王　偉，曹冠姝，施國偉，何家揚

(復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院泌尿外科，上?！?00240； 復旦大學泌尿外科研究所，上海　200040)

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·綜述·

雙側(cè)上尿路尿路上皮癌危險因素的研究進展

王偉，曹冠姝，施國偉，何家揚

(復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院泌尿外科，上海200240； 復旦大學泌尿外科研究所，上海200040)

摘要：上尿路的尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)單側(cè)發(fā)病多見，雙側(cè)發(fā)病較為少見，可能具有一些特定的危險因素。本文從馬兜鈴酸、非那西丁、膀胱癌史和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌等角度綜述了雙側(cè)UTUC發(fā)病的危險因素，以期引起泌尿外科醫(yī)師的注意，尤其在診治、隨訪具有這些危險因素的患者時需警惕雙側(cè)UTUC的可能性。

關(guān)鍵詞：尿路上皮癌；雙側(cè)；危險因素;雙側(cè)上尿路

上尿路的尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是指起源于腎盂和輸尿管尿路上皮的惡性腫瘤，臨床較少見，只占所有尿路上皮癌的5%～10%。其中，雙側(cè)上尿路的尿路上皮癌則更為罕見，發(fā)病率極低，僅占所有UTUC的1%～2.8%，可表現(xiàn)為同期發(fā)病或相繼發(fā)病。前者是指在初次診斷時即發(fā)現(xiàn)雙側(cè)均存在病灶，約占所有UTUC的1.6%[2]。后者是指單側(cè)UTUC的患者在隨訪期間對側(cè)上尿路發(fā)生UTUC，約占單側(cè)UTUC患者的3.1%[3]。

UTUC已確定的主要危險因素為吸煙和長期接觸工業(yè)化學產(chǎn)品等[4]。目前關(guān)于雙側(cè)UTUC的文獻大多集中在探討治療策略，很少研究致病的原因。本文將雙側(cè)UTUC的可能病因或危險因素綜述如下，以期引起泌尿外科醫(yī)師的注意。

1馬兜鈴酸

馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物所含的共同成分, 是植物界中發(fā)現(xiàn)的第一個硝基化合物。自然界含有AA的植物可能達600余種, 廣泛分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。我國含AA的植物以馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤等含量較高，特別是具有利尿作用的關(guān)木通在中醫(yī)上廣泛用于治療泌尿系結(jié)石及尿路感染[5]。

動物實驗顯示，AA具有顯著的致癌作用。當用主要成分為AA的關(guān)木通浸膏水溶液灌注大鼠時，發(fā)現(xiàn)給藥后8周, 膀胱開始出現(xiàn)移行上皮增生、非典型增生及移行細胞癌, 至16周時全部大鼠均發(fā)生移行細胞癌，而對照組大鼠膀胱均無異常發(fā)現(xiàn)[5]。臨床研究也顯示，服用含AA的中草藥，不僅可導致急性腎小管壞死、急性腎功能衰竭(即AA腎病)，還會導致泌尿系統(tǒng)尿路上皮癌的發(fā)生率顯著增高[6]。研究發(fā)現(xiàn)，AA的致癌機制是其在體內(nèi)經(jīng)硝基還原后與DNA上的堿基芳香環(huán)外氨基基團共價結(jié)合形成AA-DNA加合物, 然后使基因發(fā)生突變，原癌基因活化，抑癌基因失活, 從而引起細胞增殖和異常分化，進而導致腫瘤的發(fā)生[5, 7]。全基因組和外顯子組測序分析顯示，與AA相關(guān)的UTUC患者中基因突變率要超過吸煙相關(guān)的肺癌和紫外線輻射相關(guān)的黑色素瘤，AA誘導的突變多見于基因剪切位點，常為A、T堿基的顛換[8]。

