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中醫(yī)藥治療白血病的研究進展

2016-02-20 20:50楊小娜郭建美姚海英高建英
現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志 2016年10期
關鍵詞:藤黃砒霜白血病

楊小娜,郭建美,姚海英,李 鼎,高建英

(1. 河北省保定市第一中心醫(yī)院,河北 保定 071000;2. 河北省保定市第二醫(yī)院,河北 保定 071000)

中醫(yī)藥治療白血病的研究進展

楊小娜1,郭建美1,姚海英1,李鼎1,高建英2

(1. 河北省保定市第一中心醫(yī)院,河北 保定 071000;2. 河北省保定市第二醫(yī)院,河北 保定 071000)

[關鍵詞]中醫(yī)藥;白血病;雄黃;砒霜;藤黃

白血病是臨床上較為常見的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤,以造血細胞的異常增殖、分化受阻、凋亡受抑并引發(fā)正常的血細胞減少為主要特征[1-2]。近年來,雖然對白血病的治療已經(jīng)取得明顯的進展,但仍未找到治愈本病的方法?;熓悄壳芭R床治療白血病的一個主要手段,但是化療藥物的毒副作用較大,對機體正常的細胞亦具有較強的破壞力,導致患者免疫功能降低[3]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)一些中藥不但具有靶向抗腫瘤作用,還能夠通過免疫調節(jié)等于化療藥物協(xié)同作用殺滅腫瘤細胞[4-5]。本文就近年來臨床采用中藥治療白血病的最新研究綜述如下。

1祛邪扶正相結合

白血病屬于中醫(yī)學中的“溫病”“熱勞”“急勞”“血瘀”“血證”等范疇,邪毒侵襲,入血傷髓,表現(xiàn)為正虛邪實,正虛是指氣虛、血虛、陰虛、陽虛,常以扶正療法扶助虛弱之正氣,同時為正邪斗爭提供支持,提升抗邪能力。邪實是指毒和瘀,可用解毒、化瘀法,即祛邪療法,中醫(yī)通過祛邪,以祛除體內邪氣,調整氣血陰陽,從而達到治愈疾病的目的。疾病早期或緩解后復發(fā)者,正氣尚存,邪氣實,以攻法為主,佐以扶正。疾病中期本漸虛而表尚實,攻補兼施,化療后期或疾病晚期,正氣大虛,佐以祛邪,以補為主。白血病治療過程中,應結合扶正和祛邪,才能更好地治療疾病,取得較好的療效。

2辨證論治

白血病西醫(yī)診斷主要根據(jù)免疫學及細胞形態(tài)學分型,中醫(yī)上主要根據(jù)舌脈變化、臨床證候等分型。

2.1急性白血病可分為氣陰兩虛、熱毒熾盛、氣血雙虧、痰瘀互結四型。①氣血雙虧型:證見頭暈耳鳴,唇甲色淡,面色淡白無華,動則心悸氣短,舌質淡,體溫低燒或正常,脈濡動或虛大。方藥選用八珍珠湯加減,以達補腎解毒,益氣養(yǎng)血之效;②氣陰兩虛型:證見自汗盜汗,頭暈乏力,舌質淡紅或有齒印,舌苔白或黃,脈細數(shù),時有手足心汗或低熱,多用生脈散合青蒿鱉甲湯,以達清熱解毒、益氣養(yǎng)陰之功效;③熱毒熾盛型:證見頭暈唇焦,肛門腫痛,尿赤便秘,口舌生瘡或咽喉腫痛,苔黃或無苔,舌質紅或淡,脈弦數(shù)或細數(shù),方用清瘟敗毒飲加減,以達清熱涼血解毒之效;④痰瘀互結型:證見協(xié)下腫塊,伴發(fā)熱、面色不化,脈弦細,方用膈下逐瘀湯和消瘰丸加減,以達軟堅散結,活血化瘀之效。

