于福文

(天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

左卡尼汀在營養(yǎng)治療中的研究進展

于福文

(天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

左卡尼汀能促進長鏈脂肪酸和羧酸的代謝，正常人可以從食物中獲取，但對于長期靜脈營養(yǎng)或腸內營養(yǎng)的患者，存在左卡尼汀缺乏的風險。左卡尼汀缺乏會導致一系列的臨床表現(xiàn)，如肌病或肢體無力，甚至昏迷和死亡，因此臨床應重視左卡尼汀缺乏而帶來的風險。對于需要全靜脈營養(yǎng)支持的新生兒，由于其儲備左卡尼汀的能力有限，在長期靜脈營養(yǎng)的同時添加左卡尼汀，能夠改善脂肪酸的代謝；而對于長期接受全靜脈營養(yǎng)或全腸內營養(yǎng)支持的成年患者，有必要進行血漿左卡尼汀濃度監(jiān)測，低于20 μmol/L時，應給予左卡尼汀0.5～1 g/d。由于成人腸外/腸內營養(yǎng)中左卡尼汀的使用研究還比較少，尚需高質量的研究進一步證實其在更廣泛人群腸外營養(yǎng)液中加用左卡尼汀對血脂以及患者預后的影響。

左卡尼汀，新陳代謝，腸外營養(yǎng)

卡尼汀(carnitine)又稱肉毒堿、肉堿、維生素BT，是1905年由兩位俄國科學家在肌肉提取物中首次發(fā)現(xiàn)的[1]。其分子結構式為3-羥基-4-氮-三甲氨基丁酸，自然界有左旋和右旋兩種存在形式，但是人體只含有左旋體，只有左旋物(L-carnitine)才具有生物活性。

人體中的左卡尼汀25%為自身合成，主要在肝臟和腎臟內利用蛋氨酸和賴氨酸等原料經(jīng)一系列的酶促反應后合成，同時還需要維生素C、維生素B6、磷酸吡哆酸、2-氧戊酸等物質輔助。人體中75%的左卡尼汀需從肉類和奶制品以及人乳等外源性途徑充分獲得。而腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)不含有左卡尼汀，僅有個別腸內營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)含有左卡尼汀。左卡尼汀為水溶性季銨類化合物，主要作用是輸送跨線粒體膜的長鏈脂肪酸， 促進脂肪代謝。大多數(shù)患者都能夠內源性合成左卡尼汀，但是某些特殊群體[2、3]，特別是新生兒和嬰幼兒、肝硬化、慢性腎病、范科尼綜合征、腎小管中毒以及嚴重的創(chuàng)傷、感染、燒傷的綜合征患者，合成左卡尼汀的能力下降，在使用PN/EN時易誘發(fā)卡尼汀缺乏。本文對左卡尼汀在營養(yǎng)治療中的使用進行綜述，以供臨床參考。

1 左卡尼汀在新陳代謝中的作用

左卡尼汀在脂肪酸氧化中起著重要作用。左卡尼汀能促進長鏈脂肪酸(LCFAs)通過線粒體膜到達β氧化的部位，產(chǎn)生能量。因此，左卡尼汀的最重要的功能之一是轉運LCFAs進入線粒體。雖然中鏈脂肪酸不需要左卡尼汀轉運直接進入線粒體，但左卡尼汀參與中鏈脂肪酸在胞漿中的氧化。?；鈮A轉移酶調節(jié)左卡尼汀發(fā)揮上述功能，乙?；鈮A轉移酶調節(jié)短鏈?；?，辛酰基肉堿轉移酶調節(jié)中鏈?；?，棕櫚酰肉堿轉移酶控制長鏈?；鵞4]。在?；D移酶Ⅰ的影響下，左卡尼汀與長鏈?；o酶A在線粒體膜的胞漿內結合，釋放輔酶A，新形成的?；鈮A酯通過肉堿移位酶穿過線粒體膜。一旦?；鈮A酯到達線粒體內，左卡尼汀通過?；D移酶Ⅱ釋放，產(chǎn)生輔酶A用于β氧化。

