN與心房顫動的動物研究

血壓控制欠佳是影響心房顫動預后的不利因素，Lau等[11]在山羊心房顫動模型中發(fā)現(xiàn)高血壓可以增加心房平均壓力，延長心房有效不應期，促使左房及右房擴大，加劇左房功能不全，并增加心房顫動的誘發(fā)率。Linz等[12]在豬快速心房起搏模型中發(fā)現(xiàn)RDN可以抑制心臟交感神經(jīng)活性，出現(xiàn)負性傳導和負向變時，延長房室結有效不應期，增加順向文氏點周長，有助于心房顫動中心率的控制。RDN組能夠明顯縮短每次心房顫動持續(xù)的時間，然而有趣的是，RDN組相對對照組并未減少心房顫動的誘發(fā)率，但該研究提出了RDN在控制心房顫動心室率中的作用。Linz等[13]還在豬呼吸睡眠暫停模型中發(fā)現(xiàn)RDN可以防止缺氧造成的心房不應期縮短，通過此機制減少在呼吸睡眠暫停模型中心房顫動的發(fā)生率。有學者在犬快速心房起搏模型中也得到了類似的結果。Hou等[14]利用刺激左側星狀神經(jīng)節(jié)加心房快速刺激制造犬心房顫動模型，RDN可以減少在建模過程中出現(xiàn)的心房有效不應期縮短、不應期離散度增加以及去甲腎上腺水平增加，從而降低心房顫動的誘發(fā)率。黃從新教授團隊在犬快速心房起搏模型中觀察了RDN的作用，發(fā)現(xiàn)RDN可以抑制RAAS活性，改善心房重構，降低炎癥水平，減少細胞凋亡[15]。王玉堂教授團隊研究了RDN在輕度腎損傷心房顫動犬模型中的作用，他們發(fā)現(xiàn)RDN不僅可以逆轉由急性腎損傷造成的心率增快、血壓增高及P波增寬，還可以延長模型的心房不應期、前向文氏點，減少心房顫動的誘發(fā)率，并可以降低心房顫動時的心室率[16]。

有研究指出，RDN后8周隨著腎臟血管的恢復，腎臟神經(jīng)傳出纖維能夠逐漸恢復功能[17]，這就意味著單次RDN可能僅僅在一段時間內影響交感神經(jīng)活性，但這個時限目前仍不明確，需要更多的研究證實。

3 RDN與心房顫動的臨床研究

由于RDN最初應用于頑固性高血壓的治療，在高血壓領域RDN臨床證據(jù)較多，但對于心房顫動的治療，RDN目前尚處于探索階段。高血壓是導致心房顫動的重要因素之一，血壓升高時較高的交感神經(jīng)張力同時也是心房顫動的潛在原因。RDN在優(yōu)化血壓的同時，又能降低交感神經(jīng)張力，能夠控制心房顫動的誘發(fā)因素，治療心房顫動具備理論依據(jù)。Pokushalov等[18]進行了全球第一項評價RDN對于心房顫動的治療效果的臨床研究，這項隨機、雙盲、前瞻性研究入選了27例心房顫動合并頑固性高血壓的患者，入選標準包括：(1)藥物抵抗的癥狀性心房顫動；(2)陣發(fā)性心房顫動至少每月發(fā)作1次，持續(xù)性心房顫動需經(jīng)歷≥3次電轉復；(3)服用包括一種利尿劑在內的三種或三種以上降壓藥物，門診測量收縮壓仍≥160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；(4)飲食校正后腎小球濾過率≥45 mL/(min·1.73 m2)。將以上患者隨機分至肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation，PVI)組和PVI+RDN組，經(jīng)過12個月隨訪，PVI+RDN組心房顫動復發(fā)率明顯低于PVI組(31% vs 71%，P=0.033)，PVI+RDN組血壓下降幅度明顯優(yōu)于PVI組[(25±5)mm Hg vs (10±2)mm Hg，P<0.001]。但該研究未能進一步區(qū)分心房顫動治療的受益是來源于血壓降低還是RDN。此外，在近期的個案報道中，1例頑固性高血壓合并持續(xù)性心房顫動的患者，僅對其進行RDN后血壓明顯下降，且在服用胺碘酮的基礎上于手術當日心房顫動轉復為竇性心律，術后隨訪半年心房顫動未復發(fā)[19]。H-FIB研究[20]是一個多中心、前瞻、雙盲、隨機對照研究，旨在論證非頑固性高血壓患者中，心房顫動PVI過程中輔以RDN是否能夠減少心房顫動的復發(fā)率，該研究擬入選300例陣發(fā)或持續(xù)性心房顫動合并高血壓的患者，隨訪2年，預期2017年公布研究結果。相信該研究結果將會更加客觀地評價RDN降壓以外的抗心律失常作用。目前至少有12項在研或近期完成的關于RDN與心房顫動的臨床研究(見網(wǎng)站clinicaltrials.gov)(表1)，其中大部分聚焦于對比PVI+RDN與單純PVI對于心房顫動的治療效果，也有對比單純RDN與優(yōu)化藥物治療對于心房顫動的治療效果，期待這些研究的結果有助于優(yōu)化心房顫動的治療策略。

