于 芳，孫永林，史海霞

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300300)

產(chǎn)后出血的藥物治療進(jìn)展

于 芳，孫永林，史海霞

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300300)

產(chǎn)后出血是引起產(chǎn)婦死亡的重要原因，其病因?yàn)閷m縮乏力、胎盤因素、軟產(chǎn)道損傷及凝血功能障礙。隨著剖宮產(chǎn)率增加，宮縮乏力已成為產(chǎn)后出血的主要因素，治療首選藥物包括縮宮素、卡貝縮宮素，卡前列素氨丁三醇(欣母沛)，卡前列甲酯(卡孕栓)以及米索前列醇，同時也有報道葡萄糖酸鈣、氨甲環(huán)酸、麥角新堿等用于臨床治療產(chǎn)后出血。現(xiàn)就宮縮乏力性產(chǎn)后出血的藥物治療現(xiàn)狀做一綜述，供臨床參考。

產(chǎn)后出血，縮宮素，卡貝縮宮素，卡前列素氨丁三醇，卡前列甲酯，米索前列醇

胎兒經(jīng)陰道娩出后24 h內(nèi)失血量超過500 ml，或剖宮產(chǎn)時出血超過1 000 ml稱為產(chǎn)后出血[1]。產(chǎn)后出血占我國孕產(chǎn)婦死亡的首位，在產(chǎn)后24～48 h大量失血可導(dǎo)致失血性休克。近年我國“二胎政策”放開，隨著剖宮產(chǎn)率增加，宮縮乏力已成為產(chǎn)后出血的主要因素，對于宮縮乏力性產(chǎn)后出血，首選藥物治療，其次才是手術(shù)和介入治療。常規(guī)的方法是持續(xù)有效按摩子宮，同時給以宮縮劑等藥物。防治產(chǎn)后出血藥物包括縮宮素、卡貝縮宮素、卡前列素氨丁三醇(欣母沛)，卡前列甲酯(卡孕栓)、米索前列醇，同時也有報道葡萄糖酸鈣、氨甲環(huán)酸、麥角新堿等治療產(chǎn)后出血?，F(xiàn)就宮縮乏力性產(chǎn)后出血的藥物治療現(xiàn)狀做一綜述，供臨床參考。

1 縮宮素

1.1 縮宮素 縮宮素屬多肽類激素子宮收縮藥，作用時間比較短，因此常與其他宮縮劑聯(lián)用?？s宮素用法為10 U肌肉注射、靜脈點(diǎn)滴或?qū)m頸注射，24 h極量為60 U，與其他宮素劑相比，具有起效快，肌肉注射3～5 min起效，靜脈點(diǎn)滴即刻起效，價位低，副作用少等優(yōu)點(diǎn)，其持續(xù)時間30～60 min，只作用于宮體，有受體飽和，其副作用一般為水中毒、高血壓、心血管副反應(yīng)并且個體敏感性有差異，通常作為預(yù)防及治療的一線用藥。

雷瑞蘭[2]為觀察縮宮素用于減少藥物流產(chǎn)后出血的療效，將實(shí)施藥物流產(chǎn)的早孕患者隨機(jī)分為兩組，研究組給予縮宮素肌注，對照組不使用任何其他藥物，結(jié)果研究組陰道出血量明顯低于對照組，表明縮宮素減少藥物流產(chǎn)后陰道流血療效肯定。

1.2 卡貝縮宮素 傳統(tǒng)治療子宮收縮乏力引起產(chǎn)后出血的方法是給予縮宮素，但是產(chǎn)婦應(yīng)用縮宮素后常發(fā)生較為劇烈的宮縮疼痛，反而增加了產(chǎn)婦的痛苦，不利于產(chǎn)婦的身體恢復(fù)和哺乳[3]。卡貝縮宮素代謝穩(wěn)定性比縮宮素好，起效快且作用時間更長?？ㄘ惪s宮素能與子宮平滑肌上的催產(chǎn)素受體結(jié)合使子宮有節(jié)律地收縮，增加其收縮頻率，同時還可增加子宮張力。產(chǎn)婦順產(chǎn)分娩出胎兒后可立即單劑量給予卡貝縮宮素以預(yù)防產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血[4]。研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)后靜脈滴注縮宮素的同時給予卡貝縮宮素，均可有效預(yù)防產(chǎn)后出血量[5]。剖宮產(chǎn)術(shù)后，使用卡貝縮宮素聯(lián)合縮宮素可加強(qiáng)子宮收縮，減少剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量[6,7]，其效果甚至優(yōu)于欣母沛[8]。而對于具有瘢痕子宮、前置胎盤等[9]產(chǎn)后出血高危因素的產(chǎn)婦，卡貝縮宮素能有效預(yù)防產(chǎn)后出血的發(fā)生[9，10]。

