王毛毛 周琴 胡葉 葉晶琳 李萌 左明煥

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京100078

蟾蜍及其制品寒熱藥性理論及在腫瘤治療中的應(yīng)用

王毛毛 周琴 胡葉 葉晶琳 李萌 左明煥

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京100078

蟾蜍是我國傳統(tǒng)抗腫瘤中藥材，具有解毒、化瘀等功效，其提取液華蟾素注射液目前已被廣泛應(yīng)用于臨床抗腫瘤的治療中，因其臨床療效個體之間有一定的差異性，故而提出可能與其藥用部位寒熱藥性不同有關(guān)。本文分別對蟾蜍、干蟾皮、蟾酥及華蟾素注射液的寒熱藥性及在腫瘤中的臨床應(yīng)用進(jìn)行探討，為其臨床辨證用藥提供依據(jù)，同時提出可供進(jìn)一步研究的思路與方法。

蟾蜍；寒熱藥性；腫瘤

中藥藥性理論是中醫(yī)辨證用藥的基礎(chǔ)。蟾蜍是我國傳統(tǒng)抗腫瘤動物類中藥材，在我國主要有中華大蟾蜍及黑眶蟾蜍兩種，其抗腫瘤的有效部位分別為蟾皮及蟾酥，近年來其中藥提取液華蟾素注射液也在抗腫瘤方面取得了較大進(jìn)展。蟾蜍不同部位及其制品已廣泛應(yīng)用于臨床的抗腫瘤治療中。但目前對其藥性的研究報道較少，影響臨床應(yīng)用及療效。本文分別對蟾蜍、干蟾皮、蟾酥及華蟾素注射液的寒熱藥性及在腫瘤患者治療中的應(yīng)用進(jìn)行探討，為其臨床辨證用藥提供依據(jù)。

1 蟾蜍及其不同部位的寒熱藥性分析

本品為蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider等的全體。性味辛，涼，有毒；入心、肝、脾、肺經(jīng)；功效破癥結(jié)，行水濕，化毒，殺蟲，定痛；用于疔瘡、陰疽瘰疬、惡瘡、癥瘕癖積、臌脹、水腫、小兒疳積［1］。藥用部位主要有蟾皮、蟾酥等。《中華本草》：蟾蜍，外用，適量，燒存性研末敷或調(diào)涂，或活蟾蜍搗敷，內(nèi)服：煎湯1只，或入丸散，1～3 g；蟾皮，內(nèi)服：煎湯3～9 g，或研末，外用：適量，鮮用敷貼，或干品研末調(diào)敷；蟾酥，外用：適量，研末調(diào)敷，或摻膏藥內(nèi)貼，內(nèi)服：入丸、散，每次0.015～0.03 g。

關(guān)于蟾蜍的藥性記載最早見于我國第一部藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，其言：“蟆，味辛、寒，主邪氣，破堅血，癰腫，陰瘡，服之不患熱病?！薄绑蛤堋敝?，首見于陶弘景注釋的《名醫(yī)別錄》，言：“蟆，一名蟾蜍?！薄侗静菥V目》記載蟾蜍“辛，涼；微毒”?！侗静萸笳妗费裕骸绑蛤軞馕缎梁?，凡癥瘕積塊，瘋?cè)?，小兒疳積，瘟疫發(fā)斑，瘡疽發(fā)背，用之與酥略同。以其辛有發(fā)散之能，寒有逐熱之功，外敷固見神功，內(nèi)服除去頭、足、腹腸垢，亦能去積除熱?！薄抖舅幈静荨费泽蛤堋靶?，涼，有毒。其主要有效成分為蟾酥”［2］。當(dāng)代本草學(xué)專著《中華本草》記載：蟾蜍“味辛、性涼，有毒。歸心、肝、脾、肺經(jīng)”，能“解毒散結(jié)，消積利水，殺蟲消疳”，并指出“蟾蜍還被應(yīng)用于腫瘤治療，對胃癌、食管癌、膀胱癌、肝癌、白血病有一定療效”?！吨嗅t(yī)大辭典》［3］中記錄：蟾蜍，辛，涼，有毒，有解毒消腫、止痛、利尿的功效?？偨Y(jié)醫(yī)家觀點(diǎn)，蟾蜍性寒，其藥用部位不同性又各異，明確不同藥用部位的寒熱陰陽，辨證用藥，方可有更好的療效。

