張川 展玉濤

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化科，北京100730

非酒精性脂肪性肝病的教學(xué)策略

張川 展玉濤▲

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化科，北京100730

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是當(dāng)今世界上最常見的慢性肝病，加強醫(yī)學(xué)生NAFLD的教學(xué)工作，提高醫(yī)學(xué)生NAFLD的診治水平對將來NAFLD的防治具有重要的戰(zhàn)略意義。根據(jù)NAFLD自身特點，本文提出了NAFLD的教學(xué)策略，包括：①重視對NAFLD的教學(xué)工作，提高教師對NAFLD的教學(xué)水平；②相關(guān)臨床科室的教師重視對NAFLD的見習(xí)和實習(xí)帶教工作；③幫助學(xué)生理解NAFLD的概念；④正確認(rèn)識NAFLD診斷手段的缺陷；⑤強調(diào)減肥治療的重要性，重點講解減肥的基本方法；⑥正確認(rèn)識保肝藥物在NAFLD治療中的作用；⑦積極治療NAFLD患者的心血管疾病危險因素。

非酒精性脂肪性肝?。恢委?；教學(xué)策略

隨著病毒性肝炎的有效防治及人們生活水平的提高和肥胖人口的增加，肝臟疾病譜發(fā)生了重大變化，全球病毒性肝炎將逐漸減少，而非酒精性脂肪性肝?。╪on-a1coho1ic fatty 1iver disease，NAFLD）逐漸增加，NAFLD已成為當(dāng)今世界最常見的慢性肝?。?］，其全球患病率估計高達(dá)20%～30%，且有逐漸增加的趨勢，過去認(rèn)為，NAFLD是一種良性疾病，但目前研究發(fā)現(xiàn)，不僅部分NAFLD患者可以向肝硬化發(fā)展，而且NAFLD也是心血管疾病和糖尿病發(fā)病的危險因素，因此，加強對NAFLD的防治具有重要的臨床意義。而加強醫(yī)學(xué)生NAFLD的教學(xué)工作、提高醫(yī)學(xué)生NAFLD的診治水平對將來NAFLD的防治具有重要的戰(zhàn)略意義。本文根據(jù)NAFLD的特點，結(jié)合筆者對NAFLD的認(rèn)識和教學(xué)體會，提出了NAFLD的教學(xué)策略。

1 重視對NAFLD的教學(xué)工作，提高教師對NAFLD的教學(xué)水平

NAFLD是一種慢性疾病，發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者預(yù)后良好，導(dǎo)致一些醫(yī)學(xué)院校分管安排理論授課的相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)對NAFLD的教學(xué)工作不重視，甚至在教學(xué)計劃中不安排NAFLD的理論授課，一些醫(yī)學(xué)院校附屬醫(yī)院或教學(xué)醫(yī)院的臨床教師也不重視NAFLD的教學(xué)工作。然而NAFLD全球患病率高達(dá)25%～30%［2］，且部分患者可進(jìn)展為肝硬化和肝癌，有資料表明，NAFLD已成為美國肝移植的第三大疾?。?］，有鑒于此，醫(yī)學(xué)院校及其附屬醫(yī)院或教學(xué)醫(yī)院的相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)及教師應(yīng)從思想上應(yīng)重視NAFLD的教學(xué)工作。NAFLD是近20年來逐漸被認(rèn)識的現(xiàn)代疾病，一些教師未經(jīng)過NAFLD的系統(tǒng)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，而且NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)研究進(jìn)展迅速，教師必須不斷學(xué)習(xí)、掌握NAFLD的相關(guān)知識，提高NAFLD的教學(xué)水平。