2.2慢性粒細胞性白血病中醫(yī)可分為3型,即氣滯血瘀型、正虛瘀結型、熱毒熾盛型。①氣滯血瘀型:證見協(xié)下有塊,固定不移,脘腹脹滿,脈弦,苔薄,方用膈下逐瘀湯合青黛雄黃散加減,以行氣逐瘀;②正虛瘀結型:證見積塊疼痛,堅硬而不移,神疲倦怠,面色萎黃,消瘦形脫,自汗盜汗,婦女閉經(jīng),頭暈心慌,脈弦細或沉細,舌質淡或紫暗,方用八珍珠湯合青黛雄黃散加減,以活血化瘀,益氣養(yǎng)血;③熱毒熾盛型:證見壯熱持續(xù),脅下腫塊,痛而堅硬,面色晦暗,形體消瘦,骨節(jié)劇痛,汗出不解,口焦而喜冷飲,煩躁不安,可有尿血、便血,神昏譫語,方用清營湯合青黛雄黃散加減,以涼血散瘀,清熱解毒。

2.3慢性淋巴細胞白血病中醫(yī)可分為四型,即痰瘀隱扶、氣郁痰結、痰瘀互結、痰瘀濕熱。①痰瘀隱扶:患者可見白細胞總數(shù)增高,無明顯癥狀及體征,中醫(yī)證見舌體胖大,脈細,方用二陳湯合紅桃四物湯加減,以化痰逐瘀;②氣郁痰結:證見周身結節(jié)串生,軟而可移,不痛不熱,脈弦滑,苔白,方用柴胡疏肝散和消瘰丸,以化痰散結,疏肝解郁;③痰瘀互結:證見結節(jié)漸增變硬,協(xié)下有塊,固定不移,形瘦神疲,脈細,舌質紫暗,方用失效散消瘰丸合八珍湯加減,以化痰逐瘀,益氣養(yǎng)血;④痰瘀濕熱:結節(jié)漸增變硬,協(xié)下有塊,固定不移,伴面黃、目黃、尿黃、身黃,或有皮膚丘疹、皰疹、紫癜等,脈滑數(shù),舌淡,苔黃膩,用茵陳無苓散合消瘰丸加減,以化痰軟堅,清熱利濕。

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3中藥單藥治療白血病研究

目前研究證實,一些中藥在腫瘤的治療中具有靶向治療作用。中藥靶向研究的理論主要以中醫(yī)學臟腑經(jīng)絡學說作為基礎,每種中藥均歸屬于不同的臟腑經(jīng)絡,因此具有選擇性的治療作用。在臨床治療中,“靶向性”確定靶器官,選擇合適的引經(jīng)藥,對提高抗腫瘤效果具有較高的意義。

3.1雄黃雄黃的主要成分包括三氧化二砷、亞砷酸以及硫化砷等。早在上世紀70年代,我國已有學者采用單味雄黃治療慢性粒細胞白血病,并取得了較好的臨床效果[6]。有研究在羥基脲(HU)的基礎上加用雄黃治療慢性粒細胞性白血病7例,總有效率達到100%,經(jīng)過3~30個月、平均9個月的臨床隨訪,僅有1例患者出現(xiàn)谷丙轉氨酶輕度升高。此外,在治療過程中,定期對血砷濃度進行監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)所有患者的血砷濃度均低于砷中毒的血砷濃度(0.1 mg/L),表明雄黃治療慢性粒細胞性白血病屬于無毒安全的制劑[7]。

3.2砒霜砒霜的主要成分為三氧化二砷,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有直接的細胞毒作用,能夠與組織中的巰基進行結合,以達到使含巰基酶失活的目的,進而抑制白血病細胞過多的增殖[8]。三氧化二砷還能夠干擾線粒體的能量代謝,起到抑制腫瘤細胞增殖的作用[9]。另外,三氧化二砷還具有破壞細胞包膜的作用,從而抑制腫瘤細胞DNA、RNA的合成以及克隆、增殖[10]。上世紀90年代,陳竺等[11]首先采用砒霜治療全反式維甲酸耐藥的急性早幼粒白血病患者,發(fā)現(xiàn)砒霜同時具有誘導白血病分化和凋亡的雙重藥理學機制,在低濃度(<0.5 μmol/L)時能夠誘導腫瘤細胞的分化,在高濃度(≥0.5 μmol/L)時能夠誘導腫瘤細胞的凋亡。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸聯(lián)合砒霜治療急性早幼粒白血病具有較好的臨床效果,90%左右的患者能夠達到5年無病生存[12]。