1.1 蟾皮及其制品寒熱藥性

干蟾皮是蟾蜍去除蟾酥、內(nèi)臟的干燥體，有抗腫瘤、抗乙肝病毒等作用。

干蟾皮單獨(dú)入藥，也是對其藥性最早的記載，見于《本經(jīng)逢原》“蟾皮，辛、涼，微毒”，《中醫(yī)辭?！罚?］中亦記錄：“蟾皮，味辛，性涼，微毒，清熱解毒，利水消脹。治癰疽，腫毒，瘰疬，腫瘤，疳積腹脹，慢性氣管炎?！薄逗喢髦嗅t(yī)辭典》［5］中記錄：“蟾皮辛，涼，有小毒，有清熱解毒，利水消脹之功效。”蟾皮為蟾蜍主要成分，功效應(yīng)與蟾蜍相近。性偏涼，更適用于熱毒證患者。

華蟾素注射液是我國傳統(tǒng)藥材中華大蟾蜍陰干全皮制成的水溶性注射液，主要為干蟾皮提取物，能解毒消腫止痛，用于中晚期腫瘤、慢性乙型肝炎等癥，藥性偏寒涼，治療腫瘤陽毒癥。目前已證實，華蟾素注射液及其活性成分具有抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用［6］。

1.2 蟾酥寒熱藥性

“蟾酥”最早見于《藥性論》“蟾蜍眉脂”條下，蟾酥一詞源于《本草衍義》，屬名貴中藥，為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍或其他同屬它種蟾蜍的耳后腺及皮膚腺所分泌的白色漿液，經(jīng)收集加工而成?！侗静輩R言》記載：“蟾酥，療疳積，消鼓脹，解療毒之藥也。能化解一切瘀郁壅滯諸疾，如積毒、積塊、積膿、內(nèi)療癰腫之證，有攻毒之功也。”

《本草綱目》言蟾酥“甘，辛，溫；有毒，治發(fā)背疔瘡，一切惡腫”?！侗静萸笳妗穭t進(jìn)一步闡述了其治病機(jī)制：“蟾酥，味辛氣溫有毒，能拔一切風(fēng)火熱毒之邪，使之外出。蓋邪氣著人肌肉，郁而不解，則或見為疔腫發(fā)背……故必用此辛溫以治，蓋辛主散，溫主行，使邪盡從汗出，不留內(nèi)入，而熱自可以除矣。”《毒藥本草》言蟾酥為蟾蜍的主要有效成分，“辛，溫；有毒”［2］。關(guān)于蟾酥的藥性，《現(xiàn)代中藥藥理手冊》［7］記錄：“蟾酥，辛，溫，有毒，功用解毒，止痛，開竅醒神?！薄冻Ｓ每拱┲胁菟帯罚?］中記錄：蟾酥，“甘、辛，溫；有毒，攻毒消瘤，通竅止痛，強(qiáng)心利尿”。綜上可以得出，蟾酥藥性偏溫，臨床應(yīng)用時可偏重于辨證為寒證的患者。

2 蟾蜍、干蟾、蟾酥在抗腫瘤治療中的臨床應(yīng)用

20世紀(jì)80年代以前，蟾蜍、蟾皮、蟾酥在臨床中應(yīng)用較廣。蟾酥、干蟾皮用于治療各種腫瘤，如肺癌、肝癌、胃癌、惡性淋巴瘤、腸癌、食管癌、白血病等，外用治皮膚癌、子宮頸癌及乳腺癌等［8］。蟾酥主要應(yīng)用其注射液，將其加工成蟾酥注射液、勝癌注射液、癌迪注射液等，主要用于皮膚癌、肝癌、胃癌、食管癌、腸癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病、成骨肉瘤治療等，也可用于放療、化療中提高療效及升高白細(xì)胞［9］。因其具有一定的毒性，在臨床應(yīng)用中較為謹(jǐn)慎，多用于外治方法。20世紀(jì)80年代隨著華蟾素（注射液、片劑、膠囊等）上市并廣泛應(yīng)用于臨床，特別是針對惡性腫瘤的治療，取得較好療效。

