徐 浩 許杭雨 孫 斌 梁海燕

丁苯酞治療超高齡急性腦梗死的有效性及安全性評(píng)價(jià)

徐 浩 許杭雨 孫 斌 梁海燕

急性腦梗死；超高齡；丁苯酞

年齡是腦梗死無(wú)法干預(yù)的危險(xiǎn)因素，年齡越大，腦梗死的發(fā)病率越高。隨著我國(guó)老年人群比例的上升，臨床上80歲以上的超高齡患者日益增多。由于該人群常合并有心肺等重要臟器慢性疾病，對(duì)于治療藥物的副作用敏感，我國(guó)急性缺血性卒中治療指南[1]將超高齡人群（＞80歲）列為急性期腦梗死rtPA溶栓治療的禁忌證。筆者對(duì)60例應(yīng)用丁苯酞軟膠囊治療的超高齡急性腦梗死患者進(jìn)行分析，以期為此類患者的早期干預(yù)做出一些有益的嘗試，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年1月—2012年12月我院診治首次發(fā)生的超高齡急性腦梗死患者120例，均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的“缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)”[2]。隨機(jī)分成治療組60例，男18例，女42例，年齡81～92歲，平均（84．3±2．3）歲；對(duì)照組60例，男20例，女40例，年齡82～89歲，平均（85．1±1．7）歲。起病至開(kāi)始治療時(shí)間治療組（10．8± 2．3）h，對(duì)照組（11．3±3．0）h。所有患者經(jīng)顱腦CT或MR檢查明確為急性腦梗死，其中基底節(jié)區(qū)梗死65例（治療組33例，對(duì)照組32例），大腦皮層梗死15例（治療組6例，對(duì)照組9例），腦干梗死23例（治療組13例，對(duì)照組10例），小腦梗死17例（治療組8例，對(duì)照組9例）。兩組患者性別、年齡、病程、病灶部位均有可比性（P＞0．05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的“缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)”[2]，均經(jīng)影像學(xué)檢查確診。年齡80周歲或以上，起病時(shí)間3～48h，無(wú)溶栓治療機(jī)會(huì)。排除嚴(yán)重腸胃疾病可能影響藥物吸收者；對(duì)芹菜類食物過(guò)敏者；有嚴(yán)重的肝腎功能或心肺功能障礙者；既往有腦部器質(zhì)性疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙者。

2 治療方法

兩組均予常規(guī)治療，根據(jù)“缺血性腦血管病診治指南”[1]制定的急性腦梗死的治療方案：非心源性腦梗死患者給予抗血小板聚集（阿司匹林片0．3g，口服，1天1次）、他汀類（瑞舒伐他汀鈣片10mg，口服，1天1次）、腦保護(hù)劑（胞二磷膽膠囊200mg，口服，1 天3次）、活血化瘀類中成藥（丹參針20mL，靜脈滴注，1天1次）等；心源性腦栓塞患者以抗凝藥物替代抗血小板聚集藥物，予低分子肝素鈣針4100U，皮下注射，12h 1次。其余藥物同上。同時(shí)根據(jù)病情需要給予降壓、降糖治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊200mg，口服，1天3次。兩組吞咽困難者予留置鼻飼后給藥，療程均為14天。

觀察指標(biāo)：兩組于治療前和治療后第48h及14天進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分，治療后48h分值增加≥2分判定為進(jìn)展性腦梗死，并統(tǒng)計(jì)人次。治療前和治療后第14天進(jìn)行日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)（barthel index，BI）評(píng)分。所有患者均于入院24h內(nèi)及14天時(shí)進(jìn)行血、尿常規(guī)，肝、腎功能及電解質(zhì)、空腹血糖等檢查。觀察住院期間腦血管病事件發(fā)生率，包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），腦梗死復(fù)發(fā)，出血性腦梗死等；不良反應(yīng)情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（±s） 表示,經(jīng)方差齊性檢測(cè)后組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 兩組治療后神經(jīng)功能評(píng)分比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分和BI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05），治療后第14天NIHSS評(píng)分和BI評(píng)分均較治療前有顯著改善（均P＜0．01）。治療組治療前后NIHSS和BI評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0．01）。見(jiàn)表1～2。注：與治療前比較，*P＜0．01；與對(duì)照組比較，△P＜0．01。NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后BI評(píng)分比較（分±s）

表2 兩組患者治療前后BI評(píng)分比較（分±s）

注：與治療前比較，*P＜0．01；與對(duì)照組比較，△P＜0．01；BI：日常生活活動(dòng)能力指數(shù)。

組別治療組對(duì)照組例數(shù)60 60治療前42．75±19．32 42．83±17．10治療14天58．75±16．35*△53．08±19．02*

