賈宏軍，鄭曉輝，趙振營

(天津市人民醫(yī)院，天津 300121)

新版《抗菌藥物臨床應用指導原則》(2015)的解讀

賈宏軍，鄭曉輝，趙振營*

(天津市人民醫(yī)院，天津 300121)

目的：從藥師角度解析《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015年版的內容，指導臨床實踐，提高抗菌藥物合理用藥水平。方法：通過對比《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015年版與2004年版內容，從四個部分，解讀新版《抗菌藥物臨床應用指導原則》的內容，尤其是更新的內容，為臨床提供參考。結果：《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015年版，強調抗菌藥物治療性原則和預防性原則中對抗菌藥物應用指征的范圍的確定，強調加強病原學檢測；明確了經(jīng)驗治療的地位，強調根據(jù)藥代動力學選擇藥物，制定合理的給藥途徑、劑量、時間、療程及最佳治療方案；強調限制注射劑型應用指征、聯(lián)合用藥指征；重新細化了手術切口分類和預防用藥品種選擇、給藥時機、給藥次數(shù)及療程。增加了近年來新抗菌藥物類別，依據(jù)新指南及循證醫(yī)學證據(jù)結論對2004版經(jīng)驗治療內容進行了更新，增加了新的管理法規(guī)內容。結論：《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015年版與2004版比較從專業(yè)和管理層面都更具科學嚴謹性和前瞻性，以及實際操作性，更注重新治療指南進展和循證醫(yī)學證據(jù)結論，更注重細節(jié)，對臨床將會具有更大的指導意義。

抗菌藥物，指導原則，比較，解析

由于細菌耐藥已成為全球關注的難題，因此，加強抗菌藥物的臨床應用管理，延緩耐藥的產(chǎn)生是合理用藥的重中之重。

2015年8月27日國家衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布了《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015年版，原衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應用指導原則》2004年版(以下簡稱2004版)同時廢止。

由于多年來細菌耐藥以及疾病病原菌發(fā)生了顯著變化，《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版，對一些內容進行了補充更新，更注重循證醫(yī)學證據(jù)結論，同時增加了新法規(guī)管理的內容?！犊咕幬锱R床應用指導原則》2015版與2004版整體相同，包括四部分內容：第一部分 抗菌藥物臨床應用的基本原則；第二部分 抗菌藥物臨床應用管理；第三部分 各類抗菌藥物的適應證和注意事項；第四部分 各類細菌性感染的經(jīng)驗性抗菌治療原則。針對臨床上“能否用抗菌藥物”、“選用何種抗菌藥物”、“給藥的劑量”，以及“給藥的途徑”、“給藥的時間和療程”等均有規(guī)范的專業(yè)指導。盡管我國抗菌藥物的應用現(xiàn)狀較過去有所改進，但是前景不容樂觀，抗菌藥物的臨床應用和管理是一個需常態(tài)化而持續(xù)改進的過程。

1 抗菌藥物臨床應用的基本原則

1.1 抗菌藥治療性應用的基本原則

1.1.1 強調抗菌藥物應用的指征 診斷為細菌性及其他病原微生物感染者方有指征應用抗菌藥物。新增“放射、超聲等影像結果”為感染依據(jù)，使得用藥指征依據(jù)更嚴謹，明確。

1.1.2 強調加強病原學檢測 盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物。將“住院病人必須在開始抗菌治療前，先留取相應標本，立即送細菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結果；門診病人可以根據(jù)病情需要開展藥敏工作”，改為“對臨床診斷為細菌性感染的患者，應在開始抗菌治療前，及時留取相應合格標本(尤其是血液等無菌部位標本)，送病原學檢測，以盡早明確病原菌和藥敏結果，并據(jù)此調整抗菌藥物治療方案”。強調病原菌檢查范圍擴到所有患者，包括住院和門診。