仇藝[11]為觀察卡貝縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血臨床療效，將產(chǎn)后宮縮乏力高危因素產(chǎn)婦分為兩組，對照組于胎兒娩出后肌注縮宮素，實(shí)驗(yàn)組于胎兒娩出后靜脈注射卡貝縮宮素，結(jié)果產(chǎn)后2 h內(nèi)出血量實(shí)驗(yàn)組明顯低于對照組(P<0.05)，宮縮效果實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組，表明預(yù)防性給予卡貝縮宮素，對于產(chǎn)后宮縮乏力高危因素產(chǎn)婦可有效加強(qiáng)宮縮，減少產(chǎn)后出血量。

王秀梅[12]為考察卡貝縮宮素預(yù)防宮縮乏力性產(chǎn)后出血的臨床療效，將宮縮乏力的產(chǎn)婦分為兩組，觀察組于娩出胎兒后給予100 μg卡貝縮宮素；對照組給予縮宮素，結(jié)果觀察組24 h出血量明顯低于對照組(P<0.05),24 h后血紅蛋白下降幅度明顯低于對照組(P<0.05)，表明卡貝縮宮素可有效預(yù)防宮縮乏力性產(chǎn)后出血。

2 前列腺素衍生物

2.1 卡前列素氨丁三醇 卡前列素氨丁三醇(欣母沛)是合成的前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇鹽溶液，是為卡前列素與氨丁三醇1∶1的化合物，對妊娠期子宮平滑肌有強(qiáng)烈的收縮作用，其能明顯增加生物活性水平。其機(jī)制是通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制腺苷酸環(huán)化酶，直接刺激縫隙鏈接形成等機(jī)制增加子宮平滑肌張力[13]。其用法是250 μg，肌肉注射，起效時間3 min，15 min后血液濃度達(dá)到最大，維持時間大約2 h，半衰期比較長，間隔15 min可重復(fù)用藥，24 h極量為2 mg。該藥作用特點(diǎn)是強(qiáng)有力的全子宮收縮，為產(chǎn)后出血預(yù)防及治療用藥，哮喘、青光眼、心臟病患者禁用，高血壓患者慎用。部分患者可出現(xiàn)消化道反應(yīng)，發(fā)熱，但均比較輕微，短暫。已廣泛應(yīng)用于宮縮乏力性產(chǎn)后出血的治療，但其對胎盤殘留，軟產(chǎn)道裂傷及凝血功能異常所造成的產(chǎn)后出血則效果甚微，使用前要明確診斷，才能更合理用藥。與縮宮素聯(lián)用能更有效地預(yù)防產(chǎn)后出血。臨床研究顯示宮體注射欣母沛可顯著刺激妊娠子宮肌群收縮，在胎盤部位產(chǎn)生止血作用，進(jìn)而有效地預(yù)防和治療產(chǎn)后出血[14]。