通過左卡尼汀介導LCFAs轉運，還具有三個重要的功能：①維持充足的游離輔酶A，無論是胞漿中的還是粒體膜中的游離輔酶A池，對于檸檬酸循環(huán)，酮生成和糖異生等許多代謝過程和途徑都是必要的[5]；②當?；o酶A的酰基與左卡尼汀結合，形成酰基肉毒堿酯，而后從線粒體膜和細胞中釋放，進而通過肝臟或腎臟消除，通過酰基轉運作用將線粒體內的乙酰輔酶A復合物轉運出線粒體，保護細胞免受高濃度?；o酶A結合物的所帶來的潛在毒性，因為高濃度的?；o酶A化合物能夠抑制代謝途徑中的酶的活性，影響細胞ATP的產(chǎn)生[6]；③?；o酶A化合物通過左卡尼汀在線粒體內外的轉運，左卡尼汀能夠在細胞區(qū)室間儲存和轉運代謝能，儲存并轉運線粒體內代謝所致的能量[7]。除了對長鏈脂肪酸的代謝的影響，左卡尼汀對體內代謝過程中產(chǎn)生的羧酸也要重要的影響[8]，左卡尼汀將羧酸進行酯化，產(chǎn)生大量的酰基肉堿，?；鈮A將羧酸的毒性代謝產(chǎn)物轉運出細胞進入血液，最后經(jīng)過腎臟代謝。此外左卡尼汀在糖類的代謝中也起著非常重要的作用，是糖代謝的調節(jié)因子，左卡尼汀能調節(jié)乙酰CoA與CoA的比率，從而激活丙酮酸脫氫酶復合體的活性[5]。

2 左旋肉堿的生物合成

左卡尼汀可以從肉類和奶制品中獲得。即使一個嚴格的素食主義者，也可以通過飲食中賴氨酸和蛋氨酸內源性合成維持充足的卡尼汀，左卡尼汀合成途徑是一系列的生化反應，這些生化反應依賴于幾個輔因子，如抗壞血酸，鐵和B族維生素(煙酸和吡哆醇)。該途徑的第一步是合成肽連接三甲基賴氨酸，而最后一步是在γ-丁基甜菜堿羥化酶的催化作用下，γ-丁基甜菜堿的羥基化轉化為左卡尼汀。新生兒和嬰幼兒因為缺乏足夠有活性的γ-丁基甜菜堿羥化酶，可能會出現(xiàn)左卡尼汀缺乏癥，這種情況在成人中發(fā)生率大約有12%。由于這一原因，低活性γ-丁基甜菜堿羥化酶是嬰幼兒左卡尼汀生物合成的限速步驟，也是嬰幼兒尼汀缺乏風險的原因。

腎功能或肝功能不全的人，以及左卡尼汀合成途徑中參與各個代謝反應的輔助因子部分或者全部缺乏的人，可能無法合成充足的左卡尼汀。研究表明賴氨酸和蛋氨酸合成三甲基賴氨酸，三甲基賴氨酸的產(chǎn)生是左卡尼汀生物合成的限速步驟之一。因此，蛋氨酸或賴氨酸儲存減少，總蛋白儲存和蛋白質合成減少，或是正在經(jīng)歷蛋白質分解代謝的人，可能存在左卡尼汀缺乏的風險[9]。

3 左卡尼汀缺乏綜合征

左卡尼汀缺乏的診斷是以臨床癥狀和實驗室檢查為根據(jù)的。由于左卡尼汀的主要功能是運輸LCFAs到達β氧化的部位，缺少左卡尼汀會導致長鏈脂肪酸在胞漿中的蓄積，并降低經(jīng)β氧化產(chǎn)生的酮體和能量(即ATP)，而在新生兒的發(fā)育中，酮給大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育提供了重要的能量來源，酮的減少勢必會對新生兒的發(fā)育帶來不利的影響。此外，由于新生兒依靠內源性和外源性脂肪滿足能源需求，左卡尼汀的有效性對于脂肪酸代謝和酮生成是非常關鍵的。能源產(chǎn)生減少可能會影響人體的所有代謝過程和功能，特別是骨骼肌和心肌主要依靠脂肪酸的分解來滿足能量需求[10]。

原發(fā)性左卡尼汀缺乏對外源性補充左卡尼汀反應良好，左卡尼汀缺乏臨床表現(xiàn)為肌病或肢體無力，或形成全身性綜合征，且以耗竭組織中左卡尼汀存儲和損害脂肪酸氧化為特點。當所有組織中的左卡尼汀耗盡，全身癥狀可能會出現(xiàn)，包括肌病、生長遲緩、肌張力低下、低血糖、低酮血癥、腦病、昏迷、甚至死亡[11]。