根據(jù)藥物寒熱屬性，辨證治療。如陳南楊認(rèn)為胃癌多由正氣不足、脾胃虛弱、胃蘊(yùn)熱毒所致，自擬參芪蛇蟾湯治療濕熱證胃癌，藥物組成：黨參、炙黃芪各50 g，白花蛇舌草30 g，蟾皮10 g；總有效率為95.8%；其中蟾皮、白花蛇舌草清熱解毒、抗癌消腫，還加黨參、黃芪健脾補(bǔ)氣、扶正祛邪［10］。王沛教授采用蟾皮治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤，如胃癌、腸癌、肝癌、食管癌及其導(dǎo)致的胸腹水，在治療局部表現(xiàn)為熱證的癌痛患者時，用整張鮮蟾蜍的皮外敷局部，有一定的止痛、縮瘤作用，體現(xiàn)了局部與全身治療結(jié)合、局部外治的思想［11］。胡凱文教授應(yīng)用干蟾皮治療鱗癌，認(rèn)為鱗癌為外邪侵犯，陰虛血燥，濁毒不化，久病入絡(luò)所致，中醫(yī)辨證多屬熱證，故應(yīng)用味辛性涼之干蟾皮治療鱗癌并收到顯著療效［12］。除應(yīng)用于惡性腫瘤的治療外，干蟾皮在臨床上還常用于治療癤癰、腮腺炎、帶狀皰疹、乙型肝炎、骨髓炎和體表感染等熱毒壅盛的疾病，臨床療效顯著［13］，體現(xiàn)了干蟾皮的寒涼藥性以及化濕熱瘀毒、消腫抗癌的功效。

蟾酥其主要功效為解毒開竅、止痛消腫。李；勝［14］在總結(jié)其實用方劑中介紹賈堃先生在辨證的基礎(chǔ)上應(yīng)用具有溫陽化“痰”作用的“補(bǔ)金丸”治療寒“痰”證患者，藥物組成有料姜石、硇砂、蟾酥等，具有溫陽補(bǔ)腎、通經(jīng)化痰等功效。鄭玉玲［15］應(yīng)用溫陽益氣止痛法治療針對陽虛寒盛所致癌痛，其主要藥物為蟾酥，止痛效果顯著。除此之外，丁華云［16］總結(jié)了蟾酥的古今應(yīng)用概述，認(rèn)為蟾酥氣主溫散，具有強(qiáng)烈的拔毒攻毒消腫之功，其溫?zé)嶂钥蓛?nèi)攻毒邪，其辛香之味可外拔瘀毒，使膿成可潰、未成則消，內(nèi)外同治，可收卓效。因其毒性較大，故在臨床應(yīng)用時外治多見，中醫(yī)外治法因作用直接，療效快，不易損傷胃腸道，常用于局部消瘤、止疼等。余桂清等［17］認(rèn)為癌瘤在中醫(yī)八綱辨證中屬陰寒證，提出用中醫(yī)溫陽化陰法外治癌痛，根據(jù)《華佗神方》中華佗外敷麻藥神方自制成“鎮(zhèn)痛靈”散劑，該方由生草烏、蟾酥、生南星、生半夏、細(xì)辛、花椒等組成，取其溫陽止痛、化陰消瘤、解毒消腫作用，止痛效果顯著。可見蟾酥藥性偏溫，在惡性腫瘤的治療中應(yīng)更多地應(yīng)用于陽虛證及寒證明顯的患者，若局部熱證明顯者仍需止痛治療時，可酌情配伍寒性藥物，以制約其溫躁之性。

華蟾素注射液作為一種新型的抗腫瘤藥物，已被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤的臨床治療中，對肝癌、肺癌、食管癌和胃癌、腸癌的療效顯著［18］，且其在緩解癌性疼痛及控制胸腹水等輔助治療中，均具有明顯的療效。作為干蟾皮的提取物，具有與干蟾皮藥性相同的特點(diǎn)，化腫瘤之濕熱瘀毒有較好療效，可用于全身輸液治療，也可用于局部外治，如對于癌性瘤體注射消瘤、腔內(nèi)注射治療癌性胸腹水等。