1.1.3 明確細菌感染診斷后，未獲知病原菌的經(jīng)驗治療地位 抗菌藥物的經(jīng)驗治療。這部分從2004版單獨分離出來，明確了經(jīng)驗治療的前提是確定所有診斷為細菌感染者，而不是舊版的“危重患者”，“在未獲知病原菌及藥敏結果前(新版增加無法獲取培養(yǎng)標本時)，可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎疾病等推斷最可能的病原菌，并結合當?shù)丶毦退帬顩r先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后，結合先前的治療反應調整給藥方案”。 增加“對培養(yǎng)結果陰性的患者，應根據(jù)經(jīng)驗治療的效果和患者情況采取進一步診療措施”。 即明確對培養(yǎng)“假陰性”、“假陽性”結果，根據(jù)經(jīng)驗治療和臨床療效調整治療方案，這部分更新內容明確了未獲知病原菌前經(jīng)驗治療的地位，更具準確性和實際操作性。

1.1.4 強調有針對性選藥，限制注射給藥，按藥代動力學決定給藥方案 綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌治療方案。提出品種選擇盡可能選擇針對性強、窄譜、安全、價格適當?shù)目咕幬铩?給藥途徑內容中，將2004版“輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全的抗菌藥物，重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥”，改為“對于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內注射給藥。”增加了中度感染的大多數(shù)患者，應予口服治療，并列出了可先予以注射給藥的六種情況。①不能口服或不能耐受口服給藥的患者(如吞咽困難者)；②患者存在可能明顯影響口服藥物吸收的情況(如嘔吐、嚴重腹瀉、胃腸道病變或腸道吸收功能障礙等)；③所選藥物有合適抗菌譜，但無口服劑型；④需在感染組織或體液中迅速達到高藥物濃度以達殺菌作用者(如感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎等)；⑤感染嚴重、病情進展迅速，需給予緊急治療的情況(如血流感染、重癥肺炎患者等)；⑥患者對治療的依從性差。并指出“肌內注射給藥時難以使用較大劑量，其吸收也受藥動學等眾多因素影響，因此只適用于不能口服給藥的輕、中度感染者，不宜用于重癥感染者”。

給藥次數(shù)中，刪除了2004版中喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次的“重癥感染者例外”這個注釋，增加濃度依賴性概念；將“消除半衰期短者”被“時間依賴性抗菌藥”替代。即根據(jù)藥代動力學決定給藥次數(shù)，而不是根據(jù)病情輕重。

1.1.5 強調聯(lián)合用藥的指征 聯(lián)合用藥的指征內容中：2004版的“單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥等重癥感染”被刪除，取而代之的是“單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染”； 舉例說明聯(lián)合用藥宜選用具有協(xié)同或相加作用的藥物聯(lián)合中，刪除了“兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合”。 由于常見的多重耐藥菌及泛耐藥菌如鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和 MRSA，多數(shù)循證醫(yī)學指南和專家共識都推薦聯(lián)合用藥以確保療效。新版提出了多重耐藥菌及泛耐藥菌感染時，需聯(lián)合用藥。

1.2 抗菌藥物預防性應用的基本原則

1.2.1 強調非手術預防性應用的指征 強調預防用藥適應證和抗菌藥物選擇應基于循證醫(yī)學證據(jù)。用“非手術患者抗菌藥物的預防性應用”代替“內科及兒科預防用藥”。附表1列出了10種細菌性感染疾病預防性用藥指征與方案。此外還包括嚴重的中性粒細胞缺乏持續(xù)時間超過7 d的高?；颊吆蛯嶓w器官移植及造血干細胞移植的患者，在某些情況下也有預防用藥的指征。這部分內容較2004版更具體，注重細節(jié)和規(guī)范。

1.2.2 更細化手術切口類型，強調圍手術期預防應用指征 單獨列出并強調了預防用藥的目的和原則。預防用藥基本原則內容中，原則上不應預防使用抗菌藥物的情況，范圍擴大至“留置導尿管、留置深靜脈導管以及建立人工氣道(包括氣管插管或氣管切口)”。

2004版手術預防用藥目的包括術后可能出現(xiàn)的全身性感染，新版則強調了預防用藥目的不包括與手術無直接關系的、術后可能發(fā)生的其他部位感染。因為術后可能出現(xiàn)的全身性感染并不是預防用藥能夠避免的。并強調了抗菌藥物的預防性應用并不能代替嚴格的消毒、滅菌技術和精細的無菌操作，也不能代替術中保溫和血糖控制等其他預防措施。