繼發(fā)性左卡尼汀缺乏癥的最常見原因是先天性代謝異常、有機酸尿癥和獲得性免疫缺陷綜合征。繼發(fā)性左卡尼汀缺乏的患者，其血漿總左卡尼汀濃度和游離左卡尼汀濃度均高于原發(fā)性左卡尼汀缺乏的患者，?；鈮A與游離左卡尼汀的比例>0.4。繼發(fā)性左卡尼汀缺乏通常是由于左卡尼汀合成減少(如腎或肝功能不全、早產(chǎn)兒)、尿排泄增加、血液透析療法以及吸收降低 (如短腸綜合征)、飲食減少、左卡尼汀存儲減少(如早產(chǎn)兒)、內源性左卡尼汀產(chǎn)生減少(如左卡尼汀生物合成的能力下降)、藥物治療(如齊多夫定或丙戊酸)和外源性攝入減少(如母乳喂養(yǎng)的嬰兒或食用左卡尼汀含量較低的配方奶粉的嬰兒或長期使用無左卡尼汀PN的嬰兒)。接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒，如果母親體內左卡尼汀濃度降低，新生兒或嬰兒發(fā)生繼發(fā)性左卡尼汀缺乏的可能性增大[12]。

左卡尼汀缺乏的其他臨床癥狀包括肌張力低下、肌無力、高膽紅素血癥、肝功能不全、高血氨癥、生長遲緩、反復感染、腦病、非酮癥性低血糖、代謝性酸中毒和心臟異常(心肌病、心肌肥厚和心力衰竭)。又因左卡尼汀缺乏會導致脂肪酸氧化受損，血漿甘油三酯的濃度可能增加，導致靜脈用脂肪乳劑耐受性降低以及阻礙體重的增加[13]。重癥患者血清左卡尼汀濃度明顯下降，腸內喂養(yǎng)總量減少，住院時間延長[14]。臨床營養(yǎng)醫(yī)生應意識到左卡尼汀缺乏綜合征的潛在的臨床癥狀和表現(xiàn)，定期評估有左卡尼汀缺乏風險和已經(jīng)有缺乏癥狀患者的左卡尼汀狀態(tài)。

4 左卡尼汀的營養(yǎng)治療

4.1 在嬰兒營養(yǎng)治療中的應用 在兒科營養(yǎng)中補充左卡尼汀是否有益目前沒有達成共識。母乳以及配方奶粉中都含有左卡尼汀，但是腸外營養(yǎng)中不含有左卡尼汀，對于需要腸外營養(yǎng)支持的新生兒而言，長期使用腸外營養(yǎng)會導致新生兒體內左卡尼汀缺乏，進而影響脂肪代謝以及體重增長[13]，此外，新生兒不能內源性的合成充足的左卡尼汀，所以必須依賴外源性的補充。早產(chǎn)兒組織儲存同樣有限，因此在兒科尤其是使用PN的新生兒中左卡尼汀被認為是必需營養(yǎng)物質。

有研究表明，新生兒以及嬰兒PN處方中添加左卡尼汀可改善脂肪酸的代謝，提高靜脈用脂肪乳(IV fat emulsion，IVFE)的耐受性[2]。但也有一部分研究的結論是相反的，一項Meta分析評估了補充左卡尼汀對早產(chǎn)兒體重增加的影響以及IVFE的耐受性和生酮作用，最終僅有6個臨床研究被納入，由于試驗時間短以及每個試驗所觀察的指標不盡相同，最終沒能得出定量的結果，也就是說沒有證據(jù)支持在新生兒腸外營養(yǎng)中，常規(guī)補充卡尼汀使患者獲益[13]。另一項Meta分析評價了補充性使用左卡尼汀新生兒的發(fā)病率，沒有隨機或半隨機臨床試驗被納入，同樣說明沒有有力的循證醫(yī)學證據(jù)支持左卡尼汀的補充性應用在生長發(fā)育、周期性呼吸、呼吸暫停、接受機械通氣時間或住院時間方面有效[11]。即便如此，接受腸外營養(yǎng)支持的新生兒給予10～20 mg/kg·d-1的左卡尼汀可以增加左卡尼汀的血藥濃度[12，15]。因此2012年，美國腸外腸內營養(yǎng)學會(ASPEN)發(fā)表了一份意見書，建議新生兒無法通過腸道攝取左卡尼汀時，PN處方中應常規(guī)添加左卡尼汀2～5 mg/kg·d-1。

2014年的一項回顧性研究[16]觀察了接受腸外營養(yǎng)支持的新生兒，一組僅給予腸外營養(yǎng)(454例)，另一組在腸外營養(yǎng)的同時給予左卡尼汀15 mg/kg·d-1(299例)，結果表明82%的體重低于5 kg的患兒發(fā)生了左卡尼汀缺乏，而高于5 kg的患者血清卡尼汀濃度均在正常范圍內，因此建議對于體重低于5 kg的新生兒常規(guī)接受左卡尼汀補充，對于大于5 kg的新生兒7 d之內測定左卡尼汀濃度，判斷是否存在左卡尼汀缺乏，決定是否給予左卡尼汀補充。