肖俐等［19］運(yùn)用華蟾素注射液瘤內(nèi)注射治療晚期口底癌，患者患口底腫物，病理示：口底鱗癌。入院前經(jīng)放化療等多程治療無效，局部紅腫疼痛，不能進(jìn)食，惡病質(zhì)。局部與全身結(jié)合辨證，局部外治法治療，認(rèn)為局部癌瘤癌毒熱盛，采用華蟾素注射液10mL瘤內(nèi)注射，1周注射2次，治療開始后10 d，患者口底腫物開始大面積壞死，20 d壞死組織基本脫落，口底腫物不明顯，正常進(jìn)食，體重增加，治療期間無明顯毒副作用出現(xiàn)。周琴等［20］對30例惡性胸腹水患者進(jìn)行華蟾素注射液胸腹腔灌注治療，結(jié)果顯示治療胸腹水總有效率分別為46.67%、75.0%，肉眼血性胸腹水患者治療后紅色明顯變淺；大部分患者胸腹水中腫瘤標(biāo)志物、紅細(xì)胞水平明顯下降，提示華蟾素胸腹腔灌注治療局部辨證為濕熱毒證的惡性胸腹水具有一定療效。，莉等［21］回顧性分析了102例惡性腹水患者應(yīng)用華蟾素注射液腹腔灌注治療的臨床資料，分層觀察結(jié)果顯示局部辨證濕熱毒證的療效優(yōu)于寒濕毒證的療效，提示華蟾素注射液腹腔灌注治療對局部辨證為濕熱毒者的療效更佳。正如《素問·至真通天論》：“諸脹腫大，皆屬于熱......，諸病有聲，鼓之如鼓，皆屬于熱......水液渾濁，皆屬于熱?！卑┬匝愿顾?，正是濕熱毒癥的表現(xiàn)，采用華蟾素注射液，取得較好療效。由此推論對于寒濕毒證的腹水是否可應(yīng)用蟾酥類溫陽解毒治療，需要進(jìn)一步研究。

3 討論

3.1 寒熱藥性的理論研究

中藥藥性理論是中醫(yī)藥理論體系的重要組成部分，也是臨床運(yùn)用本草治療疾病的最基本依據(jù)。張志聰在《本草崇原·序》中言：“知其性而用之，則用之有本，神變無方。襲其用而用之，則用之無本，窒礙難通?！痹谒幮岳碚撝校男岳碚撚葹橹匾?。四性指中藥寒、熱、溫、涼四種不同的藥性，四性中寒與涼、熱與溫只有程度上的不同，沒有本質(zhì)上的差異；故從四性本質(zhì)屬性而言，只有寒熱兩性［22］?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中有“藥有寒熱溫涼四性”“療寒以熱藥，療熱以寒藥”。梁代陶弘景在《本草經(jīng)集注》中指出，“藥物甘苦之味可略，唯冷熱須明”。因此，明確藥物的寒熱藥性，是中醫(yī)辨證用藥的基礎(chǔ)。

關(guān)于寒熱藥性的基礎(chǔ)研究始于20世紀(jì)70～80年代，我國及日本學(xué)者從不同的角度對中藥的寒熱藥性進(jìn)行了一系列探索性的研究［37］，主要用藥理學(xué)的方法研究不同寒熱藥性的中藥對中樞神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、基礎(chǔ)代謝等方面的影響，并結(jié)合寒證、熱證的中醫(yī)臨床表現(xiàn)以及生理、生化、代謝等生化信息，建立中藥寒熱藥性的評價方法和指標(biāo)體系。有研究通過MTT比色法觀察中藥對某些特定細(xì)胞增殖的影響來評價中藥寒熱藥性［24］。

從中藥藥理資料分析，溫?zé)崴幤鹋d奮機(jī)體功能活動的作用，寒涼藥起抑制機(jī)體功能活動的作用。程薇薇等［25］通過考察寒涼藥與溫?zé)崴帉θ巳橄侔┘?xì)胞MCF-7體外生長增殖的影響來建立評價中藥寒熱藥性的實驗方法，結(jié)果顯示寒涼藥可抑制MCF-7生長增殖，溫?zé)崴幙纱龠M(jìn)MCF-7生長增殖，結(jié)論為本方法有可能用于中藥寒熱藥性的實驗評價，建立了評價中藥寒熱藥性的細(xì)胞模型。王雙雙等［26］對80只健康雄性Wistar大鼠建立寒熱證荷瘤模型，通過腹腔灌注華蟾素注射液，觀察其對不同體質(zhì)荷瘤大鼠腫瘤生長的影響，結(jié)果顯示熱證荷瘤華蟾素組腫瘤重量及體積顯著低于寒證荷瘤華蟾素組，結(jié)論為華蟾素注射液對熱證體質(zhì)荷瘤大鼠抑瘤效果較好，提示華蟾素藥性為寒性，可能適宜用于熱證體質(zhì)荷瘤大鼠。

