任 美，曹 婧，劉 雯，石 斌

(鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 鄭州 450052)

BRCA1、BRCA2基因突變與遺傳性卵巢癌的研究進(jìn)展

任 美，曹 婧，劉 雯，石 斌

(鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 鄭州 450052)

卵巢癌的死亡率在婦科惡性腫瘤中居首位，它的發(fā)生與遺傳因素有著密切聯(lián)系。研究表明，腫瘤抑制因子BRCA1(乳腺癌易感基因1)、BRCA2(乳腺癌易感基因2)的突變?cè)谶z傳性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，因此，BRCA(乳腺癌易感基因)基因突變的研究對(duì)遺傳性卵巢癌的防治具有重要意義。

遺傳性卵巢癌；BRCA1；BRCA2；突變

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。卵巢位于盆腔深部，體積小，早期病變不容易被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往就已經(jīng)到了晚期，而晚期病例治療手段非常有限，導(dǎo)致其死亡率占婦科惡性腫瘤第一位，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅婦女生命和健康的主要腫瘤[1]。近年來的研究表明，遺傳因素在卵巢癌的發(fā)生過程中起重要作用，5%～10%的卵巢癌屬于遺傳性卵巢癌綜合征(hereditary ovarian cancer syndrome，HOCS)。腫瘤的發(fā)生具有家族性，發(fā)病年齡比較早[2]。HOCS包括：遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征(hereditary breast-ovarian cancer syndrome，HBOCS)、遺傳性位點(diǎn)特異性卵巢癌(hereditary site specific ovarian cancer syndrome，HSSOCS)和遺傳性非息肉性的結(jié)直腸癌綜合征 (hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome，HNPCCS)。HOCS中HBOCS和HSSOCS約占90%，它們的發(fā)生和生殖細(xì)胞BRCA1、BRCA2基因突變有關(guān)。如果能找到簡(jiǎn)便易行的BRCA1、BRCA2基因突變的檢測(cè)方法，就能早期對(duì)遺傳性卵巢癌患者做出診斷，并采取相應(yīng)措施降低其發(fā)病率和死亡率。

1 BRCA1、BRCA2基因結(jié)構(gòu)與功能

BRCA1發(fā)現(xiàn)于1990年，是一個(gè)位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂，17q12-2l之間的與家族性乳腺癌相關(guān)的易感基因[3]。研究表明：位于染色體17q的遺傳標(biāo)記在同一家族有相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌的易感性。BRCA1屬于腫瘤抑制因子，它的DNA全長(zhǎng)100 kb，編碼外顯子22個(gè)，非編碼外顯子2個(gè)，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是7.8 kbmRNA，其蛋白由1 863個(gè)氨基酸構(gòu)成。BRCA1的氨基端有一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，主要負(fù)責(zé)損傷誘導(dǎo)的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控；羧基端含兩個(gè) BRCT(乳腺癌易感基因羧基端結(jié)構(gòu)域)，由95個(gè)氨基酸組成，與DNA修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)；中部有一個(gè)NLS(核內(nèi)定位信號(hào)區(qū))，參加蛋白質(zhì)的核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。

BRCA2是1995年發(fā)現(xiàn)的另外一個(gè)與HBOCS相關(guān)的易感基因位點(diǎn)。 BRCA2位于13q12，全長(zhǎng)約 70 000 bp，包含27個(gè)外顯子，編碼3 418Da的大片段蛋白質(zhì)，其組織特異性與BRCA1相似，同樣在雙鏈DNA損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。

2 BRCA1、BRCA2基因突變

BRCA基因參與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA的損傷修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡等多個(gè)活動(dòng)，對(duì)維持基因組的穩(wěn)定發(fā)揮重要作用[4-5]。BRCA基因變異或缺失后染色體不穩(wěn)定，繼而發(fā)生惡變[6]。BRCA1、BRCA2基因突變可發(fā)生在整個(gè)編碼區(qū)的不同位點(diǎn)，形式也可不同，突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯提前終止，從而發(fā)生惡變。突變包括很多種類型，如無義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變等。

相關(guān)研究報(bào)道表明[7]，遺傳性卵巢癌患者中有75%～90%的患者存在生殖細(xì)胞BRCA1基因的突變，而散發(fā)性卵巢癌患者中BRCA1基因的突變率小于5%。Chen 和Parmigiani[8]分析發(fā)現(xiàn)，BRCA1基因突變者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)是36%～63%，70歲時(shí)是40%，而普通人群的風(fēng)險(xiǎn)僅為1.4%。BRCA2基因突變與10%～20%的遺傳性卵巢癌有關(guān)，在遺傳性卵巢癌綜合征患者中BRCA2基因突變占5%～10%，在散發(fā)性卵巢癌中為3%左右。BRCA1、BRCA2基因診斷對(duì)于遺傳性卵巢癌的防治有著非常重大的意義。

