國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會

中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范

國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會

【編者按】在世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)起的心血管病趨勢和影響因素監(jiān)測國際多中心協(xié)作研究（Sino-MONICA研究）中，來自中國的研究顯示，中國人群冠心?。–HD）的發(fā)病率及死亡率均低于世界平均水平，而卒中的發(fā)病率及死亡率均高于世界平均水平。2007～2008年我國糖代謝狀況流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，20歲以上成人大血管病患病率為1.44%，其中卒中患病率為0.83%，CHD患病率為0.63%。2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中國數(shù)據(jù)顯示，腦卒中在2010年已經(jīng)成為中國第l位的死亡原因。由此可見，卒中是我國成人糖尿病患者CVD最常見的臨床結(jié)局，也是最主要的致死原因，應(yīng)當(dāng)引起充分的重視。

腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范要點(diǎn)

· 對于急性腦卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖；當(dāng)血糖高于10.0mmol/L時應(yīng)該給予降糖治療，急性期首選胰島素，并注意防止低血糖發(fā)生，對于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可、避免血糖過高。

· 對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)該做到盡早篩查血糖，應(yīng)盡早查空腹血糖和糖化血紅蛋白，對空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后應(yīng)做OGTT試驗(yàn)，保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)。

· 在腦卒中/TIA患者的長期血糖管理中，建議將糖化血紅蛋白控制在小于7.0%（平均血漿葡萄糖為8.6mmol/L）水平，在保證不發(fā)生低血糖或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下，一些患者可選擇更加嚴(yán)格的目標(biāo)糖化血紅蛋白水平（6.5%）（平均血漿葡萄糖為7.8mmol/L），這些患者可能包括糖尿病病史短，預(yù)期壽命長及無嚴(yán)重心血管疾病的患者；對于有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生史，預(yù)期壽命短，存在嚴(yán)重的微血管或大血管并發(fā)癥，存在其他嚴(yán)重并發(fā)癥，以及糖尿病病史長且應(yīng)用包括胰島素在內(nèi)的多種藥物都難以控制血糖的患者，可考慮將目標(biāo)糖化血紅蛋白水平提高為8.0%（平均血漿葡萄糖為10.2mmol/L）。

· 對于任何類型的重癥腦卒中患者，推薦當(dāng)血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時應(yīng)該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療，推薦目標(biāo)血糖濃度為7.8～10.0mmol/L。目標(biāo)血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大，對于部分患者，只要不發(fā)生嚴(yán)重低血糖，6.1～7.8mmol/L的血糖可能是合理的。

糖尿病作為腦血管病特別是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的危險因素已經(jīng)得到公認(rèn)。越來越多的證據(jù)表明，高血糖可以增加卒中發(fā)生率，是卒中的獨(dú)立危險因素。卒中患者中15%～33%患有糖尿病，且9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿病。早期的胰島素抵抗和糖耐量異常也可增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。而且卒中急性期血糖過高或過低均可對卒中預(yù)后產(chǎn)生不良影響。為了使卒中患者接受規(guī)范的血糖管理，做好卒中的二級預(yù)防，降低卒中患者的再發(fā)風(fēng)險，特制定腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范，以供臨床醫(yī)生參考。

缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

高血糖

1.指導(dǎo)規(guī)范

對于急性缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖，當(dāng)血糖高于10.0mmol/L時應(yīng)該給予降糖治療，急性期首選胰島素，并注意防止低血糖發(fā)生。

2.證據(jù)

卒中急性期的高血糖主要分為兩種，一種是既往已知或存在但不知曉的糖代謝異常，并可因卒中所致的應(yīng)激使既往的糖代謝異常加重，另一種為單純的應(yīng)激性血糖升高，二者在急性卒中時難以區(qū)分。無論以上何種形式的高血糖均對卒中患者不利。既往許多研究均表明，與血糖正?；颊呦啾龋瑫r合并糖代謝異常的卒中患者卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)更加緩慢，并發(fā)癥更多、再發(fā)急性心腦血管疾病意外的風(fēng)險更大。入院時高血糖的缺血性卒中患者在接受溶栓后其癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險和不良預(yù)后的概率均高于血糖正常的患者。但是即使存在眾多的類似研究結(jié)果，仍不能證明 血糖與不良預(yù)后間存在肯定的因果關(guān)系。

