國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會
中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范
國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會
【編者按】在世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)起的心血管病趨勢和影響因素監(jiān)測國際多中心協(xié)作研究(Sino-MONICA研究)中,來自中國的研究顯示,中國人群冠心?。–HD)的發(fā)病率及死亡率均低于世界平均水平,而卒中的發(fā)病率及死亡率均高于世界平均水平。2007~2008年我國糖代謝狀況流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn),20歲以上成人大血管病患病率為1.44%,其中卒中患病率為0.83%,CHD患病率為0.63%。2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中國數(shù)據(jù)顯示,腦卒中在2010年已經(jīng)成為中國第l位的死亡原因。由此可見,卒中是我國成人糖尿病患者CVD最常見的臨床結(jié)局,也是最主要的致死原因,應(yīng)當(dāng)引起充分的重視。
· 對于急性腦卒中/TIA患者,應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖;當(dāng)血糖高于10.0mmol/L時應(yīng)該給予降糖治療,急性期首選胰島素,并注意防止低血糖發(fā)生,對于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療,糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可、避免血糖過高。
· 對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA患者,應(yīng)該做到盡早篩查血糖,應(yīng)盡早查空腹血糖和糖化血紅蛋白,對空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后應(yīng)做OGTT試驗(yàn),保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)。
· 在腦卒中/TIA患者的長期血糖管理中,建議將糖化血紅蛋白控制在小于7.0%(平均血漿葡萄糖為8.6mmol/L)水平,在保證不發(fā)生低血糖或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下,一些患者可選擇更加嚴(yán)格的目標(biāo)糖化血紅蛋白水平(6.5%)(平均血漿葡萄糖為7.8mmol/L),這些患者可能包括糖尿病病史短,預(yù)期壽命長及無嚴(yán)重心血管疾病的患者;對于有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生史,預(yù)期壽命短,存在嚴(yán)重的微血管或大血管并發(fā)癥,存在其他嚴(yán)重并發(fā)癥,以及糖尿病病史長且應(yīng)用包括胰島素在內(nèi)的多種藥物都難以控制血糖的患者,可考慮將目標(biāo)糖化血紅蛋白水平提高為8.0%(平均血漿葡萄糖為10.2mmol/L)。
· 對于任何類型的重癥腦卒中患者,推薦當(dāng)血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時應(yīng)該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療,推薦目標(biāo)血糖濃度為7.8~10.0mmol/L。目標(biāo)血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大,對于部分患者,只要不發(fā)生嚴(yán)重低血糖,6.1~7.8mmol/L的血糖可能是合理的。
糖尿病作為腦血管病特別是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的危險因素已經(jīng)得到公認(rèn)。越來越多的證據(jù)表明,高血糖可以增加卒中發(fā)生率,是卒中的獨(dú)立危險因素。卒中患者中15%~33%患有糖尿病,且9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿病。早期的胰島素抵抗和糖耐量異常也可增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。而且卒中急性期血糖過高或過低均可對卒中預(yù)后產(chǎn)生不良影響。為了使卒中患者接受規(guī)范的血糖管理,做好卒中的二級預(yù)防,降低卒中患者的再發(fā)風(fēng)險,特制定腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范,以供臨床醫(yī)生參考。