一類切口預防用藥指征，增加了感染高危因素：糖尿病、免疫功能低下(尤其是接受器官移植者)、營養(yǎng)不良等患者，使得預防用藥范圍更明確，更具體具可操作。明確手術切口類別(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類切口)定義。新增對污穢-感染手術(Ⅳ類切口)用藥的解釋，此類用藥為治療用藥，與預防用藥無關。新增抗菌藥物手術預防應用的品種選擇，包括選用原則和具體方案內容(在指導原則附錄中)。

1.2.3 強調手術預防用藥品種選擇 2004版僅提出了“需依據(jù)手術野污染或可能的污染菌種類選用”，但未給出詳細具體的推薦。而2015版中，對同一個外科系統(tǒng)手術類型進行更為詳細的區(qū)分。如腦外科手術進一步區(qū)分為是Ⅰ類切口(清潔，無植入物)和Ⅱ類切口(經(jīng)鼻竇、鼻腔、口咽部手術)，并推薦選用不同的預防方案：如Ⅰ類切口選擇第一、二代頭孢菌素，而Ⅱ類切口尚可加減甲硝唑。

1.2.4 強調預防給藥方案中給藥時機、療程 ① 開始給藥改為“在皮膚、黏膜切口前0.5～1 h(2004版為0.5～2 h)內或麻醉開始時給藥”。增加萬古霉素和喹諾酮等應在手術前1～2 h給藥。② 術中追加一次抗菌藥物的條件改為“手術時間超過3 h或超過所用藥物半衰期的2倍以上，或成人出血量超過1 500 ml”。強調“Ⅱ、Ⅲ類手術預防用藥時間也是24 h，污染手術可延長至48 h”，刪除了“個別情況可延長至48 h，污染手術可依據(jù)患者情況酌量延長”模糊字樣。明確提出“過度延長用藥時間并不能進一步提高預防效果，且預防用藥時間超過48 h，耐藥菌感染機會增加”。

1.2.5 新增侵入性診療操作預防應用原則 放射介入和內鏡等微創(chuàng)技術快速發(fā)展，附錄中列出了常見特殊診療操作抗菌藥物預防應用的具體建議。

2 抗菌藥物臨床應用的管理

近年來，出臺多項抗菌藥物管理法規(guī)政策，旨在提高抗菌藥物的合理應用水平，以遏制細菌耐藥的蔓延，特別是《抗菌藥物臨床應用管理辦法》的頒布，為抗菌藥物管理提供了科學化有效的管理監(jiān)督要求。

2.1 強調醫(yī)療機構建立抗菌藥物臨床應用管理體系，加強監(jiān)督檢查 此項為新增加內容，明確了醫(yī)療機構需要：① 成立抗菌藥物管理工作組，建設抗菌藥物臨床應用管理專業(yè)技術團隊，明確職責；②制定監(jiān)管獎懲措施；③ 制定抗菌藥物供應目錄和處方集及分級目錄；④ 制定感染性疾病診療指南；⑤ 逐級抗菌藥物臨床應用監(jiān)測；⑥ 信息化管理。要求二級以上醫(yī)院按年度對醫(yī)師和藥師進行抗菌藥物臨床應用知識和規(guī)范化管理的培訓，要求管理和培訓結合。

2.2 強調加強抗菌藥物臨床應用分級管理 明確提出抗菌藥物分級管理是抗菌藥物管理的核心策略。重新定義了非限制使用級抗菌藥物，其不但是經(jīng)長期臨床應用證明安全、有效，對病原菌耐藥性影響小，價格相對低的抗菌藥物，而且應是已列入《基本藥物目錄》、《國家處方集》和《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收錄的抗菌藥物品種。并著重突出了特殊使用級抗菌藥物的選用應從嚴控制：① 特殊使用級抗菌藥物不得在門診使用；② 首次指出可以考慮越級應用特殊使用級抗菌藥物的幾種情況。

