黃艷露　邱偉

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科

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·綜述·

嗎替麥考酚酯在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

黃艷露邱偉

510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科

【摘要】嗎替麥考酚酯(MMF)是一種具有免疫抑制作用的抗生素，已被廣泛應(yīng)用于器官移植與風(fēng)濕性疾病，療效肯定。近年來，MMF開始被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，并取得了一定效果。該文就MMF在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中臨床應(yīng)用的最新進(jìn)展作介紹，包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無力、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、多灶性運動神經(jīng)病、特發(fā)性炎癥性肌病、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。

【關(guān)鍵詞】嗎替麥考酚酯；神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾??；不良反應(yīng)

嗎替麥考酚酯 (MMF) 是一種具有免疫抑制作用的抗生素，被廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥，以及風(fēng)濕免疫性疾病的治療[1-3]。神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病是一類免疫介導(dǎo)的疾病，治療常規(guī)首選糖皮質(zhì)激素(激素)或傳統(tǒng)免疫抑制劑(如硫唑嘌呤)，然而在常規(guī)治療無效或有禁忌時，可考慮選擇MMF替代治療[4]。近年來，MMF在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中的臨床應(yīng)用逐漸增多，本文就其臨床應(yīng)用的最新進(jìn)展作介紹。

一、藥理機(jī)制

MMF是從青霉屬真菌中分離出的具有抗代謝作用的霉酚酸的半合成物，口服吸收后迅速水解為霉酚酸，霉酚酸能高效地、有選擇性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，阻斷DNA合成，抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞聚集及抗體生成，而對大多數(shù)非淋巴細(xì)胞則無抑制作用，減少了肝、腎、骨髓的不良反應(yīng)[5]。此外，霉酚酸還能抑制一氧化氮合成酶(iNOS)的表達(dá)，而iNOS參與神經(jīng)組織損傷過程[6-7]。因此，從理論上說，MMF對免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病有效。

二、MMF在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中的臨床應(yīng)用

1. 多發(fā)性硬化(MS)

MS是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病，最常累及部位為脊髓、視神經(jīng)，其發(fā)病機(jī)制主要是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫導(dǎo)致不可逆的髓鞘脫失和軸突損傷。

Remington等[8]和Etemadifar等[9]分別進(jìn)行了前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究，均采用β干擾素治療復(fù)發(fā)緩解型MS(RRMS)，結(jié)果顯示治療組與對照組的年復(fù)發(fā)率、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評分及影像學(xué)變化均無統(tǒng)計學(xué)差異，此陰性結(jié)果不能排除與入組患者為難治或初治患者、樣本量小及觀察時間短等因素有關(guān)。但2007年Vermersch等對RRMS患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，用β干擾素-1a聯(lián)合MMF(2 g/d)治療后，患者年復(fù)發(fā)率、EDSS評分均較治療前顯著降低，MRI增強(qiáng)病灶較治療前顯著減少。近期Pandit等[10]以MMF作為一線治療藥物治療了40例MS患者，平均治療24個月后，患者的年復(fù)發(fā)率較治療前1年顯著下降(0.11vs.0.95)，EDSS較基線水平下降(2.66vs.3.80)。Michel等[11]的研究也顯示經(jīng)MFF治療后患者的年復(fù)發(fā)率顯著下降，但EDSS無明顯變化，大部分患者具有良好的耐受性。

2. 視神經(jīng)脊髓炎(NMO)

NMO及NMO譜系疾病(NMO spectrum disorder, NMOSD)是以輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)2介導(dǎo)的、體液免疫為主(NMO-IgG抗體)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性脫髓鞘疾病。