與遺傳性卵巢癌相關(guān)的BRCA1、BRCA2基因突變都集中在第11外顯子區(qū)域，不同種族、不同地區(qū)的突變位點(diǎn)也不完全相同，始祖突變和突變率也存在差異。Tonin[9]研究表明，加拿大、法國后裔基因突變家庭中有84%的突變位于2953delGTA+C，3875delGTCT，4446C→T。 在德裔猶太人中發(fā)現(xiàn)了始祖突變位點(diǎn)BRCA1：185delAG、5382insG和BRCA2：6174delT，它們導(dǎo)致卵巢癌發(fā)生的概率分別為14%、33%和20%[10]。巴基斯坦和猶太民族的HOCS發(fā)病率最高。BRCA1、BRCA2基因突變研究在中國比較少，資料有限，沈鏗等研究表明，在中國人群中BRCA1：5589del8出現(xiàn)率較高，可能是一個(gè)高頻突變點(diǎn)，具有部分始祖效應(yīng)[11]。對(duì)卵巢癌高危人群的高頻位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)使我們檢測(cè)的針對(duì)性更強(qiáng)，檢出率更高，對(duì)防治措施的選擇會(huì)更具有指導(dǎo)性。

3 BRCA1、BRCA2基因突變檢測(cè)

HOCS的篩查和診斷包括BRCA1、BRCA2基因突變檢測(cè)、家系分析、腫瘤的臨床特點(diǎn)分析(發(fā)病年齡、組織學(xué)特點(diǎn)及臨床惡性行為)。其中檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是基因突變檢測(cè)，檢測(cè)方法包括蛋白截短技術(shù)(PPT)、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(PCR-SSCP)技術(shù)、熒光多重聚合酶鏈反應(yīng)、等位基因特異性寡核苷酸測(cè)定(PCR-ASO)、 DNA直接測(cè)序分析、高通量測(cè)序平臺(tái)對(duì)大樣本進(jìn)行目標(biāo)區(qū)域測(cè)序等。

如果一級(jí)親屬中存在以下情況則發(fā)生卵巢癌的概率會(huì)顯著增加：①有2例或以上卵巢癌；②卵巢、乳腺雙原發(fā)性癌(乳腺癌發(fā)病于50歲前)；③卵巢癌患者且其家族中有2例60歲之前患乳腺癌；④卵巢癌患者伴相關(guān)易感基因突變；⑤3例結(jié)腸癌患者(至少1例50歲之前發(fā)病)，并有1例卵巢癌患者。對(duì)卵巢癌高危人群建議及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，如基因檢測(cè)有陽性發(fā)現(xiàn)則需要及時(shí)采取有效措施預(yù)防卵巢癌的發(fā)生，改善患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。

如果遺傳性卵巢癌綜合征患者家族的突變位點(diǎn)明確，基因檢測(cè)就有針對(duì)性，檢測(cè)相對(duì)簡(jiǎn)便而且花費(fèi)較少，防治措施就明確有效；如果突變位點(diǎn)不明確而采用全序列檢測(cè)的話，檢測(cè)就繁雜且花費(fèi)較大，而且檢測(cè)結(jié)果也會(huì)存在很多不確定性。基因檢測(cè)結(jié)果包括陰性、陽性以及未知意義的突變。陰性是指未檢測(cè)出致病性基因突變，但仍需密切隨訪；陽性是指檢測(cè)出有致病性的易感基因突變，需積極采取預(yù)防措施；未知意義突變是非編碼區(qū)突變和錯(cuò)義突變，突變的生物學(xué)意義還不清楚，需要進(jìn)行進(jìn)一步生物學(xué)功能檢測(cè)及密切隨訪。因?yàn)锽RCA基因組龐大，突變類型復(fù)雜，突變位點(diǎn)也不盡相同，熱點(diǎn)突變不明顯；所以基因突變檢測(cè)不僅工作量大、耗費(fèi)多，而且結(jié)果也不一定理想。這就限制了它在臨床的廣泛使用，也就不能做出明確的診斷從而采取措施預(yù)防疾病的發(fā)生。我們需要繼續(xù)探尋一種更加有效而便捷的診斷方法來對(duì)這些高危人群做出確切的診斷，從而選擇恰當(dāng)?shù)姆乐未胧?/p>

4 BRCA1、BRCA2基因突變與卵巢癌的防治

為降低卵巢癌的發(fā)生，對(duì)HOCS高危人群的臨床防治措施包括密切隨訪、預(yù)防性手術(shù)、口服避孕藥及其他藥物治療。

4.1 密切隨訪

對(duì)BRCA基因突變攜帶者要密切隨訪，終生進(jìn)行腫瘤篩查。目前篩查手段包括盆腔檢查、腹部檢查、血清CA125的監(jiān)測(cè)、腹部及陰道超聲檢查、乳腺超聲檢查等，必要時(shí)進(jìn)行腹腔鏡檢查。通過腫瘤篩查及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期病變，積極進(jìn)行手術(shù)或化療等臨床干預(yù)措施，從而改善預(yù)后，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

4.2 預(yù)防性手術(shù)