3.3冬凌草藥理研究表明,冬凌草中的冬凌草甲素具有較強的抗腫瘤活性作用,對多種惡性腫瘤均有一定的治療效果,其中尤以對白血病的治療療效最佳。細胞試驗證實,冬凌草甲素能夠通過Fas/FasL信號分子調控細胞色素C的釋放,從而啟動線粒體凋亡途徑引起U937細胞發(fā)生凋亡[13]。體內研究發(fā)現(xiàn),冬凌草甲素能夠顯著延長AML M2b移植小鼠的生存期,且無明顯的毒副作用,表明其屬于對t(8;21)AML患者有治療作用的藥物[14]。

3.4藤黃藤黃酸是藤黃的主要有效成分,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤均有著較強的抗腫瘤活性,且有效劑量范圍內的毒副反應較小。研究表明,藤黃酸對K562、HL260、Jurkt、Raji、U937等多種腫瘤細胞均有著較強的誘導凋亡作用[15]。其抗腫瘤作用機制主要包括細胞周期阻滯、誘導凋亡、抑制人端粒酶逆轉錄酶基因表達、核孔蛋白分布的改變及水平的調節(jié)以及抑制血管生成等[16]。有研究發(fā)現(xiàn),藤黃酸能夠抑制SRC-3以及AKT信號轉導通路誘導K562細胞組織阻滯在G0/G1期,進而引發(fā)Bcl-2介導的細胞凋亡[17]。有學者發(fā)現(xiàn),藤黃酸對U937細胞呈現(xiàn)明顯的時間-劑量依賴性抑制作用,其與磁性納米Fe3O4顆粒聯(lián)用能夠顯著上調Caspase-3、Bax等促凋亡基因的表達,下調Bcl-2、NF-κB、survivin等抑制凋亡基因的表達,從而增強誘導腫瘤細胞的凋亡[18]。

3.5漢防己漢防己甲素又稱粉防己堿,是漢防己抗腫瘤的主要有效成分。研究表明,漢防己甲素能夠顯著逆轉P-gp介導的腫瘤多藥耐藥[19]。體外研究發(fā)現(xiàn),漢防己甲素能夠下調K562/ADM多藥耐藥株MDR1/P-gp mRNA的表達,從而造成腫瘤細胞內抗癌藥物的聚積,顯著逆轉K562 對腫瘤藥物的多藥耐藥[20]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素的新衍生物H1是一種能夠逆轉P-gp介導的MDR上有效且有潛力的藥物,其能夠通過增強P-gp遍在蛋白化促進P-gp的降解,并顯著縮短P-gp蛋白的半衰期,研究推測這可能與MEK-ERK信號轉導通路的下調有關[21]。

3.6其他除上述研究較多的中藥外,還有很多中藥均有不同程度的抗腫瘤活性作用。如黃芩、通關藤、南蛇藤等。體外細胞試驗表明,黃芩對血液系統(tǒng)惡性腫瘤有著較強的抗腫瘤活性,其能夠通過誘導凋亡以及細胞周期停滯而抑制急性淋巴細胞白血病(ALL)、淋巴瘤及骨髓瘤細胞的增殖。研究認為其抗腫瘤細胞增殖的作用主要與線粒體損傷、Bcl家族基因活性調節(jié)、CDK抑制劑p27KIP1 水平增加及c-myc癌基因水平下降等有關[22]。南蛇藤素是南蛇藤的一種三萜內活性物質,研究表明其能夠通過下調細胞存活蛋白及上調死亡受體而增強ARAIL誘導凋亡的作用。近年來的研究顯示,南蛇藤素對伊馬替尼耐藥的CML細胞具有較好的治療作用,其可以顯著下調Bcr-Abl蛋白的水平[23]。體內外實驗均表明,南蛇藤素能夠通過誘導線粒體依賴的凋亡途徑而抑制CML細胞的增殖,表明南蛇藤素具有抗野生型Bcr-Abl 或T315I突變的CML細胞活性[24]。通關藤是近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤效果的中藥,研究發(fā)現(xiàn)其提取物具有較好的抗白血病作用,對K562細胞以及HL-60細胞均有不同程度的抑制作用[25]。

4中藥復方治療白血病的研究

隨著臨床對中藥研究的不斷深入,大量的臨床研究表明中醫(yī)藥治療白血病或中藥聯(lián)合化療藥物治療白血病均能夠取得較好的效果。中藥不但能夠減輕化療期間的毒副反應,還能夠延長白血病復發(fā),逆轉白血病多藥耐藥等作用。