3.2 兩組48h內(nèi)進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率 入院48h時(shí)經(jīng)NIHSS測(cè)定，治療組發(fā)生進(jìn)展型腦梗死8例（13．33%），對(duì)照組17例（28．33%）；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

3.3 腦血管病事件 住院期間治療組發(fā)生TIA、腦梗死復(fù)發(fā)、出血性腦梗死分別為4例、5例、4例，其中2例TIA進(jìn)展為腦梗死復(fù)發(fā)，復(fù)合不良事件發(fā)生數(shù)11例，發(fā)生率18．33%（11/60）;對(duì)照組分別為6例、8例、5例，其中3例TIA進(jìn)展為腦梗死復(fù)發(fā)，復(fù)合不良事件發(fā)生數(shù)16例，發(fā)生率26．67%（16/60）。兩組腦血管復(fù)合事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

3.4 不良反應(yīng) 兩組患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。

4 討 論

急性腦梗死早期神經(jīng)功能損傷是多種因素共同作用的結(jié)果，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，包括鈣超載、自由基生成過(guò)多、血腦屏障通透性異常、內(nèi)環(huán)境失衡、興奮性氨基酸作用、白細(xì)胞及炎性因子介導(dǎo)、能量代謝障礙等諸多因素。近年獲得循證醫(yī)學(xué)認(rèn)可的治療藥物只有超急性期溶栓治療和抗血小板聚集治療等有限的幾種，但由于溶栓時(shí)間窗和年齡的限制，絕大部分老年患者可采取的治療措施極為有限。

丁苯酞是對(duì)線粒體具有保護(hù)作用的缺血性腦卒中治療藥物，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明丁苯酞對(duì)缺血性卒中具有較強(qiáng)的治療作用[3]。其作用機(jī)制涉及腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié)：增加缺血區(qū)腦血流量和重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，保護(hù)線粒體功能，抗自由基，改善全腦缺血后的能量代謝，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抗缺血后炎癥，抑制細(xì)胞凋亡等[4－5]。最新研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可通過(guò)誘導(dǎo)HSP10高表達(dá)來(lái)減少遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，從而起到腦保護(hù)作用[6]。

進(jìn)展型腦梗死常與全身或局部因素所致的腦灌注減少、側(cè)支循環(huán)代償不良、血栓向近心端擴(kuò)展有關(guān)，是老年患者急性期內(nèi)病情惡化和致殘、致死的重要原因。國(guó)外臨床試驗(yàn)表明急性期進(jìn)展型腦梗死的發(fā)生率高達(dá)20%～40%[7]，與本研究對(duì)照組的發(fā)生率一致。而治療組加用丁苯酞后，進(jìn)展型梗死發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，治療后14天NIHSS和BI評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明老年人群腦梗死急性期應(yīng)用丁苯酞對(duì)促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、提高日常生活能力作用顯著。這可能與丁苯酞在腦動(dòng)脈閉塞后早期促使側(cè)支循環(huán)開(kāi)通改善微循環(huán)，阻斷病理生理過(guò)程，并通過(guò)多種途徑改善神經(jīng)功能缺損有關(guān)。

本組結(jié)果顯示，在規(guī)范抗栓治療的基礎(chǔ)上，加用丁苯酞治療急性期超高齡腦梗死，可有效減少患者神經(jīng)功能缺損，不增加腦血管事件和不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全，療效肯定，但中長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步觀察。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫(xiě)組．中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南［J］．中華神經(jīng)科雜志，2010，44（06）：146－153．

［2］全國(guó)腦血管病會(huì)議.各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379，381－382．

［3］王德任，劉鳴，吳波，等.丁苯酞治療急性缺血性卒中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］．中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2010，10（2）：189－195．

［4］沃靜波.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合復(fù)方丹參注射液治療急性缺血性腦卒中臨床療效分析［J］．海峽藥學(xué)，2013，25（4）：133－135．

［5］奚繼明，張江濤，杜海松，等.丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死臨床觀察［J］．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（11）：73－75．

［6］范衛(wèi)兵，胡治平，范松青，等.丁苯酞對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后HSP10表達(dá)的影響［J］．卒中與神經(jīng)疾病，2013，20（1）：12－15．

［7］Ross OA，Worrall BB，Meschia JF.Advancing stroke therapeutics through genetic understanding［J］．Curr Drug Targets，2007，8（7）：850－859．

（收稿：2015－06－30 修回：2015－08－31）

浙江省臺(tái)州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科（臺(tái)州 318000）

徐浩，Tel：13968418020；E－mail：xuhao9412@163．com，