王愛軍[15]探究卡前列素氨丁三醇(欣母沛)與縮宮素二者聯(lián)合用于抑制子宮收縮乏力性產(chǎn)后出血癥狀的治療，對照組34例以米索前列醇治療，對兩組的產(chǎn)后出血情況加以比較。結(jié)果研究組34例患者中出血量<100 ml者以及總有效率均顯著高于對照組(P<0.05)；出血量為500～1 000 ml者明顯低于對照組(P<0.05)。表明卡前列素氨丁三醇和縮宮素聯(lián)合用于宮縮乏力性產(chǎn)后出血的預(yù)防，可以有效促進(jìn)子宮收縮，減少出血量。曹建平等[16]為觀察宮體注射欣母沛對預(yù)防和減少產(chǎn)婦因?qū)m縮乏力而引發(fā)產(chǎn)后出血的療效，同時對比在不同時點(diǎn)注射欣母沛對術(shù)中和術(shù)后出血量的影響，三組產(chǎn)婦均于胎兒娩出后即刻給予 縮宮素20 U(靜滴)，同時根據(jù)出血量不同在不同時機(jī)宮體注射欣母沛250 μg，結(jié)果表明胎兒分娩出后早期使用效果最好，可明顯減少術(shù)中術(shù)后和產(chǎn)后出血量，降低產(chǎn)后出血發(fā)生率。欣母沛通用名為卡前列素氨丁三醇注射液，是一種含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基生物的氨丁三醇鹽溶液，適用于肌肉注射。其活性成分卡前列腺素氨丁三醇作為一種鈣離子載體，能使鈣離子透過細(xì)胞膜的返流量增加，同時促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)儲存鈣離子的釋放，增加肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。欣母沛還可減少cAMP形成，從而抑制肌質(zhì)網(wǎng)膜蛋白磷酸化，使其與鈣離子結(jié)合減少，胞漿鈣離子含量增加，進(jìn)而引發(fā)肌原纖維的收縮，增強(qiáng)宮縮，以實(shí)現(xiàn)止血的目的。

2.2 卡前列甲酯(卡孕栓) 卡前列甲酯是前列腺素F2α的衍生物，具有前列腺素的生物活性，通過對宮底部的作用加強(qiáng)子宮壓力，從而壓迫子宮肌壁血管減少子宮出血[17]?？ㄇ傲屑柞タ稍鰪?qiáng)全子宮的收縮力及頻率，迅速引起子宮的強(qiáng)直性收縮，但需要提前給藥，其半衰期為30 min，不受體內(nèi)激素水平影響，并且可以使子宮平滑肌層縮宮素受體增加，因此常與縮宮素聯(lián)用。其用法為1 mg含服，陰道塞入或直腸塞入。起效時間為10 min，可維持1 h，給藥后6～9 h主要由尿液中排出。臨床也有報道卡前列甲酯與縮宮素聯(lián)合使用能彌補(bǔ)縮宮素半衰期短的缺點(diǎn)[18,19]。

王靜等[20]為觀察卡前列甲酯栓聯(lián)合卡貝縮宮素治療產(chǎn)后大出血的止血效果及安全性，將產(chǎn)后大出血患者隨機(jī)分為兩組，對照組患者肌肉注射卡貝縮宮素，治療組則在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用卡前列甲酯栓，結(jié)果臨床總有效率治療組高于對照組(P<0.05)，治療組患者止血時間及陰道出血量均少于對照組(P<0.05)，表明卡前列甲酯栓聯(lián)合卡貝縮宮素治療產(chǎn)后大出血療效肯定。董鶯等[21]為考察卡前列甲酯栓、縮宮素對足月剖宮產(chǎn)術(shù)后出血量的影響，于術(shù)后給予對照組縮宮素20 U靜脈滴注，1次/d，連續(xù)3 d;觀察組產(chǎn)婦術(shù)后給予卡前列甲酯栓1.0 g，直腸給藥，1次/d，連續(xù)3 d，結(jié)果觀察組術(shù)后2 h出血量低于對照組(P<0.05);術(shù)后24 h產(chǎn)后出血量低于對照組(P<0.05)。觀察組術(shù)后排氣時間顯著短于對照組(P<0.05)。觀察組導(dǎo)尿管拔出后首次排尿時間亦顯著短于對照組(P<0.05)，表明剖宮產(chǎn)術(shù)后直腸應(yīng)用卡前列甲酯栓比縮宮素運(yùn)用預(yù)防產(chǎn)后出血效果好，能減少腸脹氣發(fā)生，促進(jìn)排尿。