在降糖方式選擇方面，2008年和2009年的兩項(xiàng)較小樣本（n=46，n=74）的臨床隨機(jī)對照研究表明，在腦梗死急性期（分別為發(fā)病12h內(nèi)和24h內(nèi)）進(jìn)行強(qiáng)化降糖安全可行，盡管前一項(xiàng)研究中強(qiáng)化降糖組有11例（35%）患者發(fā)生低血糖，但并無不良反應(yīng)發(fā)生。

在降糖治療對腦卒中預(yù)后影響方面，GIST-UK研究旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內(nèi)應(yīng)用胰島素治療能否降低患者3個月死亡率，在該研究中，933名發(fā)病24h內(nèi)的急性缺血性卒中患者（血漿葡萄糖水平為6～17mmol/L）被隨機(jī)分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生理鹽水對照組，治療組目標(biāo)指尖血糖濃度為4～7mmol/L，治療持續(xù)時間為24h，結(jié)果表明，兩組間3個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別。盡管未得出陽性結(jié)論，但是該研究有幾點(diǎn)設(shè)計缺陷需要注意：首先，該研究因納入病例較慢而提前終止，并未達(dá)到預(yù)先設(shè)計的2355例的樣本量，可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異；其次，該研究兩組患者治療期間血糖差異較小，且對照組在治療后6～24h的平均血糖也顯示為低于7.0mmol/L，最后，該研究平均接受治療的時間為發(fā)病后13小時（可能越早治療效果越好），因此，部分病例可能錯過了最佳治療時機(jī)。正在進(jìn)行的SHINE研究計劃納入1400例發(fā)病12h的急性腦梗死合并高血糖的患者，入組患者將被隨機(jī)分為強(qiáng)化降糖組（4.4～7.2mmol/L）或標(biāo)準(zhǔn)血糖管理組（＜10.0mmol/L），主要結(jié)局指標(biāo)為三個月時預(yù)后，同時該研究也計劃進(jìn)行阿替普酶溶栓組的亞組分析，期待該研究帶來更多的證據(jù)。

總之，對于急性缺血性卒中患者來說，最佳的降糖治療時機(jī)、目標(biāo)血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切，對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標(biāo)血糖也不得而知，這些方面均缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是需注意的是，過于激進(jìn)的降糖治療可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險增加。因此，在尋求血糖達(dá)標(biāo)的同時，還應(yīng)注重安全性，有效地避免血糖波動，減少低血糖尤其是嚴(yán)重、急性低血糖的發(fā)生。

低血糖

1.指導(dǎo)規(guī)范

（1）對所有急性卒中/TIA患者盡快測量血糖。

（2）對于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可，避免血糖過高。

2.證據(jù)

卒中急性期出現(xiàn)低血糖的情況并不常見，大多可能與應(yīng)用治療糖尿病的藥物有關(guān)。嚴(yán)重的低血糖可產(chǎn)生各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并可導(dǎo)致抽搐或產(chǎn)生類似卒中的癥狀。低血糖可在卒中的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重腦損傷，直接導(dǎo)致腦缺血損傷及腦水腫加重，嚴(yán)重低血糖甚至可造成不可逆的嚴(yán)重腦損傷。

對于缺血性卒中患者，發(fā)病后應(yīng)該盡可能早地測量血糖，對于血糖低于3.3mmol/L（60mg/dL）的患者應(yīng)該給予緊急處置，大多數(shù)患者可通過緩慢靜脈注射20～40ml 50%的葡萄糖得到快速糾正。也可選擇口服補(bǔ)糖，但提升血糖速度較慢，且不能用于意識障礙或吞咽障礙等患者。

缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中的血糖管理

指導(dǎo)規(guī)范

1.對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)做到盡早篩查血糖，盡早查空腹血糖和糖化血紅蛋白，對空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后應(yīng)做OGTT試驗(yàn)，保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)。

2.在缺血性卒中/TIA患者的長期血糖管理中，建議將糖化血紅蛋白控制在小于7.0%（平均血漿葡萄糖為8.6mmol/L）水平。

3.在保證不發(fā)生低血糖或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下，一些患者可選擇更加嚴(yán)格的標(biāo)糖化血紅蛋白水平（6.5%）（平均血漿葡萄糖為7.8mmol/L），這些患者可能包括糖尿病病史短、預(yù)期壽命長及無嚴(yán)重心血管疾病的患者。

4.對于有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生史，預(yù)期壽命短，存在嚴(yán)重的微血管或大血管并發(fā)癥，存在其他嚴(yán)重并發(fā)癥，以及糖尿病病史長且應(yīng)用包括胰島素在內(nèi)的多種藥物都難以控制血糖的患者，可考慮將目標(biāo)糖化血紅蛋白水平提高為8.0%（平均血漿葡萄糖10.2mmol/L）。

證據(jù)

缺血性卒中/TIA患者需進(jìn)行合理的血糖管理這點(diǎn)并無異議。但是關(guān)于合并糖代謝異常的缺血性卒中/ TIA患者日常血糖管理的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚比較缺乏，現(xiàn)有的國內(nèi)外指南中的推薦意見多來自一級預(yù)防的證據(jù)。而且，無論是對于一級預(yù)防還是二級預(yù)防，至今均無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明嚴(yán)格的血糖管理能降低糖尿病患者卒中發(fā)生或卒中再發(fā)的風(fēng)險。

1998年發(fā)表的英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS研究）將3867例新近診斷的2型糖尿病患者隨機(jī)分為強(qiáng)化血糖管理組（磺脲類藥物加或不加胰島素）和常規(guī)血糖管理組（主要通過干預(yù)生活方式），10年后兩組的平均糖化血紅蛋白分別為7.0%和7.9%，結(jié)果表明，強(qiáng)化降糖組與糖尿病相關(guān)的任何終點(diǎn)事件比標(biāo)準(zhǔn)血糖管理組低12%，但是該區(qū)別主要是在于糖尿病相關(guān)的微血管疾病，兩組間大血管疾病患病率無顯著差別。后來發(fā)表的關(guān)于糖尿病患者長期強(qiáng)化降糖的大的臨床試驗(yàn)均未得出強(qiáng)化降糖優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)血糖管理的結(jié)論，2008年發(fā)表的糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險控制研究（ACCORD研究）甚至因發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖（平均糖化血紅蛋白為6.7%）與標(biāo)準(zhǔn)血糖管理（平均糖化血紅蛋白為7.5%）相比顯著增加患者死亡率而提前終止。2013年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析包括了所有糖尿病患者長期血糖管理的大的臨床試驗(yàn)，選定的主要結(jié)局指標(biāo)為卒中發(fā)生率，結(jié)果表明，強(qiáng)化血糖管理與標(biāo)準(zhǔn)血糖管理相比并不能顯著降低患者卒中發(fā)生，但是可降低體重指數(shù)大于30的患者的卒中發(fā)生率。這些研究未得出陽性結(jié)論的原因可能是患者入選時患糖尿病的病程較長，因此錯過了最佳干預(yù)時機(jī)，因此對糖代謝異?；颊邞?yīng)早期篩查，盡早干預(yù)。