2 相關(guān)臨床科室的教師應(yīng)重視對NAFLD的臨床見習(xí)和實習(xí)帶教工作

NAFLD作為一種臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化，其中約80%的患者為SFL，約20%的患者為NASH，約3%的患者為NASH相關(guān)肝硬化［4］。因為大多數(shù)患者為SFL和NASH，且其中的大多數(shù)患者沒有明顯癥狀，所以，這些患者很少因為NAFLD而到消化科病房住院，在消化科進(jìn)行見習(xí)和實習(xí)的學(xué)生很難見到NAFLD患者。肥胖和2型糖尿病是NAFLD的主要危險因素，2型糖尿病患者多數(shù)肥胖，70%～75%的2型糖尿病患者有NAFLD［5］，故在內(nèi)分泌科病房常有因糖尿病住院的NAFLD患者，內(nèi)分泌科的臨床教師應(yīng)重視對NAFLD尤其是SFL和NASH相關(guān)的見習(xí)或?qū)嵙?xí)帶教工作，在臨床見習(xí)及實習(xí)帶教過程中向?qū)W生介紹NAFLD和NASH的一些非特異性癥狀，包括全身乏力、肝區(qū)隱痛、右上腹不適或脹滿感、食欲減退、惡心以及其他消化道癥狀。NASH相關(guān)肝硬化非常少見，見習(xí)及實習(xí)的學(xué)生很難有機(jī)會在消化科見到NASH相關(guān)肝硬化。但NASH相關(guān)肝硬化的臨床表現(xiàn)與病毒性肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化有一定程度的相似性，而且病毒性肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化在臨床上常見，消化科的臨床教師應(yīng)通過對病毒性肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化的帶教工作向見習(xí)及實習(xí)學(xué)生介紹NASH相關(guān)肝硬化的臨床表現(xiàn)，包括肝掌、蜘蛛痣、黃疸、腹壁靜脈曲張、脾腫大、腹水及下肢水腫等［6］。目前研究證實，NAFLD是心血管疾病的危險因素［7］，心內(nèi)科的臨床教師面對伴有NAFLD的心血管疾病患者時，應(yīng)向?qū)嵙?xí)及見習(xí)學(xué)生強調(diào)NAFLD對心血管疾病防治的重要性。

3 幫助學(xué)生理解NAFLD的概念

目前內(nèi)科學(xué)教科書中關(guān)于NAFLD的概念為“非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明確肝損害因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝性肝纖維化和肝硬化”，該概念比較抽象，學(xué)生難以理解。根據(jù)病因及主要發(fā)病機(jī)制NAFLD分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性NAFLD與胰島素抵抗和代謝綜合征有關(guān)，肥胖、糖尿病和高脂血癥是NAFLD的主要病因或危險因素［8］；繼發(fā)性NAFLD病因及發(fā)病機(jī)制不同，致病因素包括一些病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病、內(nèi)分泌疾病及遺傳性代謝性疾病等，即上述概念中所說的“其他明確肝損害因素”。通常所說的NAFLD是指原發(fā)性NAFLD。因此，在理論授課向?qū)W生講解NAFLD概念時，應(yīng)強調(diào)NAFLD主要指肥胖、糖尿病及高脂血癥引起的脂肪肝。內(nèi)科學(xué)教科書對“肝細(xì)胞大泡性脂肪變”沒有進(jìn)一步的解釋，教師應(yīng)向?qū)W生介紹，所謂“肝細(xì)胞大泡性脂肪變”是指肝細(xì)胞脂滴直徑大于25μm的脂肪變性。NAFLD概念中的臨床病理類型需要肝穿活檢進(jìn)行病理學(xué)檢查才能明確，而絕大多數(shù)NAFLD患者不愿進(jìn)行該檢查，因此，在臨床見習(xí)和實習(xí)過程中學(xué)生很難見到NAFLD的肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果，所以，在理論授課時教師應(yīng)通過準(zhǔn)備有關(guān)SFL、NASH、脂肪肝性肝纖維化和肝硬化的幻燈片幫助學(xué)生理解NAFLD的臨床病理類型。