2.3 米索前列醇 米索前列醇同樣是前列腺素PGE1的衍生物，進(jìn)入體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物米索前列酸，具有抑酸、保護(hù)胃黏膜作用，最初作為胃藥上市，后來發(fā)現(xiàn)對于各期的子宮平滑肌均有增加收縮頻率和強(qiáng)度的作用，30 min血液濃度達(dá)到最高，血漿藥物清除半衰期為1.5 h，其用法為200～600 mg口服、含服或直腸塞入，起效時間10～15 min，持續(xù)時間3 h，與縮宮素有協(xié)同作用，可與縮宮素聯(lián)合使用，其效果好，不良反應(yīng)少，安全簡便，不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道興奮現(xiàn)象及寒戰(zhàn)等，不適宜用于支氣管哮喘及青光眼，可引起全子宮收縮,其優(yōu)點(diǎn)是用藥方便,常用量200～400 μg,給藥途徑包括舌下含服、口服、陰道給藥、宮腔給藥、直腸給藥以及聯(lián)合用藥,其中舌下含服起效最快[22]。艾勇[23]為觀察縮宮素聯(lián)合米索前列醇治療產(chǎn)后出血的臨床療效，給予對照組縮宮素，研究組加用米索前列醇，結(jié)果產(chǎn)婦產(chǎn)后24 h出血量研究組明顯低于對照組(P<0.05)，表明縮宮素聯(lián)合米索前列醇治療產(chǎn)后出血療效明顯，且安全好。楊穎[24]為探討采用米索前列醇聯(lián)合縮宮素防治產(chǎn)后出血的效果，選擇無妊娠并發(fā)癥，足月，單胎，無基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥，無癲癇、哮喘、青光眼、低血壓病史，近期內(nèi)未用過前列腺素制劑，均為自然臨產(chǎn)而分娩的產(chǎn)婦300例，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各150例。對照組的產(chǎn)婦分娩后，立即進(jìn)行10 U縮宮素的肌內(nèi)注射；觀察組產(chǎn)婦在分娩后，立即進(jìn)行10 U縮宮素的肌內(nèi)注射并在直腸5～6 cm部位放入200 μg米索前列醇，結(jié)果觀察組產(chǎn)婦的第三產(chǎn)程時間、在產(chǎn)后的2、24 h的出血發(fā)生率以及出血量都明顯低于對照組(P<0.05)，表明米索前列醇配合縮宮素對產(chǎn)后出血療效優(yōu)于單獨(dú)使用縮宮素。

3 氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸為抗纖溶藥物，可減少因纖溶亢進(jìn)引起的出血。氨甲環(huán)酸可使纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，防止纖維蛋白被大量分解，從而抑制D-2聚體濃度上升，起到減少出血的作用。用法為胎兒娩出后將氨甲環(huán)酸針劑1～2 g用5%葡萄糖注射液稀釋后，緩慢靜脈推注或靜脈持續(xù)滴注，注射速度過快可引起惡心、胸悶、心悸、血壓下降等癥狀。研究結(jié)果顯示，胎兒娩出前肩時予氨甲環(huán)酸1.0 g靜脈滴注，第三和四產(chǎn)程出血量顯著低于給予安慰劑的對照組,表明氨甲環(huán)酸可能減少陰道分娩產(chǎn)后出血[25]。也有其他文獻(xiàn)報道了術(shù)前使用氨甲環(huán)酸可使剖宮產(chǎn)婦女出血量顯著減少，并對主要生命體征(血壓、心率、呼吸)和血栓形成沒有任何影響[26]。

羅國妮[27]為探討聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸和縮宮素對預(yù)防產(chǎn)后出血的有效性及安全性，將產(chǎn)婦隨機(jī)分成兩組，均于胎肩娩出后靜脈注射縮宮素20 U,A組加用氨甲環(huán)酸注射液1 g，結(jié)果胎盤娩出時即時出血量兩組間比較,差異無顯著性(P>05);產(chǎn)后出血量和總出血量A組明顯低于B組(P<0.01)，表明氨甲環(huán)酸配合縮宮素可有效預(yù)防產(chǎn)后出血。