3.2 寒熱藥性在腫瘤治療中的作用

惡性腫瘤的發(fā)生是由于正氣不足、邪氣內(nèi)生、癌毒痰瘀積聚體內(nèi)而成。其中癌毒是其重要的發(fā)病因素，如孫秉嚴(yán)［27］認(rèn)為“癌毒是體內(nèi)的致癌物，體內(nèi)有了癌毒，再加上其他因素的誘發(fā)，癌癥才可能發(fā)生?！卑矅x等［28］結(jié)合各醫(yī)家觀點(diǎn)，認(rèn)為癌毒的特點(diǎn)為“劫掠精微，耗傷正氣，阻滯氣機(jī)，兇險難愈，傳舍為患”。癌毒致病易化郁化熱，熱郁日久化毒，形成熱毒盤踞體內(nèi)，漸長成塊而成積，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。正如《仁齋直指附遺方論》中所說：“癌者上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，熱毒深藏?！卑┒居嘘庩栔?，即有陰毒與陽毒，陽毒者在全身表現(xiàn)為狂言面赤、發(fā)斑煩躁、邪氣深重，采用犀角地黃湯等治療；表現(xiàn)于局部腫物紅腫熱痛或胸腹水水液渾濁、血性等，治療用藥應(yīng)予性寒之清熱解毒之品，如白花蛇舌草、半枝蓮、干蟾皮、赤芍、地丁等；陰毒者可見面目發(fā)青、四肢厥冷、身痛、口中不渴、舌苔淡白、脈沉細(xì)，如《醫(yī)宗金鑒·傷寒心法要訣·陰毒》“陰毒寒極色青黑”，采用陽和湯、四逆湯等治療；腫瘤陽虛氣寒，血脈凝滯于局部，患處漫腫無頭，皮色不變無紅腫，酸痛無熱，如中醫(yī)之脫骨疽、流注、痰核、瘰疬等，陰寒之氣聚集局部，藥予全蟲、蟾酥、附子等，可局部外用蟾酥，達(dá)到溫化癌毒之功效，正如“離照當(dāng)空，陰霾自散”，并防痰核流注走竄，多處而生，難消入里。由此可見，治療癌毒應(yīng)分清陰陽，辨明藥物寒熱，“熱者寒之，寒者熱之”。另外，惡性腫瘤往往局部與全身癥狀不同，局部腫瘤痰瘀或熱毒熾盛，而全身表現(xiàn)為氣血陰陽虛弱，晚期患者更是如此。治療選方應(yīng)采用全身與局部相結(jié)合，內(nèi)治與外治相結(jié)合，“急則治其標(biāo)”的原則。

蟾蜍及其制劑作為一種有效的抗癌中藥，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤患者，收到較好療效，但存在著部分醫(yī)者“見病即醫(yī)，不辨藥性”的現(xiàn)象。關(guān)于中藥藥性研究一直是中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，目前正處于發(fā)展階段。針對蟾蜍及其制品的寒熱藥性，也需要今后從基礎(chǔ)到臨床全面研究，以期用更加科學(xué)的方法明確其寒熱藥性的科學(xué)內(nèi)涵和本質(zhì)特征，以便指導(dǎo)臨床醫(yī)生辨證用藥。

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Toad and its products'cold and heat medicinal properties theory and its app lication in the treatm ent of tumor

WANG Maomao ZHOU Qin HU Ye YE Jinglin LIMeng ZUOMinghuan
Department of Onco1ogy，Dongfang Hospita1，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China

Toad is a traditiona1antitumormedicina1herb in China，with efficiency of detoxicating and dispersing b1ood stasis.Its extracting so1ution of Cinobufacini Injection has been wide1y app1ied to c1inica1antitumor therapy.Because its c1inica1 curative effect between individua1s has certain differences，so we put forward that itmay be re1ated to its different medicina1 parts'co1d and heat medicina1 properties.This artic1e respective1y discusses the co1d and heat medicina1properties of toad，toad dry skin，Venenum Bufonis and Cinobufacini Injection in order to discuss their c1inica1app1ication in tumor，so as to provide the basis for the c1inica1dia1ectica1medication，at the same time put forward the ideas and methods for further research.

Toad；Co1d and heatmedicina1properties；Tumor

R285

A

1673-7210（2016）07（a）-0072-04

2016-03-14本文編輯：張瑜杰）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81373832）；北京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療協(xié)同創(chuàng)新中心項目（2013-XTCX-05）。

王毛毛（1988.11-），女，北京中醫(yī)藥大學(xué)2013級中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。

左明煥（1964.2-），女，碩士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。