李桓王娜佟秋月湯桂梅趙耀順汪志山

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再生障礙性貧血診斷治療進展

李桓1王娜2佟秋月3湯桂梅2趙耀順2汪志山4

【摘要】再生障礙性貧血是一種病死率較高的血液病，治療難度大、見效慢，它是T淋巴細胞功能異常亢進的自身免疫性疾病。本文就近些年來國內(nèi)外血液學(xué)專家對再生障礙性貧血診斷治療的研究進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】再生障礙性貧血；診斷治療；研究進展

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障，是造血系統(tǒng)重癥之一。AA治療難度大，見效慢，目前仍是醫(yī)學(xué)界無法徹底解決的疾病。根據(jù)疾病嚴重程度，AA可分為重型（SAA）、極重型（VSAA）和非重型（NSAA）；也可根據(jù)病因不同，分為先天性AA（遺傳性）和后天性AA（獲得性）。先天性AA較為少見，其中范克尼貧血（fanconi anaemaia，F(xiàn)A）較為常見。獲得性AA中有明確病因者為繼發(fā)性AA（少見），無明確病因者為原發(fā)性AA（多見）?，F(xiàn)就該疾病的臨床診斷和治療等綜述如下。

1 再障的定義及發(fā)病情況

英國血液學(xué)會2009年《再生障礙性貧血診斷與治療指南》對再障的定義是：骨髓增生低下、無骨髓異常浸潤和骨髓網(wǎng)硬蛋白增多的全血細胞減少狀態(tài)，并能除外放療或化療以及其他可能導(dǎo)致全血細胞減少的疾病。該定義僅針對獲得性AA[1]。我國24省市AA發(fā)病率為0.73/10萬，可發(fā)生于各個年齡段，60歲以上老年人發(fā)病率較高，男女發(fā)病率沒有明顯差別。英國AA年發(fā)病率僅為0.2/10萬，亞洲再障是歐美地區(qū)的2～3倍[2]。

2 原因

AA的發(fā)病原因還不明確，化學(xué)因素特別是某些藥物，如氯霉素類抗生素、磺胺類藥物、抗腫瘤化療藥物、解熱止痛藥和抗癲癇類藥等以及病毒感染（如肝炎病毒）可能與AA發(fā)病有關(guān)[3]。另外，接觸殺蟲劑和苯類化合物也可能是AA發(fā)病的高危因素；長期接觸X射線、鐳及放射性核素等也可影響骨髓造血細胞生成[4]。

3 臨床表現(xiàn)

重型再障（SAA）起病急、進展快、病情重，少數(shù)由非重型進展而來。非重型再障起病和進展較緩慢，病情較輕，少有高燒和內(nèi)臟出血。對兒童和青年貧血患者應(yīng)警惕先天性AA。先天性AA少見，主要有范克尼貧血（FA）和先天性角化不良。FA表現(xiàn)為身材矮小、牛奶咖啡斑和骨髓畸形等；先天性角化不良也是一種遺傳性AA，臨床特征有白斑、指甲營養(yǎng)不良和皮膚色素沉著等。

4 診斷建議檢查

（1）全血細胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)；（2）血涂片檢查；（3）兒童胎兒血紅蛋白含量測定；（4）骨髓涂片和活檢，包括細胞遺傳學(xué)檢查；（5）35歲以下患者，外周血細胞遺傳學(xué)檢查排除范克尼貧血；（6）酸溶血試驗和/或流式細胞學(xué)檢測磷脂酰肌醇聚糖（GPI）錨鏈蛋白；（7）如果酸溶血試驗陽性或GPI錨鏈蛋白缺乏，檢測尿含鐵血黃素；（8）維生素B12和葉酸水平；肝功能檢查；（9）病毒學(xué)檢測：肝炎病毒A、B、C，EB病毒、巨細胞病毒；（10）抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體；（11）胸部X射線檢查；（12）腹部B超。

5 診斷

診斷需注意以下幾方面：（1）外周血象；（2）骨髓檢查；（3）再障分類標準：①重型再障（SAA）標準：骨髓有核細胞比例＜25%或25%～30%，但其中殘留造血細胞比例＜30%，并至少存在下述3條標準中的2條：中性粒細胞＜0.5×109/L；血小板＜20×109/L；網(wǎng)織紅細胞＜20×109/L。②極重型再障（VSAA）標準；標準同重型再障，但中性粒細胞＜0.2×109/L。③非重型再障（NSAA）標準：未達到上述重型或極重型再障標準。

6 鑒別診斷

確診AA之前，必須排除可能導(dǎo)致全血細胞下降和骨髓造血功能低下的其他疾病，歸納起來主要有以下幾點：（1）骨髓增生異常綜合證（MDS）；（2）惡性血液腫瘤，如低增生性血白病、毛細胞白血病和淋巴瘤（霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤）等；（3）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）；（4）營養(yǎng)性貧血。（5）免疫性血小板減少性紫癜（ITP）；（6）自身免疫性疾病。