2.3 強調多部門配合合作 新增注重綜合措施，預防醫(yī)院感染的內容。強調抗菌藥物管理工作組應與醫(yī)院管理科密切合作，制定各類醫(yī)院感染的預防制度等。新增抗菌藥物臨床應用的培訓、評估和督查項目：① 加強各級人員抗菌藥物臨床應用和管理培訓；② 評估抗菌藥物使用合理性(科學設定控制指標、制定本醫(yī)療機構專家共識、開展處方醫(yī)囑專項點評)；③ 通過監(jiān)測-反饋-干預-追蹤模式促進抗菌藥物臨床應用的持續(xù)改進。

3 各類抗菌藥物的適應證和注意事項

3.1 增加新的抗菌藥物類別 增加了青霉烯類(目前僅有口服法羅培南)、頭霉素類、單環(huán)β-內酰胺、氧頭孢烯類、甘氨酰環(huán)素類、多黏菌素類、環(huán)脂肽類、惡唑烷酮類；刪除了“抗麻風分支桿菌藥”；將“抗結核分支桿菌和非結核分支桿菌藥”、“萬古霉素和去甲萬古霉素”、“林可霉素和克林霉素”、“甲硝唑和替硝唑”分別改為“抗分支桿菌藥”、“糖肽類”、“林可酰胺類”和“硝基咪唑類”。

3.2 修改藥物的注意事項 新版“β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑”的注意事項刪除了：“本類藥物不推薦用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/三唑巴也不推薦在兒童患者中應用”，因上述內容與《用藥須知》所述相悖；林可酰胺類注意事項增加了“腎功能損害者，林可霉素需減量；嚴重腎功能損害時克林霉素也需調整劑量”。利福霉素類增加“結核病患者應避免用大劑量間歇用藥方案”。喹諾酮類增加“依諾沙星、培氟沙星等與咖啡因、丙磺舒、茶堿類、華法林和環(huán)孢素同用可減少后數(shù)種藥物的清除，使其血藥濃度升高。應嚴格限制本類藥物作為手術預防用藥”。等待新指南、新的說明書更新內容。

4 各類細菌性感染的治療原則及病原治療

4.1 新增加了中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱用藥 由于中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱病情兇險，感染相關病死率高，2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》強調盡早開始經(jīng)驗治療，選擇覆蓋可能引起嚴重并發(fā)癥，威脅生命的常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養(yǎng)結果。

4.2 增加了經(jīng)驗治療的內容，更新病原治療方案 2004年版至今已有十幾年，各種疾病病原組成和耐藥已經(jīng)發(fā)生顯著了變化，2015版根據(jù)新的臨床指南、循證醫(yī)學證據(jù)，更加細化初始經(jīng)驗治療的用藥選擇。如社區(qū)獲得性肺炎的推薦用藥方案是來自中華醫(yī)學會呼吸病學分會最新的 2013 版《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》。侵襲性真菌病的病原治療推薦用藥方案來自“侵襲性真菌感染治療指南”；盆腔炎治療中，刪除了“慶大霉素+克林霉素”治療方案，因循證醫(yī)學表明其存在極大安全風險。疾病名稱“敗血癥”和“深部真菌感染”被“血流感染”和“侵襲性真菌感染”所替代。

強調根據(jù)當?shù)啬退幥闆r推薦藥物，大多分別列出耐藥與非耐藥菌的推薦，如葡萄球菌分為甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥，大腸埃希菌分為產(chǎn)超廣譜酶和不產(chǎn)超廣譜酶， 肺炎鏈球菌則分為青霉素敏感、耐藥和中介。對淋病奈瑟菌不再推薦喹諾酮類，對大環(huán)內酯類在呼吸道感染中的應用也建議參照當?shù)啬退幥闆r決定。

總之，《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015年版，在2004版基礎上完善了抗菌藥物的合理應用從專業(yè)到管理的指導，更加注重新理論進展，注重循證醫(yī)學和指南，遵照說明書等法定文件，內容更精準，更科學嚴謹，更具實際操作性，強調耐藥情況，更具前瞻性，在以后的臨床應用實踐中將發(fā)揮更大的指導作用。

2016-08-15

國家自然科學基金青年項目(No.81503127)

R978.1

A

1006-5687(2016)05-0046-03

*通訊作者：趙振營，E-mail：clinpharmzhao@163.com。