預(yù)防性手術(shù)是目前針對(duì)遺傳性卵巢癌最有效的預(yù)防措施，其手術(shù)方式包括：預(yù)防性雙側(cè)附件切除術(shù)(PBSO)，預(yù)防性雙側(cè)乳腺、雙側(cè)附件和乳腺同時(shí)切除術(shù)。其中預(yù)防性雙側(cè)附件切除術(shù)保護(hù)效果最好，可以降低85%～100%的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)和46%～68%乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，并且術(shù)后的并發(fā)癥和副作用相對(duì)更小。卵巢癌缺乏有效的早期診斷方法，往往診斷較晚并且死亡率很高，現(xiàn)在大多數(shù)專家建議遺傳性卵巢癌高危人群行預(yù)防性雙側(cè)附件切除術(shù)。對(duì)于基因檢測(cè)陽性的HOCS家族成員，已婚并已完成生育者，在35歲之后建議行預(yù)防性手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)對(duì)患者創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥發(fā)生率較低，效果確切，成為預(yù)防性手術(shù)首選的方法。盡管預(yù)防性手術(shù)切除被證實(shí)保護(hù)效果切實(shí)有效，但不是所有的患者都可以接受。研究顯示：在BRCA1、BRCA2基因突變陽性者中，愿意接受預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)的患者只有16%，愿意接受預(yù)防性乳腺切除術(shù)的患者只有24%，大多數(shù)患者選擇密切隨訪[12]。有些患者對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)不足，對(duì)手術(shù)的效果和必要性存有疑慮，也擔(dān)心手術(shù)帶來的并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；所以，大部分患者會(huì)選擇密切隨訪。

4.3 口服避孕藥

卵巢癌的發(fā)生與“持續(xù)排卵”對(duì)卵巢造成的損傷有密切關(guān)系，口服避孕藥可以通過抑制排卵來發(fā)揮其預(yù)防卵巢癌發(fā)生的作用。有研究證實(shí)，口服避孕藥可以降低普通人群發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于遺傳性卵巢癌家族來講，口服避孕藥的使用尚有爭(zhēng)議。本身HOCS家族中乳腺癌的發(fā)生率就比較普通人群高，而口服避孕藥中的雌激素可以使乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加。隨著近年來口服避孕藥中雌激素含量的逐漸減少，對(duì)適當(dāng)范圍的HBOCS高危人群合理應(yīng)用口服避孕藥可以起到預(yù)防作用，在用藥同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)乳腺的情況，及早發(fā)現(xiàn)口服避孕藥對(duì)乳腺的影響。

4.4 其他

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)通過堿基切除來修復(fù)DNA單鏈的損傷，是一種DNA 修復(fù)酶，其抑制劑對(duì)治療BRCA基因突變的卵巢癌具有很重要的意義?？寺寰S斯腫瘤科學(xué)公司宣布更新 PARP1 (聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1)和 PARP2(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2) 強(qiáng)抑制劑 rucaparib 治療BRCA 基因突變晚期卵巢癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)資料，證實(shí)臨床療效令人信服[13]，為卵巢癌患者的治療提供一個(gè)新選擇。希望這種新的藥物能夠很快在臨床推廣使用，為遺傳性卵巢癌患者的治療帶來新的突破。

5 結(jié)語

遺傳因素在卵巢癌的發(fā)生過程中起重要作用，5%～10%的卵巢癌屬于HOCS，腫瘤在家族中聚集性發(fā)生，而且發(fā)病年齡比較早。要加強(qiáng)對(duì)這部分人群的管理，對(duì)遺傳性卵巢癌高危者及時(shí)進(jìn)行BRCA1、BRCA2基因檢測(cè)，根據(jù)基因檢測(cè)的結(jié)果選擇相應(yīng)的防治措施，如密切隨訪、預(yù)防性手術(shù)、口服避孕藥等，以降低遺傳性卵巢癌的發(fā)病率和死亡率。目前國內(nèi)關(guān)于HOCS易感基因的相關(guān)研究較少，對(duì)于HOCS的基因突變檢測(cè)、篩查方法、防治措施等方面都有待于進(jìn)一步深入研究。

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[責(zé)任編輯：方 艷]

Advances of BRCA1, BRCA2 Mutation and Hereditary Ovarian Cancer

REN Mei, CAO Jing, LIU Wen, SHI Bin

(Zhengzhou Railway Vocational and Technical College, Zhengzhou 450052, China)

The mortality rate of ovarian cancer is the first in gynecological malignant tumors and its occurrence is closely related to genetic factors. Research showed that the mutation of BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)，BRCA2 (breast cancer susceptibility gene 2) played important role in the occurrence and development of hereditary ovarian cancer and had great significance to the prevention and treatment of hereditary ovarian cancer.

hereditary ovarian cancer；BRCA1；BRCA2；mutation

2016 - 04 -18

任美(1979—)，女，山東肥城人，鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理學(xué)院講師，碩士，研究方向?yàn)閶D科腫瘤。

R737.31

A

1008-6811(2016)-04-0033-04