4 正確認(rèn)識NAFLD診斷手段的缺陷

NAFLD的診斷要點為：①有代謝綜合征相關(guān)組分；②影像學(xué)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③排除酒精和其他明確肝損害因素引起的脂肪肝。脂肪肝的診斷主要依據(jù)肝臟影像學(xué)檢查，肝臟超聲學(xué)即B超為無創(chuàng)傷性檢查方法，價格低廉，簡便易行，是目前臨床上診斷NAFLD最常用的影像學(xué)方法，當(dāng)肝臟脂肪含量超過33%時，肝臟B超檢查診斷脂肪肝的敏感性高達(dá)93%，但肝臟B超檢查對肝細(xì)胞脂肪變性低于33%的輕度脂肪肝不敏感［9］；肝臟CT（computed tomography）掃描診斷NAFLD的敏感性低于肝臟B超診斷；盡管氫質(zhì)子磁共振波譜診斷肝細(xì)胞脂肪變性的敏感性比較高，其敏感性可與肝臟組織病理學(xué)檢查相媲美，但其價格昂貴，目前僅用于科學(xué)研究。NAFLD臨床病理類型包括SFL、NASH及NASH相關(guān)肝硬化［10］，SFL和NASH是NAFLD的兩種主要病理類型，兩者的預(yù)后明顯不同，一般認(rèn)為，SFL呈良性經(jīng)過，預(yù)后良好，而NASH患者約有20%可進(jìn)展為肝硬化［11］，因此，臨床上鑒別SFL和NASH對判斷NAFLD的預(yù)后具有重要意義。但目前所有影像學(xué)檢查均不能鑒別SFL和NASH。因此，人們試圖尋找鑒別SFL和NASH的血清學(xué)指標(biāo)。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）是肝細(xì)胞損傷的血清學(xué)指標(biāo)，理論上，它們有助于鑒別SFL和NASH，然而，臨床研究結(jié)果表明，ALT和AST診斷NASH的敏感性和特異性非常有限，如ALT診斷NASH的敏感性為45%，特異性為85%。細(xì)胞凋亡是NASH的一個重要病理學(xué)特征，細(xì)胞角蛋白18（cytokeratin 18）是半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3）介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的產(chǎn)物，近年來，血清細(xì)胞角蛋白18診斷NASH的研究引起了人們的關(guān)注，一項多種族隊列研究顯示，血清細(xì)胞角蛋白18診斷NASH的特異性分別為58%和68%，該結(jié)果表明血清細(xì)胞角蛋白18診斷NASH的價值不大。肝臟組織學(xué)檢查仍是目前鑒別SFL和NASH的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢查為創(chuàng)傷性檢查方法，有一定的并發(fā)癥，且結(jié)果判斷受病理科醫(yī)生主觀和經(jīng)驗的影響［12-13］，而且對發(fā)病率非常高的NAFLD患者均進(jìn)行肝臟活檢也不現(xiàn)實。近年來，肝臟瞬時彈性成像技術(shù)（FibroScan）的問世與應(yīng)用極大地提高了診斷NAFLD的水平，F(xiàn)ibroScan通過無創(chuàng)測定肝臟硬度來反映肝纖維化及肝硬化的程度，研究表明，F(xiàn)ibroScan對診斷嚴(yán)重肝纖維化具有較好的敏感性和特異性。此外，F(xiàn)ibroScan應(yīng)用探頭發(fā)出的超聲波信號在脂肪組織中傳播出現(xiàn)顯著衰減的特征設(shè)計了受控衰減參數(shù)（contro11ed a1tenuation parameter，CAP），以定量檢測肝臟脂肪變程度，研究發(fā)現(xiàn)，CAP能夠檢測出肝臟脂肪含量大于11%的脂肪肝，其敏感性明顯高于肝臟B超檢查，但肥胖患者該項檢查容易失敗。因此，在教學(xué)過程中，教師應(yīng)讓學(xué)生認(rèn)識到目前上述NAFLD診斷手段的缺陷，以正確認(rèn)識這些檢查方法在NAFLD診斷中的價值。