Mealy等[4]回顧性研究了硫唑嘌呤、MMF作為初治免疫抑制劑(至少6月)治療NMOSD的療效，結(jié)果顯示硫唑嘌呤、MMF分別使患者的年復(fù)發(fā)率降低72.1%、88.2%，無效率分別為53%、36%，部分患者在硫唑嘌呤治療無效換用MMF治療后病情得到緩解。Huh等[12]的研究也顯示，經(jīng)MMF治療6個月后患者的年復(fù)發(fā)率、EDSS評分均顯著降低，既往是否接受過免疫抑制劑治療對MMF的療效無影響，且患者對MMF有較好的耐受性。近期，Torres等[13]回顧性研究了不同免疫抑制劑治療NMOSD的療效，結(jié)果顯示MMF可降低患者的年復(fù)發(fā)率，EDSS評分保持不變。Jeong等[14]的研究顯示，以MMF作為初治免疫抑制劑平均治療NMO患者36個月后，其年復(fù)發(fā)率、EDSS評分均顯著降低，復(fù)發(fā)時間間隔顯著延長。

3. 重癥肌無力(MG)

MG是一種由抗乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、T淋巴細(xì)胞依賴、補(bǔ)體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體的自身免疫性疾病。

2008年肌病協(xié)作組和Sanders等的研究指出 MMF并不能改善患者肌力，不能減少膽堿酯酶抑制劑的使用劑量，由于激素對MG具有良好的療效，所以MMF在治療輕至中度、 乙酰膽堿受體抗體陽性的MG患者上未能顯現(xiàn)出優(yōu)勢。2009年Hannish等的小樣本研究表明，MMF治療MG可減少激素的劑量。Hehir等[15]對102例乙酰膽堿受體抗體陽性的患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，MMF單藥治療6個月后開始有療效，聯(lián)合激素治療12個月后激素可減量，平均治療24個月后53%患者無需再用激素治療，但該研究未能得出MMF比激素治療更有效的結(jié)論。最近有學(xué)者指出，在美國，MMF被廣泛應(yīng)用于MG患者，其起效快、價格低、不良反應(yīng)少且易于被患者接受，但有部分學(xué)者仍提出異議[16-17]。

4.慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)

CIDP是一種由細(xì)胞免疫和體液免疫共同介導(dǎo)的、累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。

Bedi等[18]發(fā)現(xiàn)8例CIPD患者經(jīng)MMF(2 g/d)平均治療15.2個月后，其神經(jīng)功能損傷評分從(72.3土35.0)分降至(37.8土37.0)分，其中6例患者可停止或減少使用其它聯(lián)合藥物(如激素、免疫球蛋白)。意大利的Cocito等[19]分析了不同免疫抑制劑(包括硫唑嘌呤、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等)在難治性CIDP患者中的療效，結(jié)果顯示治療的總有效率波動于0～36%，其中12例患者接受MMF治療，有效率為25%，且接受MMF治療的患者不良反應(yīng)較其它免疫抑制劑少，但該研究尚不能得出哪種免疫抑制劑對CIDP治療效果最佳的結(jié)論。

5. 多灶性運動神經(jīng)病(MMN)

MMN主要表現(xiàn)為以遠(yuǎn)端為主的非對稱性、進(jìn)展性的肢體乏力，感覺神經(jīng)纖維基本不受累。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體介導(dǎo)的免疫異常有關(guān)。有研究顯示，激素治療MMN無效，而大劑量免疫球蛋白及免疫抑制劑治療MMN有效[20]。

2004年Benedetti等的小樣本研究顯示，MMF可改善MMN的臨床癥狀并減少靜脈用丙種球蛋白(IVIG)的劑量。2007年P(guān)iepers等的臨床對照研究顯示，在IVIG治療基礎(chǔ)上給予MMF或安慰劑治療MMN，均能提高患者的肌力，在病程與IVIG減量方面兩者未見明顯差異。Umapathi等[21]的回顧性研究提示MMF并不能改善MMN患者肌力、神經(jīng)功能及減少IVIG的用量。

6. 特發(fā)性炎癥性肌病(IIM)