AA導致的UTUC易發(fā)生在雙側(cè)上尿路，包括同期發(fā)病和相繼發(fā)病。CHEN等[9]對152例UTUC患者進行了研究，其中有14例為雙側(cè)UTUC，4例為同期發(fā)病，10例為相繼發(fā)病，其余為單側(cè)UTUC患者。研究者根據(jù)檢測腎皮質(zhì)是否存在AA-DNA加合物來確定既往有無AA攝入，發(fā)現(xiàn)所有14例雙側(cè)UTUC患者中均檢測到AA-DNA加合物，且AA-DNA加合物的沉積量大于單側(cè)UTUC患者。研究者還檢測了腫瘤是否存在TP53基因突變(即AA致尿路上皮癌的發(fā)病機制之一)，并根據(jù)是否存在腎皮質(zhì)AA-DNA加合物和腫瘤TP53基因突變將這些患者分為3組，二者同時存在的為AA組(40例，占26%)，存在其中一項的為可疑AA組(60例，占40%)，二者皆無的為非AA組(52例，占34%)，發(fā)現(xiàn)AA組患者更年輕，女性居多，發(fā)生雙側(cè)UTUC的幾率較可疑AA組和非AA組高(P=0.019和0.002)，而3組間膀胱癌復發(fā)幾率的差異無統(tǒng)計學意義。研究說明，AA攝入可能增加雙側(cè)上尿路發(fā)生尿路上皮癌的風險。

含AA的中成藥臨床較為常用，其療效肯定，且大多數(shù)作為非處方藥銷售, 甚至在保健品和食品中加入, 因此應引起泌尿外科醫(yī)師的重視。

2非那西丁

非那西丁于1887年問世，又稱醋酰氧乙苯胺，屬于解熱鎮(zhèn)痛藥，內(nèi)服易吸收，服后20～30 min顯現(xiàn)藥效，持續(xù)5～6 h。吸收后非那西丁大部分在肝臟迅速去乙基化生成對乙酰氨基酚而呈現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛作用，其解熱作用強于鎮(zhèn)痛作用，藥效強度與阿斯匹林相當。非那西丁具有輕度的鎮(zhèn)痛作用，一般能維持3～4 h，與水楊酸類合用有協(xié)同作用，鎮(zhèn)痛效果可增強。

自1953年起，就陸續(xù)有學者報道長期濫用含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥易導致腎乳頭壞死、腎皮質(zhì)萎縮、腎功能衰竭、紫紺及溶血性貧血。直至1965年，開始有瑞典學者發(fā)現(xiàn)非那西丁與泌尿系統(tǒng)腫瘤高度相關(guān)。濫用非那西丁者的泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率高達8.6%，而非濫用藥者泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率僅1.27%，腫瘤的潛伏期與鎮(zhèn)痛藥物的日攝入量有關(guān)，而其他器官惡性腫瘤的發(fā)生率無顯著差異[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，濫用含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥物是雙側(cè)UTUC的危險因素。瑞典有一項臨床研究對936例UTUC患者進行了近30年的隨訪，其中15例為雙側(cè)同期發(fā)病，占1.6%，發(fā)病的中位年齡為68歲，80%為男性患者。以大致每10年為一個階段進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)同期發(fā)病UTUC的發(fā)病率70年代為2.6%，至80年代下降至1.3%，至90年代又降至1.2%，而相應年代的含非那西丁鎮(zhèn)痛藥物濫用比例也呈下降趨勢，依次為10.3%、3.8%和1.2%，提示雙側(cè)UTUC發(fā)病率的下降可能與80年代停止出售該類藥物有關(guān)。在15例雙側(cè)同期發(fā)病的患者中，20%有明確的非那西丁濫用的病史，而另921例單側(cè)發(fā)病的UTUC患者中僅有4%有明確的非那西丁濫用病史，說明濫用含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥物可能導致雙側(cè)UTUC[2]。

由于非那西丁的潛在不良反應大，又有其他更安全及同樣有效的藥物可以代替，所以許多國家如瑞典、德國于1980年已經(jīng)禁售含非那西丁的藥物。我國已經(jīng)開始淘汰一些含非那西丁的藥品，但目前并未完全禁止使用。

3膀胱癌病史

由于尿路上皮癌的多源性和易復發(fā)性，膀胱癌患者發(fā)生UTUC的危險性明顯高于普通人群，罹患膀胱癌后繼發(fā)腎盂輸尿管癌的發(fā)生率為2% ～ 4%[11]。膀胱癌患者容易繼發(fā)UTUC的主要危險因素有膀胱癌浸潤輸尿管壁間段、膀胱腫瘤高分級、多次復發(fā)等。

