秦燕勤鄭萬(wàn)春陳玉龍（河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究生04級(jí)，鄭州450046；河南中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州450046；3河南中醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，鄭州450046）

肺纖維化與糖尿病的關(guān)系探討

秦燕勤1鄭萬(wàn)春2陳玉龍3*
（1河南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究生2014級(jí)，鄭州450046；2河南中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州450046；3河南中醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，鄭州450046）

糖尿病是以持續(xù)性高血糖為主要特征的全身代謝性疾病，并發(fā)癥常累及血管、腎臟、視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)器官系統(tǒng)。肺纖維化是一種以肺間質(zhì)纖維化并伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯穆赃M(jìn)展性疾病。隨著研究的深入，糖尿病相關(guān)的肺損傷得到證實(shí)，肺也是糖尿病并發(fā)癥的靶器官之一，其主要表現(xiàn)在肺間質(zhì)纖維化。本文對(duì)肺纖維化與糖尿病發(fā)病關(guān)系進(jìn)行探討。

肺纖維化；糖尿??；肺痿；消渴

肺間質(zhì)纖維化是由多種因素引起的以肺組織纖維化為主要病理表現(xiàn)的慢性進(jìn)展性疾病，發(fā)病率高，死亡率高，給患者造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。肺纖維化至今尚無(wú)明確的病因，是多種疾病的共同表現(xiàn)和并發(fā)癥。糖尿病患者后期多有心血管、腎臟、視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)等慢性并發(fā)癥。近年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的肺部也呈現(xiàn)出與心肌、腎臟等相類似的組織纖維樣變化，這說(shuō)明肺纖維化是糖尿病的并發(fā)癥之一，也可能是肺纖維化發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。筆者從以下幾個(gè)方面探討兩者發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1糖尿病肺纖維化的流行病學(xué)調(diào)查

“糖尿病是特發(fā)性肺纖維化的危險(xiǎn)因素之一”，首先由美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）、日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）和拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)（ALAT）于2011年聯(lián)合制定的“特發(fā)性肺纖維化診治指南”提出。陳湘平等［1］分析了544例高齡老年患者肺間質(zhì)纖維化和糖尿病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中合并IPF的高于非糖尿病患者，IPF患者中合并糖尿病者也比肺影像學(xué)正常者高。楊艷榮等［2］發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化合并糖尿病的患者在臨床顯著增加。這說(shuō)明在發(fā)病上，兩者可相互影響。Hu Y等［3］提出1型糖尿病是肺纖維化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者多有肺功能異常，主要表現(xiàn)在肺通氣功能受損、肺彌散功能障礙、支氣管肌張力及呼吸肌功能異常等［4］。Kwon CH等［5］發(fā)現(xiàn)對(duì)韓國(guó)人而言，2型糖尿病發(fā)病與肺功能的降低相關(guān)。有研究表明［6］2型糖尿病患者肺通氣功能障礙的表現(xiàn)隨著病程的延長(zhǎng)而嚴(yán)重。肺纖維化臨床特點(diǎn)就是肺通氣功能障礙以及彌散功能降低，多個(gè)臨床與實(shí)驗(yàn)研究［7-10］結(jié)果證實(shí)糖尿病相關(guān)的肺部病變及臨床表現(xiàn)與肺纖維化的表現(xiàn)相吻合。這與高糖引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變有很大的關(guān)系。

2糖尿病與肺纖維化的病理變化相關(guān)性

糖尿病累及肺時(shí)，肺微血管管壁硬化，管腔阻塞，肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜及肺泡壁增厚，結(jié)締組織蛋白合成增多，以致膠原纖維及彈性纖維增多增粗，伴有膠原沉積，細(xì)胞外基質(zhì)增加和灶性單核細(xì)胞浸潤(rùn)［11］。機(jī)體在高糖狀態(tài)下，由于膠原蛋白的非酶糖基化作用，膠原蛋白降解減弱，4型膠原的積聚使其彈性減弱，從而導(dǎo)致肺的彈性和順應(yīng)性下降［12］。張廷威［13］發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠肺組織高級(jí)糖基化終產(chǎn)物比正常組高，考慮高糖毒性增強(qiáng)了非糖基化作用，導(dǎo)致肺部超微結(jié)構(gòu)改變。黃敬［14］于鏡下觀察2型糖尿病大鼠模型肺組織，可見(jiàn)肺組織形態(tài)改變，并有膠原沉積，說(shuō)明肺臟是糖尿病的靶器官，并表現(xiàn)為纖維化?？偟膩?lái)說(shuō)，肺纖維化病理變化主要表現(xiàn)在微血管的改變和膠原蛋白積聚，這與糖尿病的高糖水平引發(fā)的變化，及其導(dǎo)致的微血管病變密不可分。