5 強調(diào)減肥治療NAFLD的重要性，重點講解減肥的基本方法

肥胖是NAFLD最常見的原因或危險因素，減肥治療是NAFLD的重要治療措施。減肥不僅能降低轉(zhuǎn)氨酶水平，還能改善肝組織學(xué)異常。研究證實，肥胖引起的NAFLD患者如果體重下降10%，轉(zhuǎn)氨酶可基本降至正常，肝臟組織學(xué)明顯改善［14］。因此，在教學(xué)過程中教師應(yīng)對學(xué)生強調(diào)減肥治療NAFLD的重要性。減肥方法包括飲食治療、運動治療、減肥藥物治療及減肥手術(shù)治療。盡管減肥藥物對肥胖引起的NAFLD有一定的治療價值，但停藥后易復(fù)發(fā)，而且，目前沒有絕對安全的減肥藥物。理論上，減肥手術(shù)治療NAFLD應(yīng)該有效，且有些隊列研究以及薈萃分析結(jié)果也提示減肥手術(shù)能有效治療NAFLD，但缺乏科學(xué)的雙盲隨機(jī)對照臨床研究，因此，美國NAFLD診療指南認(rèn)為，將減肥手術(shù)作為治療NAFLD的方法還為時過早［15］?？傊?，飲食治療和運動治療是減肥的基本方法，是治療NAFLD的首選治療方法。在臨床教學(xué)過程中，教師應(yīng)重點講解飲食治療和運動治療，飲食治療強調(diào)：①飲食多樣化：每天食用的食物應(yīng)該能提供蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物和維生素；可食用瘦肉、魚類、蛋清、豆制品以提供蛋白質(zhì)；可食用橄欖油、菜籽油及茶油等單不和脂肪酸以提供脂肪；可適量食用米、面等主食提供碳水化合物；并適當(dāng)食用水果、蔬菜以提供維生素。②控制能量攝入：即按世界衛(wèi)生組織制定的NAFLD診治指南建議，NAFLD患者的能量攝入應(yīng)較正常下降25%［16］，避免采用每日總熱能攝入量為200～600千卡的饑餓療法。③合理分配三餐：即早晨吃飽，中午吃好，晚飯吃少。運動治療提倡中等量有氧運動，即每周運動＞4次，累計每周運動時間應(yīng)為150～250 min，運動方式包括慢跑、快走、騎自行車、上下樓梯、爬山、打羽毛球、拍皮球、跳舞、做廣播體操、跳繩和游泳等有氧運動。

6 正確認(rèn)識保肝藥物在NAFLD治療中的作用

在臨床教學(xué)工作中，常有學(xué)生問及有沒有治療NAFLD的特效藥物。對于單純性脂肪肝，理論上，促進(jìn)肝臟脂肪代謝的藥物應(yīng)該有效，目前臨床上尚無被廣泛認(rèn)可的這類藥物，此外，臨床上有多種保肝藥物，理論上它們具有減輕肝臟炎癥和保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用，對NASH可能具有減輕或延緩疾病發(fā)展的作用，然而目前國內(nèi)外NAFLD的診治指南均沒有推薦治療NAFLD的特效藥物。即使將來有些保肝藥物有一定療效，但如果不針對病因治療，單獨應(yīng)用保肝藥物可能也不會完全阻止和逆轉(zhuǎn)肝臟炎癥。因此，在臨床教學(xué)工作中，應(yīng)讓學(xué)生認(rèn)識到針對病因或危險因素治療的重要性，而保肝藥物在NAFLD治療中僅起輔助作用。