研究顯示，同期發(fā)病的雙側(cè)UTUC患者中，既往患膀胱癌病史的比例較高。在前述瑞典人群的臨床研究中，15例同期發(fā)病的雙側(cè)UTUC患者中有6例(40%)既往有膀胱癌的病史，而單側(cè)UTUC的患者中32%有膀胱癌的病史，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.035)，說明膀胱癌病史可能是同期發(fā)病雙側(cè)UTUC的危險因素[2]。

膀胱癌病史也是對側(cè)上尿路繼發(fā)尿路上皮癌的危險因素，即相繼發(fā)病雙側(cè)UTUC的危險因素。HOLMNG等[3]對768例單側(cè)UTUC患者定期隨訪，發(fā)現(xiàn)無膀胱癌病史的患者中有1.1%(6/525)繼發(fā)對側(cè)UTUC，而具有膀胱癌病史的患者中有7.4%(18/243)隨后發(fā)生了對側(cè)UTUC，比無膀胱癌病史的患者要高很多?；颊哳净及螂装┖蛦蝹?cè)UTUC后，對側(cè)UTUC5年、10年和15年的發(fā)生率分別為6.5%，15.3%和15.3%。研究中共有24例患者(3.1%)繼發(fā)對側(cè)上尿路癌(13例發(fā)生在腎盂，11例發(fā)生在輸尿管)，中位復發(fā)時間為46個月。其中20例(83%)合并有膀胱癌，這一比例較沒有繼發(fā)對側(cè)UTUC的患者高(合并膀胱癌的比例僅為31%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，說明膀胱癌史也是相繼發(fā)病雙側(cè)UTUC的危險因素。

4遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)是一種常染色體顯性遺傳的家族性腫瘤綜合征，患者往往發(fā)生結(jié)直腸癌且發(fā)病年齡較早。該病由生殖細胞基因點突變導致hMSH2、hMLH1、hMSH6等堿基錯配修復基因失活而引起。

HNPCC患者同時也易患其他腫瘤疾病，如子宮內(nèi)膜癌(約占9%)和UTUC(約占5%)。一項對HNPCC的家系研究顯示，HNPCC患者中腎盂和輸尿管尿路上皮癌的發(fā)病率較普通人群高22倍，且平均發(fā)病年齡為56歲，比普通人早10～15年。和散發(fā)病例相比，這些患者中女性比例較高，往往不吸煙，未接觸過職業(yè)性致癌物[12]。

與Von Hippel-Lindau綜合征患者易患雙側(cè)腎癌一樣，由于基因變異的內(nèi)在原因，HNPCC患者不僅容易患有UTUC，而且容易發(fā)生在雙側(cè)上尿路。因此有學者主張，在診治UTUC患者時，如果患者年齡小于60歲，或有HNPCC相關(guān)腫瘤病史，或有1個直系親屬年齡小于50歲且有HNPCC相關(guān)腫瘤病史，或兩個直系親屬有HNPCC相關(guān)腫瘤病史，則要懷疑是否為遺傳性UTUC[13]。對這些患者應進行基因測序以確定是否為遺傳性UTUC患者。一旦診斷為遺傳性UTUC患者，應密切監(jiān)測隨訪是否合并對側(cè)UTUC和其他系統(tǒng)腫瘤。

5結(jié)語

本文闡述了雙側(cè)UTUC的病因或危險因素，包括AA、非那西丁、膀胱癌病史和HNPCC。雖然由于雙側(cè)UTUC發(fā)病率極低，可供研究的病例少，其病因和發(fā)病機制有待進一步研究完善，但目前研究顯示雙側(cè)UTUC確有一些危險因素。泌尿外科醫(yī)師在診治和隨訪具有這些危險因素的單側(cè)UTUC患者時，需警惕對側(cè)上尿路發(fā)病的可能性，以免遺漏診斷和耽誤治療。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-05-08修回日期：2015-07-24

基金項目:上海市醫(yī)學重點?？苹?No.ZK2012A22)

通訊作者:施國偉，主任醫(yī)師.E-mail: dr.sgw@189.cn

作者簡介:王偉(1979-)，男(漢族)，主治醫(yī)師，碩士.研究方向：泌尿系腫瘤與結(jié)石.E-mail：ericwang79@126.com

中圖分類號:R737.13

文獻標志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.02.023