IIM是以對稱性近段肌無力、激酶升高以及肌電圖示肌源性損害為特征的自身免疫性疾病，主要包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎，發(fā)病均與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫有關(guān)。

2001年Mowzoon等的早期個案報道了MMF可改善IIM患者的肌力。Rouster-Stevens等[22]和Dagher等[23]的回顧性研究顯示兒童皮肌炎患者接受MMF治療后，其皮膚及肌力病變均得到顯著改善，且激素可減量。

7. 神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病(NS)

NS是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)的、以非干酪樣壞死性上皮細(xì)胞構(gòu)成的肉芽腫侵犯多器官為特點的自身免疫性疾病，其免疫病理損傷主要與CD4+T淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子有關(guān)。

2009年Moravan等報道，7例NS患者在使用激素、利昔單抗治療無效后采用MMF治療，其中6例達(dá)到臨床緩解、影像學(xué)表現(xiàn)得到改善并可使激素減量。Androdias等[24]的回顧性研究顯示，10例NS患者使用MMF治療后，7例癥狀得到改善，3例臨床和影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善，且激素劑量從平均59 mg/d降至平均6 mg/d，并且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

三、MMF的不良反應(yīng)

研究顯示MMF具有較好的耐受性及安全性，不良反應(yīng)少，有自限性, 不良反應(yīng)多在停藥及減量后可緩解[12-25]。MMF最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，與霉酚酸對胃腸道的刺激作用有關(guān)，主要有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，一般癥狀較輕微。另外，因MMF對人體自身免疫細(xì)胞和抗體的抑制作用，故可引發(fā)骨髓抑制、淋巴瘤、淋巴增殖性疾病和機(jī)會性感染，與硫唑嘌呤相比，MMF對骨髓的抑制作用較弱，出現(xiàn)淋巴瘤的概率較低，與環(huán)磷酰胺相比，MMF發(fā)生機(jī)會性感染的概率也較低。MMF的其他不良反應(yīng)還包括生殖毒性、肝臟損害等[11, 26-28]。

四、小結(jié)及展望

綜上所述，MMF在MS、NMO、MG的臨床應(yīng)用方面的研究較多，療效肯定；而有關(guān)CIDP、MMN、IIM以及NS的研究則主要為小樣本研究及個案報道，療效不確切，對于采用傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的患者可考慮使用MMF。MMF作為一種抗代謝類免疫抑制藥, 雖然在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中的應(yīng)用療效尚未全部明確，但可以看出其在此方面廣闊的應(yīng)用前景。盡管現(xiàn)仍缺乏大樣本、高質(zhì)量的臨床循證醫(yī)學(xué)試驗證據(jù), 但相比于其他免疫抑制劑，MMF具有良好的耐受性，因此，對不能耐受傳統(tǒng)免疫治療或治療效果不佳的患者可考慮單用或加用MMF治療。在今后的研究中，我們應(yīng)通過多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的方法來觀察其遠(yuǎn)期療效與安全性，進(jìn)一步闡明MMF在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病治療中的療效。

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Research progress on clinical application of mycophenolate mofetil in neuroimmune diseases

HuangYanlu,QiuWei.

DepartmentofNeurology,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

【Abstract】Mycophenolate mofetil (MMF) is a kind of immunosuppressive antibiotics, which has been widely applied in organ transplantation and treatment of rheumatoid diseases with high clinical efficacy. In recent years, MMF has been utilized to treat neuroimmune diseases and preliminary effect has been achieved. In this paper, recent progresses of clinical application of MMF in the management of neuroimmune diseases, such as multiple sclerosis, neuromyelitis optica，myasthenia gravis, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multifocal motor neuropathy, idiopathic inflammatory myopathy and neurosarcoidosis, were briefly summarized.

【Key words】Mycophenolate mofetil; Neuroimmune disease; Adverse response

(收稿日期：2016-01-03)(本文編輯：洪悅民)

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(81471218)

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.002