高血糖
1.指導(dǎo)規(guī)范
對于急性缺血性卒中/TIA患者,應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖,當(dāng)血糖高于10.0mmol/L時應(yīng)該給予降糖治療,急性期首選胰島素,并注意防止低血糖發(fā)生。
2.證據(jù)
卒中急性期的高血糖主要分為兩種,一種是既往已知或存在但不知曉的糖代謝異常,并可因卒中所致的應(yīng)激使既往的糖代謝異常加重,另一種為單純的應(yīng)激性血糖升高,二者在急性卒中時難以區(qū)分。無論以上何種形式的高血糖均對卒中患者不利。既往許多研究均表明,與血糖正?;颊呦啾龋瑫r合并糖代謝異常的卒中患者卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)更加緩慢,并發(fā)癥更多、再發(fā)急性心腦血管疾病意外的風(fēng)險更大。入院時高血糖的缺血性卒中患者在接受溶栓后其癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險和不良預(yù)后的概率均高于血糖正常的患者。但是即使存在眾多的類似研究結(jié)果,仍不能證明 血糖與不良預(yù)后間存在肯定的因果關(guān)系。
在降糖方式選擇方面,2008年和2009年的兩項(xiàng)較小樣本(n=46,n=74)的臨床隨機(jī)對照研究表明,在腦梗死急性期(分別為發(fā)病12h內(nèi)和24h內(nèi))進(jìn)行強(qiáng)化降糖安全可行,盡管前一項(xiàng)研究中強(qiáng)化降糖組有11例(35%)患者發(fā)生低血糖,但并無不良反應(yīng)發(fā)生。
在降糖治療對腦卒中預(yù)后影響方面,GIST-UK研究旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內(nèi)應(yīng)用胰島素治療能否降低患者3個月死亡率,在該研究中,933名發(fā)病24h內(nèi)的急性缺血性卒中患者(血漿葡萄糖水平為6~17mmol/L)被隨機(jī)分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生理鹽水對照組,治療組目標(biāo)指尖血糖濃度為4~7mmol/L,治療持續(xù)時間為24h,結(jié)果表明,兩組間3個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別。盡管未得出陽性結(jié)論,但是該研究有幾點(diǎn)設(shè)計缺陷需要注意:首先,該研究因納入病例較慢而提前終止,并未達(dá)到預(yù)先設(shè)計的2355例的樣本量,可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異;其次,該研究兩組患者治療期間血糖差異較小,且對照組在治療后6~24h的平均血糖也顯示為低于7.0mmol/L,最后,該研究平均接受治療的時間為發(fā)病后13小時(可能越早治療效果越好),因此,部分病例可能錯過了最佳治療時機(jī)。正在進(jìn)行的SHINE研究計劃納入1400例發(fā)病12h的急性腦梗死合并高血糖的患者,入組患者將被隨機(jī)分為強(qiáng)化降糖組(4.4~7.2mmol/L)或標(biāo)準(zhǔn)血糖管理組(<10.0mmol/L),主要結(jié)局指標(biāo)為三個月時預(yù)后,同時該研究也計劃進(jìn)行阿替普酶溶栓組的亞組分析,期待該研究帶來更多的證據(jù)。
總之,對于急性缺血性卒中患者來說,最佳的降糖治療時機(jī)、目標(biāo)血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切,對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標(biāo)血糖也不得而知,這些方面均缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是需注意的是,過于激進(jìn)的降糖治療可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險增加。因此,在尋求血糖達(dá)標(biāo)的同時,還應(yīng)注重安全性,有效地避免血糖波動,減少低血糖尤其是嚴(yán)重、急性低血糖的發(fā)生。
低血糖
1.指導(dǎo)規(guī)范
(1)對所有急性卒中/TIA患者盡快測量血糖。
(2)對于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療,糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可,避免血糖過高。
2.證據(jù)