盡管在新生兒的腸外營養(yǎng)中常規(guī)添加左卡尼汀還沒有被認可，但是已經(jīng)有一些試驗證明左卡尼汀是有效的，有必要進一步開展左卡尼汀在更廣泛人群使用的研究[17]。

4.2 左卡尼汀在成人營養(yǎng)治療中的應用 因為人體能夠自身合成左卡尼汀，也能從食物中獲取左卡尼汀，而腸內營養(yǎng)中僅有個別制劑含有左卡尼汀，腸外營養(yǎng)中不含有左卡尼汀，左卡尼汀既不是微量元素也不是維生素，其是一種維生素類似物，對于成人腸內/腸外營養(yǎng)中是否添加左卡尼汀，目前還存在爭議[18]。

4.2.1 左卡尼汀在腸外營養(yǎng)中的應用 有報道表明[19]，左卡尼汀對于短期腸外營養(yǎng)支持病人血脂代謝無影響，該研究選擇腹部外科擇期大手術后需腸外營養(yǎng)支持的血脂正常的患者48例，隨機分為試驗組與對照組，對照組于術后第1 日起接受全腸外營養(yǎng)支持7 d，試驗組額外加用左卡尼汀3 g/d，分別在用藥前后早晨抽取靜脈血標本測血清膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白，結果顯示治療前后兩組組內與組間無顯著性差異。

另一項研究[20]給予重癥敗血癥患者不含有卡尼汀的PN支持，PN使用前、PN使用第5日及PN使用第10日血漿左卡尼汀濃度并沒有顯著的下降，同時PN中脂肪乳的類型(長鏈脂肪乳與中/長鏈脂肪乳)對患者血漿卡尼汀濃度沒有顯著影響。然而，程大義等[21]選擇ICU成年住院患者69例，隨機分為實驗組和對照組，兩組均采取對癥處理的同時加用PN支持，實驗組額外加用2 g左卡尼汀入PN液中，觀察PN治療前及治療后第5、10日的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨?；D移酶(GGT)及總膽紅素(TBIL)的變化，治療前兩組肝功能指標沒有顯著性差異，PN后第5日及第10日，實驗組ALT、AST、GGT及TBIL的變化較對照組低。其結果表明添加左卡尼汀能夠有效預防腸外營養(yǎng)相關性肝損害的發(fā)生。

龐曉軍等[22]將急性生理功能和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)評分≥12、需腸外營養(yǎng)支持>7 d的患者隨機分為兩組，其中一組(152例)給予腸外營養(yǎng)加谷氨酰胺、左卡尼汀、果糖二磷酸鈉、混合糖等強化腸外營養(yǎng)治療，另一組只給予腸外營養(yǎng)，結果表明強化腸外營養(yǎng)治療組每天平均胰島素使用量、住院期間病死率、治療后APACHEⅡ評分均低于腸外營養(yǎng)組(P<0.05)，接受特殊強化腸外營養(yǎng)支持的重癥患者，代謝狀況改善，住院時間縮短。最近有報道，卡尼汀缺乏會導致一系列的臨床癥狀，包括肌肉萎縮、橫紋肌溶解、心肌病、心律不齊甚至死亡。因此鑒于左卡尼汀缺乏所導致的一系列的并發(fā)癥，目前在沒有指南的情況下，建議監(jiān)測血漿左卡尼汀濃度，低于20 μmol/L時，給予左卡尼汀0.5～1 g/d[23]。

Junichi等[23]將接受營養(yǎng)支持的炎性腸病的患者分為兩組，一組給予不含有左卡尼汀的腸內營養(yǎng)(11例)，另一組給予腸外營養(yǎng)(11例)，與健康人群(82例)進行對比，額外再設置第三組為對于常規(guī)飲食無法吸收的炎性腸病患者(20例)，測定左卡尼汀及其衍生物的濃度，結果接受營養(yǎng)支持的炎性腸病患者中左卡尼汀的濃度顯著低于健康人群，第三組患者中白蛋白與總膽固醇明顯降低，但是左卡尼汀的濃度在正常范圍內，因此該研究表明，在完全禁食的患者中接受營養(yǎng)支持(腸內或腸外)血清左卡尼汀濃度會降低，血清左卡尼汀可能作為營養(yǎng)不足的一個獨立的生物學指標，在接受營養(yǎng)支持的患者中，即便血清白蛋白或總膽固醇正常也要接受左卡尼汀的補充。

對于成人腸外營養(yǎng)中左卡尼汀的使用，目前的研究還比較少，尚需高質量的研究進一步證實其對更廣泛人群腸外營養(yǎng)液中加用卡尼汀對血脂以及患者預后的影響。