早在上世紀70年代,我國就有學者采用六神丸治療白血病,取得了一定的效果[26]。隨后,研究發(fā)現(xiàn)一些中藥具有一定的靶向控腫瘤作用,且毒副反應相對減低,能夠減少對機體正常細胞的損傷。有學者通過抗白丹(主要藥物為雄黃、巴豆、生川烏、乳香、郁金、檳榔、大棗等)聯(lián)合化療藥物治療10例急性白血病,取得了較好的臨床療效,總有效率達75%。中藥復方白血寧I號治療9例白血病,完全緩解(CR)4例,部分緩解(PR)4例,總有效率達88.89%[27]。中藥扶正合劑(主要藥物為黃芪、當歸、女貞子、黃精等)聯(lián)合化療藥物治療30例急性白血病完全緩解(CR)14例,部分緩解(PR)10例,總有效率達80%。此外,隨著患者臨床癥狀的改善,其造血功能以及免疫功能亦得到不同程度的改善。中藥扶正合劑能夠促進白細胞介素-2(IL-2)、IL-6、干擾素-γ(IFN-γ)等細胞因子的水平,從而促進急性白血病患者化療后免疫功能的恢復。此外,其還能夠通過增強血調節(jié)因子(GM-CSF)以及IL-6的活性,達到促進骨髓再生的作用,以改善患者的外周血象,減輕貧血、出血、感染等癥狀[28]。

有學者在中藥扶正合劑聯(lián)合化療藥物治療急性白血病取得較好臨床療效的基礎上,對其進行了藥理學機制研究。戴錫孟等[29]通過制備L615小白鼠白血病動物模型,從細胞免疫學角度探討中藥扶正合劑介導白血病生物治療的作用機制。結果顯示,中藥扶正合劑聯(lián)合化療藥物能夠顯著延長L615白血病小白鼠的生存時間,并調節(jié)紊亂的T細胞亞群,進而提高IL-2、IL-6以及IFN-γ等表達水平。該研究結果表明中藥扶正合劑能夠有效地用于介導白血病的生物治療。復方藤梨根制劑(主要藥物包括藤梨根、虎杖根、水楊梅根、黨參、白術、茯苓等)能夠部分逆轉荷瘤裸鼠的多藥耐藥性,且其逆轉效果呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。研究表明復方藤梨根制劑的抗腫瘤作用機制主要為下調腫瘤細胞膜上P-gp的表達或抑制P-gp的活性,進而增加腫瘤細胞內阿霉素(ADM)的蓄積濃度實現(xiàn)[30]。復方補益中藥(主要藥物包括黃芪、太子參、炒白術、云茯苓、生地黃、熟黃精、麥冬、天冬、白花蛇舌草、半枝蓮、小薊、蒲公英、生甘草等)能夠誘導白血病細胞發(fā)生凋亡,其與復方補益中藥可以上調白血病細胞Caspase-3基因的表達有關[31]。廖斌等[32]通過體外研究發(fā)現(xiàn)中藥復方君子湯聯(lián)合環(huán)孢霉素A對K562/VCR細胞的耐藥性具有顯著的逆轉作用,其能夠明顯提高K562/VCR 細胞對阿霉素(ADM)的敏感性,且在藥物有效濃度范圍內對細胞本身并無明顯的毒性作用。

5結語

多年來的實驗及臨床研究均表明,中醫(yī)藥在治療白血病患者中具有較好的療效,使得中藥的抗腫瘤研究逐漸受到人們的重視。相比較化療藥物,中藥在白血病的治療中更具有潛在的優(yōu)勢,其毒副反應較小,不易出現(xiàn)多藥耐藥性,與其他化療藥物聯(lián)合應用能夠起到較好的脅痛作用。但是,需要注意的是,雖然中醫(yī)藥治療白血病取得了不少的臨床成果。但單用中藥治療的臨床療效欠佳,且很多中藥的抗腫瘤作用機制尚不明確,因此導致藥物到達機體的有效濃度無法進行估算。因此,應用現(xiàn)代分子生物學技術從多角度、多層次研究中醫(yī)藥治療血液病的機制成為當前熱點。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.10.039

[中圖分類號]R733.7

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)10-1134-04

[收稿日期]2015-11-04

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我是百分之百的砒霜
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