卒中急性期出現(xiàn)低血糖的情況并不常見,大多可能與應(yīng)用治療糖尿病的藥物有關(guān)。嚴(yán)重的低血糖可產(chǎn)生各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,并可導(dǎo)致抽搐或產(chǎn)生類似卒中的癥狀。低血糖可在卒中的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重腦損傷,直接導(dǎo)致腦缺血損傷及腦水腫加重,嚴(yán)重低血糖甚至可造成不可逆的嚴(yán)重腦損傷。
對于缺血性卒中患者,發(fā)病后應(yīng)該盡可能早地測量血糖,對于血糖低于3.3mmol/L(60mg/dL)的患者應(yīng)該給予緊急處置,大多數(shù)患者可通過緩慢靜脈注射20~40ml 50%的葡萄糖得到快速糾正。也可選擇口服補(bǔ)糖,但提升血糖速度較慢,且不能用于意識障礙或吞咽障礙等患者。
指導(dǎo)規(guī)范
1.對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA患者,應(yīng)做到盡早篩查血糖,盡早查空腹血糖和糖化血紅蛋白,對空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后應(yīng)做OGTT試驗(yàn),保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)。
2.在缺血性卒中/TIA患者的長期血糖管理中,建議將糖化血紅蛋白控制在小于7.0%(平均血漿葡萄糖為8.6mmol/L)水平。
3.在保證不發(fā)生低血糖或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下,一些患者可選擇更加嚴(yán)格的標(biāo)糖化血紅蛋白水平(6.5%)(平均血漿葡萄糖為7.8mmol/L),這些患者可能包括糖尿病病史短、預(yù)期壽命長及無嚴(yán)重心血管疾病的患者。
4.對于有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生史,預(yù)期壽命短,存在嚴(yán)重的微血管或大血管并發(fā)癥,存在其他嚴(yán)重并發(fā)癥,以及糖尿病病史長且應(yīng)用包括胰島素在內(nèi)的多種藥物都難以控制血糖的患者,可考慮將目標(biāo)糖化血紅蛋白水平提高為8.0%(平均血漿葡萄糖10.2mmol/L)。
證據(jù)
缺血性卒中/TIA患者需進(jìn)行合理的血糖管理這點(diǎn)并無異議。但是關(guān)于合并糖代謝異常的缺血性卒中/ TIA患者日常血糖管理的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚比較缺乏,現(xiàn)有的國內(nèi)外指南中的推薦意見多來自一級預(yù)防的證據(jù)。而且,無論是對于一級預(yù)防還是二級預(yù)防,至今均無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明嚴(yán)格的血糖管理能降低糖尿病患者卒中發(fā)生或卒中再發(fā)的風(fēng)險。
1998年發(fā)表的英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS研究)將3867例新近診斷的2型糖尿病患者隨機(jī)分為強(qiáng)化血糖管理組(磺脲類藥物加或不加胰島素)和常規(guī)血糖管理組(主要通過干預(yù)生活方式),10年后兩組的平均糖化血紅蛋白分別為7.0%和7.9%,結(jié)果表明,強(qiáng)化降糖組與糖尿病相關(guān)的任何終點(diǎn)事件比標(biāo)準(zhǔn)血糖管理組低12%,但是該區(qū)別主要是在于糖尿病相關(guān)的微血管疾病,兩組間大血管疾病患病率無顯著差別。后來發(fā)表的關(guān)于糖尿病患者長期強(qiáng)化降糖的大的臨床試驗(yàn)均未得出強(qiáng)化降糖優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)血糖管理的結(jié)論,2008年發(fā)表的糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險控制研究(ACCORD研究)甚至因發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖(平均糖化血紅蛋白為6.7%)與標(biāo)準(zhǔn)血糖管理(平均糖化血紅蛋白為7.5%)相比顯著增加患者死亡率而提前終止。2013年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析包括了所有糖尿病患者長期血糖管理的大的臨床試驗(yàn),選定的主要結(jié)局指標(biāo)為卒中發(fā)生率,結(jié)果表明,強(qiáng)化血糖管理與標(biāo)準(zhǔn)血糖管理相比并不能顯著降低患者卒中發(fā)生,但是可降低體重指數(shù)大于30的患者的卒中發(fā)生率。這些研究未得出陽性結(jié)論的原因可能是患者入選時患糖尿病的病程較長,因此錯過了最佳干預(yù)時機(jī),因此對糖代謝異?;颊邞?yīng)早期篩查,盡早干預(yù)。