7 治療

7.1 支持治療包括

（1）輸血；（2）雄激素；（3）感染的預(yù)防和治療；（4）去鐵治療；（5）預(yù)防接種；（6）心理治療。

7.2 特異性治療

對新診斷AA患者的標準特異性治療是對有人類白細胞抗原（HLA）相合同胞供者采用同種異體干細胞移植或抗胸腺細胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素的免疫抑制治療[5]。ATG聯(lián)合環(huán)孢素療效不佳的年輕重型AA患者也可減低劑量預(yù)處理方案的非親緣關(guān)系HLA相合供者骨髓移植（BMT）。

7.3 免疫抑制治療（IST）

（1）標準的IST[6]抗胸腺細胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素（CsA）治療再障，已作為標準的ITS療法。其適應(yīng)證歸納如下：①SAA 或VSAA無骨髓移植（MSD）供者；②NSAA依賴成分輸血和/或因ANC明顯降低存在嚴重感染傾向者；③輕癥患者（無需依賴成分輸血，外周血常規(guī)維持安全水平的NSAA）可以先行觀察，根據(jù)外周血隨訪結(jié)果再確定是否采用IST。（2）ATG治療后患者隨訪 應(yīng)隨訪ATG和CsA免疫抑制治療后的患者，定期監(jiān)測全血細胞計數(shù)，了解有無疾病復(fù)發(fā)和繼發(fā)克隆性疾?。ㄈ鏟NH、MDS和AML）。（3）其他免疫抑制劑 如粒細胞集落刺激因子（G-CSF）與ATG和CsA聯(lián)用和 羥甲烯龍等。

7.4 伴有PNH異常細胞克隆的AA治療

對伴有PNH異常細胞克隆的AA患者，如存在溶血，不使用ATG，因抗胸腺細胞球蛋白可致血清病，可能發(fā)生血管內(nèi)溶血[7]。當溶血性PNH患者發(fā)展為SAA，或反復(fù)靜脈血栓，危及生命，才考慮人類白細胞抗原相合同胞供者骨髓移植。

7.5 妊娠期再障的治療

妊娠期再障的治療很困難。妊娠終止或分娩后部分病人可自行緩解，一般來說妊娠期再障往往加重，相反，異基因骨髓移植成功后，并不會誘發(fā)AA復(fù)發(fā)[8]。最終是選擇終止妊娠還是嚴密監(jiān)測全身狀況和血象正常分娩，需與產(chǎn)科醫(yī)生和患者本人、家屬協(xié)商解決。

參考文獻

[1]謝曉恬. 《2009年版英國再障性貧血診斷與治療指南》要點歸納[J]. 中華實用兒科臨床雜志，2014，29（3）：161-164.

[2]Miano M，Dufour C. The diagnosis and treatmen to faplastic anemia：a review[J]. Int J Hematol，2015，101（6）：527-535.

[3]Sleijfer S，Lugtenburg PJ. Aplastic anaemia：a review[J]. Neth J Med.，2003（61）：157-163.

[4]Zeng Y，Katsanis E. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia[J]. Clin Exp Immunol，2015，180（3）：361-370.

[5]Willis L，Rexwinkle A，Bryan J，et al. Recent developments in drug therapy for aplastic anemia [J]. Ann Pharmacother，2014，48 （11）：1469-1478.

[6]George B，Mathews V，Viswabandya A，et al. Immunosuppressive Therapy and Bone Marrow Transplantation for Aplastic Anaemia—The CMC Experience[J]. J Assoc Physicians India.，2015，63（3 Suppl）：36-40.

[7]Zhao X，Zhang L，Jing L，et al. The role of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in response to immunosuppressive therapy of patients with severe aplastic anemia[J]. Ann Hematol，2015，94（7）：1105-1110.

[8]Bo L，Mei-Ying L，Yang Z，et al. Aplastic anemia associated with pregnancy： maternal and fetal complications[J]. J Matern Fetal Neonatal Med.，2015（15）：1-5.

【中圖分類號】R556

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9308（2016）09-0091-02

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.09.063

作者單位：1 河北省任丘市華北石油總醫(yī)院普通外科，河北 任丘 062552；2 河北省任丘市華北石油總醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 任丘062552；3 河北省任丘市中醫(yī)院中藥房，河北 任丘 062552；4 河北省任丘市康濟醫(yī)院耳鼻咽喉科，河北 任丘 062550

通訊作者：汪志山，E-mail：huayouwzs@163.com

Advances in the Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia

LI Huan1WANG Na2TONG Qiuyue3TANG Guimei2ZHAO Yaoshun2WANG Zhishan4, 1 General surgery, General Hospital of North China Petroleum in Hebei Province, Renqiu Hebei 062552, China, 2 Hematology, General Hospital of North China Petroleum in Hebei Province, Renqiu Hebei 062552, China, 3 Pharmacy, Chinese medicine hospital of Renqiu City in Hebei Province, Renqiu Hebei 062552, China, 4 Otorhinolaryngology, Kangji Hospital of Renqiu City in Hebei Province, Renqiu Hebei 062550, China

[Abstract]Objective Aplastic anemia (AA) is an autoimmune disease hyperthyroidism that involves T lymphocyte dysfunction. Aplastic anemia has a high risk of death and its treatment is difficult due to poor response to therapy. This paper would review the advances in diagnosis and treatment of aplastic anemia in recent years.

[Key words]Aplastic anemia, Diagnosis and treatment, Research progress