PROactive研究是關(guān)于糖尿病合并大血管疾病患者二級預(yù)防中血糖管理的研究，該研究共納入5238例患大血管疾病的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為吡格列酮組和安慰劑組，主要結(jié)局指標(biāo)為所有原因死亡或心梗/卒中等大血管事件，平均觀察時間為34.5月，最后兩組平均糖化血紅蛋白分別為7.0%和7.6%，結(jié)果表明，兩組主要結(jié)局指標(biāo)無顯著差異，但是在既往有卒中史的2型糖尿病患者中，吡格列酮可顯著降低患者卒中（P=0.0085）和嚴(yán)重血管事件（卒中、心梗或心血管死亡）發(fā)生率（P=0.0467）。

正在進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于吡格列酮用于缺血性卒中/ TIA患者血糖管理的大的臨床試驗(yàn)（IRIS）計劃納人患者3936例，希望該研究的結(jié)果能提供更多相關(guān)的證據(jù)。

自發(fā)性腦出血的血糖管理

指導(dǎo)規(guī)范

1.對于腦出血患者，應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖，對于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可，避免血糖過高，當(dāng)血糖大于10.0mmol/L時應(yīng)選擇降糖治療，并注意避免低血糖發(fā)生。

2.對于腦出血急性期過后的患者，可參考本指導(dǎo)規(guī)范中缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中的血糖管理部分指導(dǎo)規(guī)范的2、3、4。

證據(jù)

動物研究表明，高血糖可增加腦出血血腫周圍水腫和細(xì)胞死亡，并導(dǎo)致不良預(yù)后。觀察性臨床研究也表明，入院時高血糖是腦出血患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。但是目前尚缺乏腦出血患者血糖管理的高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。國內(nèi)任添華等將伴血糖升高的重癥腦出血患者隨機(jī)分為胰島素強(qiáng)化治療組（目標(biāo)血糖6.1～8.3mmol/L）和胰島素常規(guī)治療組（目標(biāo)血糖8.3～10.0mmol/L），結(jié)果表明，胰島素強(qiáng)化治療組30天死亡率大于胰島素常規(guī)治療組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在接受胰島素強(qiáng)化治療的患者中，糖化血紅蛋白升高組患者的死亡率大于糖化血紅蛋白正常的患者。

重癥腦卒中患者的血糖管理

指導(dǎo)規(guī)范

對于任何類型的重癥腦卒中患者，推薦當(dāng)血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時應(yīng)該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療，推薦目標(biāo)血糖濃度為7.8～10.0mmol/L。目標(biāo)血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大，對于部分患者，只要不發(fā)生嚴(yán)重低血糖，6.1～7.8mmol/L的血糖可能是合理的。

證據(jù)

2009年發(fā)表的一項(xiàng)納入26篇隨機(jī)對照研究包括13567例重癥監(jiān)護(hù)室患者的meta分析表明，與傳統(tǒng)胰島素治療相比，強(qiáng)化胰島素治療并不能降低重癥患者的死亡率，反而可增加低血糖的發(fā)生率，但是在外科重癥患者中強(qiáng)化胰島素治療可降低患者死亡率。2012年發(fā)表的一項(xiàng)納入16篇隨機(jī)對照研究包括1248例神經(jīng)重癥患者的meta分析同樣表明，與傳統(tǒng)胰島素治療（目標(biāo)血糖濃度8.0～16.7mmol/L）相比，強(qiáng)化胰島素治療（目標(biāo)血糖濃度3.9～7.8mmol/L）并不能降低重癥患者的死亡率，但是可增加低血糖的發(fā)生率。

雖然強(qiáng)化胰島素治療組患者預(yù)后比傳統(tǒng)胰島素治療組好（P=0.04），但是該優(yōu)勢只是局限于強(qiáng)化胰島素治療組與高胰島素治療閾值的（＞11.1mmol/L）傳統(tǒng)胰島素治療亞組相比時，而與中等胰島素治療閾值（7.8～10.0mmol/L）的傳統(tǒng)胰島素治療亞組相比，強(qiáng)化胰島素治療組并沒有得到更好的預(yù)后（危險比0.99，95%置信區(qū)間0.85～1.14，P=0.84）。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.02.002