PROactive研究是關(guān)于糖尿病合并大血管疾病患者二級預(yù)防中血糖管理的研究,該研究共納入5238例患大血管疾病的2型糖尿病患者,隨機(jī)分為吡格列酮組和安慰劑組,主要結(jié)局指標(biāo)為所有原因死亡或心梗/卒中等大血管事件,平均觀察時間為34.5月,最后兩組平均糖化血紅蛋白分別為7.0%和7.6%,結(jié)果表明,兩組主要結(jié)局指標(biāo)無顯著差異,但是在既往有卒中史的2型糖尿病患者中,吡格列酮可顯著降低患者卒中(P=0.0085)和嚴(yán)重血管事件(卒中、心梗或心血管死亡)發(fā)生率(P=0.0467)。
正在進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于吡格列酮用于缺血性卒中/ TIA患者血糖管理的大的臨床試驗(yàn)(IRIS)計劃納人患者3936例,希望該研究的結(jié)果能提供更多相關(guān)的證據(jù)。
指導(dǎo)規(guī)范
1.對于腦出血患者,應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖,對于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療,糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可,避免血糖過高,當(dāng)血糖大于10.0mmol/L時應(yīng)選擇降糖治療,并注意避免低血糖發(fā)生。
2.對于腦出血急性期過后的患者,可參考本指導(dǎo)規(guī)范中缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中的血糖管理部分指導(dǎo)規(guī)范的2、3、4。
證據(jù)
動物研究表明,高血糖可增加腦出血血腫周圍水腫和細(xì)胞死亡,并導(dǎo)致不良預(yù)后。觀察性臨床研究也表明,入院時高血糖是腦出血患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。但是目前尚缺乏腦出血患者血糖管理的高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。國內(nèi)任添華等將伴血糖升高的重癥腦出血患者隨機(jī)分為胰島素強(qiáng)化治療組(目標(biāo)血糖6.1~8.3mmol/L)和胰島素常規(guī)治療組(目標(biāo)血糖8.3~10.0mmol/L),結(jié)果表明,胰島素強(qiáng)化治療組30天死亡率大于胰島素常規(guī)治療組,但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義,在接受胰島素強(qiáng)化治療的患者中,糖化血紅蛋白升高組患者的死亡率大于糖化血紅蛋白正常的患者。
指導(dǎo)規(guī)范
對于任何類型的重癥腦卒中患者,推薦當(dāng)血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時應(yīng)該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療,推薦目標(biāo)血糖濃度為7.8~10.0mmol/L。目標(biāo)血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大,對于部分患者,只要不發(fā)生嚴(yán)重低血糖,6.1~7.8mmol/L的血糖可能是合理的。
證據(jù)
2009年發(fā)表的一項(xiàng)納入26篇隨機(jī)對照研究包括13567例重癥監(jiān)護(hù)室患者的meta分析表明,與傳統(tǒng)胰島素治療相比,強(qiáng)化胰島素治療并不能降低重癥患者的死亡率,反而可增加低血糖的發(fā)生率,但是在外科重癥患者中強(qiáng)化胰島素治療可降低患者死亡率。2012年發(fā)表的一項(xiàng)納入16篇隨機(jī)對照研究包括1248例神經(jīng)重癥患者的meta分析同樣表明,與傳統(tǒng)胰島素治療(目標(biāo)血糖濃度8.0~16.7mmol/L)相比,強(qiáng)化胰島素治療(目標(biāo)血糖濃度3.9~7.8mmol/L)并不能降低重癥患者的死亡率,但是可增加低血糖的發(fā)生率。
雖然強(qiáng)化胰島素治療組患者預(yù)后比傳統(tǒng)胰島素治療組好(P=0.04),但是該優(yōu)勢只是局限于強(qiáng)化胰島素治療組與高胰島素治療閾值的(>11.1mmol/L)傳統(tǒng)胰島素治療亞組相比時,而與中等胰島素治療閾值(7.8~10.0mmol/L)的傳統(tǒng)胰島素治療亞組相比,強(qiáng)化胰島素治療組并沒有得到更好的預(yù)后(危險比0.99,95%置信區(qū)間0.85~1.14,P=0.84)。
10.3969/j.issn.1672-7851.2016.02.002