心房顫動的易感因素以及觸發(fā)、維持的機制中均有交感神經(jīng)的參與，RDN能夠抑制交感神經(jīng)活性已得到廣泛認可，期待通過RDN對交感神經(jīng)的作用以及易感因素的控制，改善心房顫動治療的預后；但目前尚面臨諸多問題，如RDN后，腎臟傳出神經(jīng)纖維恢復后全身交感活性的變化尚不清楚，RDN改善心房顫動預后的具體機制尚不明確等，期待更多的基礎、臨床研究進一步明晰RDN與心房顫動預后的關系，為心房顫動的治療提供更多的策略。

表1 RDN與心房顫動的臨床研究

[1] Stella AZA.Functional role of renal afferents[J].Physiol Rev,1991,71(3):659-682.

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[3] Allessie MA,Boyden BP,Camm AJ,et al.Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation[J].Circulation,2001,103(5):769-777.

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[6] GISSI-AF Investigators,Disertori M,Latini R,et al.Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,360(16):1606-1617.

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[8] Tan AY,Zhou S,Ogawa M,et al.Neural mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal atrial tachycardia in ambulatory canines[J].Circulation,2008,118(9):916-925.

[9] Sobotka PA,Mahfoud F,Schlaich MP,et al.Sympatho-renal axis in chronic disease[J].Clin Res Cardiol,2011,100(12):1049-1057.

[10] Patterson E,Po SS,Scherlag BJ,et al.Triggered firing in pulmonary veins initiated by in vitro autonomic nerve stimulation[J].Heart Rhythm,2005,2(6):624-631.

[11] Lau DH,Mackenzie L,Kelly DJ,et al.Hypertension and atrial fibrillation:evidence of progressive atrial remodeling with electrostructural correlate in a conscious chronically instrumented ovine model[J].Heart Rhythm,2010,7(9):1282-1290.

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[13] Linz D,Hohl M,Nickel A,et al.Effect of renal denervation on neurohumoral activation triggering atrial fibrillation in obstructive sleep apnea[J].Hypertension,2013,62(4):767-774.

[14] Hou Y,Hu J,Po SS,et al.Catheter-based renal sympathetic denervation significantly inhibits atrial fibrillation induced by electrical stimulation of the left stellate ganglion and rapid atrial pacing[J].PLoS One,2013,8(11):e78218.

[15] Wang X,Zhao Q,Huang H,et al.Effect of renal sympathetic denervation on atrial substrate remodeling in ambulatory canines with prolonged atrial pacing[J].PLoS One,2013,8(5):e64611.

[16] Liang Z,Shi XM,Liu LF,et al.Renal denervation suppresses atrial fibrillation in a model of renal impairment[J].PLoS One,2015,10(4):e0124123.

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[18] Pokushalov E,Romanov A,Corbucci G,et al.A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(13):1163-1170.

[19] Vollmann D,Sossalla S,Schroeter MR,et al.Renal artery ablation instead of pulmonary vein ablation in a hypertensive patient with symptomatic,drug-resistant,persistent atrial fibrillation[J].Clin Res Cardiol,2013,102(4):315-318.

[20] Ahmed H,Miller MA,Dukkipati SR,et al.Adjunctive renal sympathetic denervation to modify hypertension as upstream therapy in the treatment of atrial fibrillation (H-FIB)study:clinical background and study design[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2013,24(5):503-509.

Effects of Renal Denervation on Atrial Fibrillation

LI Jian,WANG Yutang

(DepartmentofCardiology,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China)

李健(1981—)，在讀博士，主要從事心臟電生理研究。Email:liyinhao301@out look.com

王玉堂(1957—),教授，博士研究生導師，博士，主要從事心臟電生理研究。Email:wyt301@sina.com

2016-02-19

2016-04-10