3糖尿病與肺纖維化炎癥反應(yīng)的相關(guān)性

3.1炎癥因子方面肺泡上皮和上皮下基底膜被致病因素破壞，啟動(dòng)成纖維細(xì)胞的募集、分化和增生，致使膠原和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度生成，最終導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管屏障基底膜喪失其完整性。損傷的肺泡上皮和炎性浸潤(rùn)的白細(xì)胞通過(guò)自分泌和旁分泌的形式，分泌腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等因子。在相關(guān)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中，TGF-β是被公認(rèn)的介導(dǎo)肺纖維化形成和發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系最緊密的因子。其中，TGF-β1是最重要，最具代表性的因子，能刺激成纖維細(xì)胞分裂增殖，促使其活化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原沉積，減少其降解。肺纖維化患者和肺纖維化模型的動(dòng)物，TGF-β1水平都明顯高于正常。大多糖尿病患者TGF-β1水平也高于正常，用胰島素治療后，其水平有所下降，考慮TGF-β1的產(chǎn)生與高糖刺激有關(guān)。另外，穆維新等發(fā)現(xiàn)［15］糖尿病大鼠肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-9），及其抑制因子-1表達(dá)也有所增加。高糖狀態(tài)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子的持續(xù)過(guò)度產(chǎn)生加速肺纖維化及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，如此形成惡性循環(huán)。

3.2氧化與抗氧化失衡正常機(jī)體氧化與抗氧化保持平衡，病理狀態(tài)下，該平衡被打破。氧化應(yīng)激是其重要環(huán)節(jié)，氧化劑的過(guò)渡產(chǎn)生或調(diào)解氧化能力降低都會(huì)使該平衡失調(diào)，從而引起組織損傷。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是引起糖尿病并發(fā)癥的主要環(huán)節(jié)，肺部并發(fā)癥也不例外［16］。這與氧化應(yīng)激產(chǎn)生的超氧離子使糖基化作用加強(qiáng)有關(guān)。Gradinaru D等［17］以老年2型糖尿病患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示糖代謝與氧化應(yīng)激有關(guān)。此外，氧化損傷可激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）［18］，NF-κB普遍存在于細(xì)胞漿中，通過(guò)被多種刺激物激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，如對(duì)炎性細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子基因表達(dá)的調(diào)控。Eren G等［19］發(fā)現(xiàn)NF-κB抑制劑處理的糖尿病大鼠肺臟肺泡基底膜增厚和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)均減輕，說(shuō)明其對(duì)肺臟有保護(hù)作用。

4中醫(yī)學(xué)對(duì)“肺痿”和“消渴”的認(rèn)識(shí)

肺纖維化歸屬于“肺痿”范疇，久病損肺，誤治傷津，以致肺臟虛損，津氣嚴(yán)重耗傷，久則肺葉枯萎。糖尿病歸屬于“消渴”范疇，稟賦不足，飲食失節(jié)等導(dǎo)致陰津虧損，燥熱偏勝，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。陰津虧虛為兩者病機(jī)相同之處，理論上兩者可相互影響。消渴津液耗傷，或燥熱壅于上焦，消灼肺津，肺燥陰竭，肺失濡養(yǎng)，日漸枯萎。《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈癥并治》說(shuō)：“肺痿之病……或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數(shù)。［20］”然肺為水之上源，敷布津液，肺痿日久，肺燥津傷，津液失于敷布而直趨下行，則脾胃不得濡養(yǎng)，腎精不得滋助，以致津液損耗加劇，消渴之癥狀亦加重。正如《醫(yī)學(xué)綱目·消癉門(mén)》說(shuō)：“蓋肺藏氣，肺無(wú)病則氣能管攝津液之精微，而津液之精微者收養(yǎng)筋骨血脈，余者為溲。肺病則津液無(wú)氣管攝，而精微者亦隨溲下，故飲一溲二。［21］”