4.2．2 左卡尼汀作為營養(yǎng)補充劑在臨床中的應用

4.2.2.1 惡病質 癌性惡病質患者能量代謝異常，已經(jīng)有研究表明，腫瘤惡病質患者骨骼肌中左卡尼汀缺乏[25]，其發(fā)生與多種因素相關，如能量代謝異常、能量需求增加、營養(yǎng)素吸收不足、內源性合成減少，腎臟排泄增加等[26]。消化道腫瘤患者左卡尼汀缺乏水平低于非消化道腫瘤患者。左卡尼汀缺乏會進一步導致能量代謝異常、糖代謝異常、脂代謝異常以及蛋白質代謝，且經(jīng)常規(guī)營養(yǎng)支持后不能改善。Matthias等[27]采用前瞻性、隨機、對照、多中心的研究證實，補充左卡尼汀可以改善進展期胰腺癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)。該研究納入72名符合標準的進展期胰腺癌患者，隨機分為兩組，試驗組口服左卡尼汀4 g/d，對照組口服安慰劑，隨訪12周，記錄6周、12周時血漿左卡尼汀濃度、體重指數(shù)(BMI)、體細胞群(BCM)、體脂(BF)、白蛋白，淋巴細胞計數(shù)、CA199，結果提示口服左卡尼汀能夠降低進展期胰腺癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率，并增加體重。

4.2.2.2 腦梗死 楊志英等[28]研究腸內營養(yǎng)液中添加左卡尼汀對腦梗死伴吞咽困難患者的影響，共納入66例患者，隨機分為實驗組和對照組，試驗組鼻飼含有牛磺酸和左卡尼汀的腸內營養(yǎng)液，對照組給予普通腸內營養(yǎng)液，記錄試驗第1日、第28日患者的營養(yǎng)及神經(jīng)功能指標，并記錄胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率，結果提示兩組間體重指數(shù)、白蛋白、淋巴細胞計數(shù)、三頭肌皮褶厚度、血糖無顯著性差異，同型半胱氨酸水平和胃腸道不良反應發(fā)生率實驗組顯著低于對照組，雖然左卡尼汀不能改變患者的營養(yǎng)狀態(tài)，但是可以改善腦梗死患者同型半胱氨酸的水平以及胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率。

5 左卡尼汀在TPN中的穩(wěn)定性

研究表明[29]，在兒童腸外營養(yǎng)液中以130～200 mg/L的標準加入左卡尼汀，于配制后當時和配制后的1、7、15和30 d(此間在4～5 ℃保存)5個時間點測定穩(wěn)定性，同時檢測混合液的pH值、顏色和可見沉淀的發(fā)生。結果表明，保存30 d的混合液，pH值和顏色沒有改變，也未發(fā)現(xiàn)可見沉淀。在配制后當時，標本的卡尼汀回收率為(93.9±5.31)%(區(qū)間為87.8%～101%)。4～5 ℃存放的標本在不同的時間點所測定的結果相近。存放30 d后，卡尼汀的理論回收率為(93.3±7.30)%(區(qū)間為81.0%～102%)。半胱氨酸和雷尼替丁都不影響左卡尼汀的穩(wěn)定性。對Y型管輸注20%脂肪乳進行模擬輸液試驗，經(jīng)24 h輸注后，采集袋中、末梢0.22 μm濾器中及脂肪乳混合后的標本，不同時間點和不同部位標本的左卡尼汀回收率時理論值為88.1%～109.0%，提示左卡尼汀在腸外營養(yǎng)和全營養(yǎng)混合液中是高度穩(wěn)定的，袋子和濾器對卡尼汀的吸收不具有臨床意義。

左卡尼汀作為一種維生素類似物，對脂肪酸、體內代謝產(chǎn)生的有機酸以及糖的代謝有重要的作用，通常可以通過飲食攝取，成年人通過自身的合成和飲食攝取會在體內存儲一定量的左卡尼汀，但如果長期無法經(jīng)胃腸道攝入含有左卡尼汀的食物，很可能會導致體內左卡尼汀缺乏。新生兒由于缺乏足夠有活性的γ-丁基甜菜堿羥化酶，也可能會出現(xiàn)左卡尼汀缺乏癥。左卡尼汀缺乏會導致肌病、生長遲緩、肌張力低下、低血糖、低酮血癥、腦病、昏迷、甚至死亡。目前有學者將其作為常量營養(yǎng)素用于腸內/腸外營養(yǎng)，但尚未達成共識，需要大規(guī)模隨機對照臨床試驗進一步加以證實。

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