4 麥角新堿

麥角新堿對于子宮平滑肌興奮作用強(qiáng)而持久,且對子宮及下段無差異,血管被立即擠壓,且能直接收縮血管,故止血快,由于收縮血管后能升高血壓,故中、重度妊高征及心血管疾患者一般不用麥角新堿。

穆雪燕[28]將前置胎盤剖宮產(chǎn)術(shù)患者隨機(jī)分為兩組,先常規(guī)宮體注射催產(chǎn)素20 U,觀察組從子宮切口下緣注射麥角新堿0.2 mg,對照組從子宮切口下緣注射催產(chǎn)素10 U，結(jié)果觀察組產(chǎn)后2 h平均出血量小于對照組(P<0.05)。

5 葡萄糖酸鈣

子宮平滑肌細(xì)胞的收縮，需肌動蛋白、磷酸化肌漿蛋白及能量供應(yīng)，子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，肌漿蛋白輕鏈激酶及ATP酶不足，均可影響肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致宮縮乏力[29]。鈣離子可增加縮宮素的敏感性，減少縮宮素用量。對于血鈣濃度降低導(dǎo)致的原發(fā)性宮縮乏力，使用鈣劑聯(lián)合縮宮素療效顯著。另外鈣離子作為凝血因子，處于多個外源性凝血環(huán)節(jié)，具有促凝作用，可直接參與胎盤床的血竇關(guān)閉和血栓形成?？稍谔好涑龊螅訉m收縮欠佳時，緩慢靜脈推注葡萄糖酸鈣10 ml預(yù)防并治療產(chǎn)后出血。國內(nèi)早期研究發(fā)現(xiàn)，在宮口近開全時使用10%葡萄糖酸鈣10 ml靜脈推注可有效預(yù)防產(chǎn)后出血，還可減少縮宮素的用量[30]。目前臨床應(yīng)用較少，缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持其療效。

劉建娣[31]觀察了葡萄糖酸鈣在宮縮乏力所致產(chǎn)后出血中的作用，將剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組胎兒娩出前3～5 min緩慢靜脈推注10%葡萄糖酸鈣1 g，對照組僅于胎兒取出后宮體注射縮宮素20 U，兩組均在胎兒取出后宮體注射縮宮素20 U，結(jié)果觀察組在產(chǎn)后30 min、120 min以及產(chǎn)后24 h內(nèi)出血總量均少于對照組(P<0.05)，觀察組血紅蛋白下降程度少于對照組(P<0.05)，表明產(chǎn)時滴注葡萄糖酸鈣能有效促進(jìn)子宮收縮，防止產(chǎn)后出血。

絕大多數(shù)產(chǎn)后出血所致死亡都發(fā)生在產(chǎn)后24～48 h。近年我國“二胎政策”放開，剖宮產(chǎn)及多次流產(chǎn)、孕產(chǎn)婦高齡、孕婦肥胖、巨大兒等因素均為產(chǎn)后出血高危因素。積極應(yīng)對潛在產(chǎn)后出血，做好風(fēng)險孕婦評估，以及對已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)后出血進(jìn)行有效干預(yù)尤為重要。成功處理宮縮乏力性產(chǎn)后出血，關(guān)鍵在于正確評估高危孕婦，積極預(yù)防，以及對已經(jīng)發(fā)生宮縮乏力性產(chǎn)后出血產(chǎn)婦進(jìn)行正確估計(jì)、判斷及干預(yù)。首選無創(chuàng)性干預(yù)，宮縮劑的聯(lián)合應(yīng)用有效地制止了宮縮乏力性出血，在宮縮乏力性產(chǎn)后出血的治療中作用肯定，尤其是卡前列素氨丁三醇，因其可迅速增強(qiáng)全子宮的收縮力及頻率，對子宮下段亦有明顯的促進(jìn)收縮作用，在宮縮乏力性產(chǎn)后出血中的治療作用越來越被大家所認(rèn)可。但因其價格昂貴，在產(chǎn)后出血的預(yù)防性應(yīng)用中尚需藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)論證。目前對于預(yù)防性用藥的最佳標(biāo)準(zhǔn)，如何使用，既不增加費(fèi)用又不延誤搶救時機(jī)，是臨床值得研究探討的問題。

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