消渴之病機(jī)總歸陰虛燥熱，故清熱潤(rùn)燥、養(yǎng)陰生津?yàn)槠渲委煷蠓ǎB(yǎng)陰生津方面，選藥多以天花粉、葛根、麥冬、生地黃等滋陰藥為宜。根據(jù)消渴病位及癥狀，明·戴思恭《證治要訣》明確提出上、中、下之分類。《醫(yī)學(xué)心悟·三消》說(shuō)：“治上消者，宜潤(rùn)其肺，兼清其胃。［22］”肺痿病機(jī)復(fù)雜，但總緣肺臟虛損，陰津虧損，故治當(dāng)補(bǔ)肺生津，兼調(diào)理脾胃，“補(bǔ)肺”多為補(bǔ)益肺氣，滋養(yǎng)肺陰，用藥多以麥冬、甘草等益氣生津。因此，論治則，兩者均需養(yǎng)肺陰而生津。

目前，糖尿病和肺纖維化發(fā)病率都呈逐年升高的趨勢(shì)，給患者造成的負(fù)擔(dān)重。在治療方面，1型和2型糖尿病主要以胰島素注射為主，特別是1型患者，很多需終身用藥。肺纖維化的治療，從其診療循證指南看，至今尚無(wú)證實(shí)有特效藥物，只是根據(jù)需要應(yīng)用的患者數(shù)量分為強(qiáng)、弱不推薦和強(qiáng)、弱推薦四級(jí)［23-24］?，F(xiàn)在臨床治療，除長(zhǎng)期吸氧外，以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物為主，但效果，特別是預(yù)后并不理想［25］，而糖皮質(zhì)激素的大量使用會(huì)造成糖代謝紊亂，影響血糖，甚或誘發(fā)或加重糖尿病的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)，中醫(yī)藥由于副作用低，療效明顯，在兩者的治療中起到了很重要的作用［26］。中藥復(fù)方有效成分復(fù)雜，多從多個(gè)層面作用多個(gè)靶點(diǎn)，其作用機(jī)制尚不明確。治療糖尿病的中藥是否也具有抗纖維化的作用，抗纖維化的中藥可否有助于控制血糖仍需探索。

肺是糖尿病并發(fā)癥所累及的器官之一，很多患者同時(shí)受兩種病痛折磨，機(jī)體持續(xù)高糖狀態(tài)可加重肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，肺纖維化治療的副作用又會(huì)影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展，這給臨床治療方案的確定和實(shí)驗(yàn)研究提供了思路。目前，國(guó)內(nèi)外研究涉及糖尿病肺纖維化發(fā)生機(jī)制者有限，兩者之間發(fā)病相互影響的機(jī)制尚不明確，需深入研究。如通過(guò)觀察間質(zhì)轉(zhuǎn)化的肺上皮細(xì)胞糖代謝變化、胰島素受體的變化及糖基化蛋白含量變化探討纖維化對(duì)糖尿病的影響機(jī)制；用含藥血清作用于糖尿病模型動(dòng)物血清作用的肺成纖維細(xì)胞或肺成纖維細(xì)胞和胰島β細(xì)胞共培養(yǎng)模型，通過(guò)觀察胰島β細(xì)胞凋亡和成纖維細(xì)胞的增殖，檢測(cè)炎癥因子及氧化應(yīng)激相關(guān)的通路，觀察其發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥作用機(jī)制，可以為臨床有效治療方法的制定及新藥的研發(fā)提供思路。

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Discussion of the Relationship between Pulmonary Fibrosis and Diabetes Mellitus

QIN Yanqin1，ZHENG Wanchun2，CHEN Yulong3
（1.Grade 2014 Graduate，School of Basic Medical Sciences，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；2.Key Laboratory of Internal Medicine of Traditional Chinese Medicine，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；3.Molecular Biological Experiment Center，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China）

Diabetes mellitus is a systemic metabolic disease characterized by persistent hyperglycemia，and its complications often involve multiple organ systems，such as blood vessels，kidney，retina，nervous system and so on.Pulmonary fibrosis is a chronic progressive disease characterized by pulmonary interstitial fibrosis with honeycombing.With the further research，the lung injury related diabetes has been confirmed，and the lung is also one of the target organs of diabetic complications.This paper discussed the relationship between pulmonary fibrosis and diabetes.

pulmonary fibrosis；diabetes mellitus；lung atrophy；consumptive thirst

doi：10.3969/j.issn.1672-2779.2016.14.0681672-2779（2016）-14-0150-03

cyl72621@163.com

（本文編輯：張文娟本文校對(duì)：楊聯(lián)河2016-02-25）