7 積極治療NAFLD患者的心血管疾病危險因素

關(guān)于NAFLD預(yù)后的研究證實，心血管疾病是NAFLD患者死亡的首要原因［17］，腫瘤是NAFLD患者死亡的第二大原因，NAFLD相關(guān)的肝病死亡如肝硬化等是NAFLD患者死亡的第三大原因［18］，心血管疾病是決定NAFLD預(yù)后的關(guān)鍵因素，因此，在臨床教學(xué)過程中教師應(yīng)向?qū)W生強調(diào)，防治心血管疾病在NAFLD治療中的重要性。為什么NAFLD患者易患心血管疾病呢？研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者容易發(fā)生或合并高血壓、高脂血癥和糖尿病，而高血壓、高脂血癥和糖尿病是心血管疾病發(fā)病的重要危險因素，在臨床教學(xué)中教師應(yīng)讓學(xué)生認(rèn)識到，對NAFLD患者應(yīng)注意其高血壓、高血脂及糖尿病的篩查和診斷，對并發(fā)或合并高血壓、高脂血癥及糖尿病的NAFLD患者應(yīng)積極進(jìn)行相應(yīng)的治療，以預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，從而改善NAFLD患者的預(yù)后。其主要治療依據(jù)和措施包括：①NAFLD通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)從而引起高血壓，對伴高血壓的NAFLD患者，可首選腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療其高血壓，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如卡托普利、賴諾普利、福辛普利）和血管緊張素受體阻斷劑（如纈沙坦、替米沙坦）［19］。②低密度脂蛋白升高是心血管疾病發(fā)病的最主要的血脂異常，他汀類藥物是臨床上治療低密度脂蛋白升高的常用藥物，但該類藥物有可能引起肝功能異常。研究認(rèn)為，他汀類藥物與肝功能衰竭等嚴(yán)重肝臟并發(fā)癥無明顯相關(guān)性，美國脂質(zhì)協(xié)會他汀肝臟安全性評估共識認(rèn)為［20］，他汀類藥物能安全用于NAFLD的高脂血癥治療，但不能用于失代償期肝硬化、重癥肝炎及急性肝功能衰竭的患者。③胰島素抵抗是NAFLD和糖尿病發(fā)病的共同病理生理基礎(chǔ)，理論上改善胰島素抵抗的胰島素增敏劑具有治療NAFLD和糖尿病的作用，適合NAFLD合并糖尿病患者的治療。二甲雙胍減少內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生并改善全身胰島素敏感性，是治療2型糖尿病的一線口服藥物，對于NAFLD也可能具有一定的治療作用，因此，對于肝功能正常合并2型糖尿?。ㄓ绕涫欠逝郑┑腘AFLD患者可采用二甲雙胍治療其糖尿病。

總之，NAFLD是一種常見疾病，我們應(yīng)重視NAFLD的教學(xué)工作，根據(jù)NAFLD自身特點及對其認(rèn)識現(xiàn)狀，采取相應(yīng)的教學(xué)策略，不斷提高NAFLD的教學(xué)水平。

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Teaching strategies of non-alcoholic fatty liver disease

ZHANG Chuan ZHAN Yutao▲
Department of Gastroentero1ogy，Beijing Tongren Hospita1，Capita1Medica1University，Beijing 100730，China

Non-a1coho1ic fatty 1iver disease（NAFLD）is themost common chronic 1iver disease in thewor1d at present. For the prevention and treatment of NAFLD，it has important strategic significance to strengthen the teaching of NAFLD of medica1 students，and improve their abi1ity to diagnose and treat it.According to the characteristics of NAFLD itse1f，this paper proposes teaching strategies for NAFLD，inc1uding:①paying attention to the teaching jobs of NAFLD，improving teachers'teaching ski11s for NAFLD；②teachers in re1ated c1inica1departments pay attention to the noviciate and practice tesaching jobs；③he1ping students to understand the concept of NAFLD；④correct1y understanding the 1imitations of current NAFLD diagnostic methods；⑤stressing the importance ofweight-1oss therapy and focusing on basic methods of weight-1oss；⑥correct1y understanding the ro1e of 1iver-protective drugs in the treatment of NAFLD；⑦active1y treating the cardiovascu1ar risks of NAFLD patients.

Non-a1coho1ic fatty 1iver disease；Treatment；Teaching strategies

G642.0；R575.2

A

1673-7210（2016）07（a）-0131-04

2016-03-18本文編輯：張瑜杰）

▲通訊作者