龐東眉 李 想 張麗穎

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(150086)

·綜 述·

胚胎停育高危因素的相關(guān)研究

龐東眉 李 想 張麗穎*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(150086)

胚胎停育指孕早期胚胎發(fā)育自然終止及胚胎丟失的病理過程，多在孕12周以內(nèi)發(fā)生，其結(jié)局大多為稽留流產(chǎn)和不全流產(chǎn)。近年來其發(fā)病率逐年上升，且臨床上處理困難，并發(fā)癥較多，嚴重影響了社會、家庭的和諧及育齡婦女的身心健康。胚胎停育的誘因包括染色體異常、免疫因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、生殖器官畸形、全身疾病、環(huán)境、行為及生活習(xí)慣等[1]，除此之外，仍有50%患者病因目前尚不明確。本文就胚胎停育高危因素的相關(guān)研究進行綜述。

1 染色體異常

染色體異常是公認的胚胎停育的重要發(fā)病因素之一，包括數(shù)目畸變和結(jié)構(gòu)異常。數(shù)目畸變又包括整倍體及非整倍體畸變。整倍體畸變?yōu)橹滤佬缘模匀扼w最常見，如有存活，一般為二倍體及三倍體的嵌合體。非整倍體畸變中常染色體三體型最多見[2]，通常在妊娠早期發(fā)生胚胎停育，最終流產(chǎn)。有文獻報道[3]：三體型中16-三體所占比例最高，被稱為“高度致死”的三體；而活產(chǎn)兒中，21-三體核型最常見；其次13-三體、18-三體及性染色體。單體型中僅極少X單體可存活，45，X核型中98%流產(chǎn)[4]，2%發(fā)育異常輕者存活，且出生即為Turner綜合征。染色體結(jié)構(gòu)異常可通過遺傳影響胚胎，以致流產(chǎn)。黃肖利[5]等對218對反復(fù)自然流產(chǎn)或胚胎停育史夫婦細胞遺傳學(xué)分析表明，染色體核型異常率為4.81%，其中染色體易位最多，其次是倒位，染色體多態(tài)占總例數(shù)的17．2%。相互易位攜帶者在人群中的發(fā)生率為1.9%，約每250對夫婦中有1例[6]。羅伯遜易位為平衡易位的一種特殊的形式，除了偶有男性不育外，表型無異常，但是其流產(chǎn)不孕發(fā)生率很高，也容易生育唐氏綜合癥及染色體不平衡易位的患兒[7]。幾乎所有染色體均可發(fā)生倒位，其中以9號染色體臂間倒位最常見。9號染色體倒位發(fā)生在次縊痕區(qū)是一種多態(tài)性，對受孕及胚胎均無直接影響，如果倒位區(qū)超出了次縊痕區(qū)，則會出現(xiàn)遺傳效應(yīng)，導(dǎo)致自然流產(chǎn)及死胎等不良妊娠結(jié)局[8]。因此，對于絨毛染色體結(jié)構(gòu)異常者，應(yīng)檢查夫婦雙方外周血染色體，以明確來源，避免再次發(fā)生胚胎停育和異常新生兒的出生。

2 免疫因素

受精卵的植入被認為是一種半同種移植現(xiàn)象，在妊娠發(fā)生時免疫細胞在母體界面通過復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機制產(chǎn)生免疫耐受作用，以免胚胎受到排斥[9]。這種免疫耐受的形成除了與滋養(yǎng)細胞獨特的MHC有關(guān)外，輔助性T細胞(Th)產(chǎn)生的細胞因子可能起到了核心調(diào)節(jié)作用[10]。Th1細胞分泌干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)及白介素-2(IL-2)等，主要介導(dǎo)細胞免疫；Th2分泌IL-4、IL-6、IL-9、IL-10等，主要介導(dǎo)體液免疫。妊娠期間母體通過復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)使兩型細胞因子保持動態(tài)平衡狀態(tài)，主要為抑制細胞免疫，而趨向于以體液免疫為主。研究發(fā)現(xiàn)胚胎停育患者與正常孕婦相比外周血中TNF-α的水平較高，提示TNF-α可促使胚胎停育的發(fā)生[11]。有研究報道[12]，正常妊娠婦女的血清、羊水中均存在著一定量的IL-6，并隨著孕周呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。 崔世紅等[13]研究表明，IL-6在停育組胚胎絨毛表達降低，而基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達增高，并認為IL-6作為一種細胞因子從轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)MMP-2的表達，但并不能直接影響MMP-2的表達量。而Kesanakurti等[14]認為MMP-2基因的上游啟動子可與活化的Stat3特異性結(jié)合，IL-6與IL-6R結(jié)合通過JAK-Stat3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上調(diào)MMP-2的表達和分泌。自身免疫病型胚胎停育患者血清中可存在多種自身抗體，如抗心磷脂抗體(ACA)、抗子宮內(nèi)膜抗體(EMA)、抗精子抗體(AsAb)、抗核抗體(ANA)、抗甲狀腺抗體(ATA)等。研究表明[15]自身抗體中ACA與自然流產(chǎn)關(guān)系最密切，ACA可干擾胚胎著床、發(fā)育以及胎盤的形成，引發(fā)胚胎停育。EMA可特異性結(jié)合子宮內(nèi)膜中的抗體，從而激活補體系統(tǒng)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的損傷，對受精卵產(chǎn)生抗植入的作用或影響胚胎發(fā)育，而導(dǎo)致流產(chǎn)。AsAb也可影響受精卵著床及胚胎發(fā)育，引起流產(chǎn)和不育。

3 內(nèi)分泌因素

胚胎著床及發(fā)育需要激素的維持，任何一方面出現(xiàn)異常，都可導(dǎo)致流產(chǎn)。高濃度孕酮可抑制子宮收縮，降低子宮敏感性，對子宮起著明顯鎮(zhèn)靜作用，對早期妊娠起到支持作用。劉春梅等[16]回顧性分析50例正常早孕和48例早期胚胎停育患者5～8周血清孕酮及β-hCG值，結(jié)果顯示胚胎停育組血清孕酮及β-hCG明顯低于健康妊娠組。并認為妊娠前8周的孕酮和β-hCG能預(yù)測早期胚胎停育，避免過度保胎治療。隋麗萍[17]等分析89例有反復(fù)性早期流產(chǎn)、胚胎停育史患者內(nèi)分泌激素水平，異常者占82.2%，其中最常見的3種依次為單純泌乳素高(36.0%)、泌乳素高合并雌激素低(26.0%)、單純雌激素低(17.8%)。卵泡中期FSH分泌不足，卵泡發(fā)育不充分，進而使黃體功能異常，故FSH低可引起流產(chǎn)。而FSH升高的卵巢儲備下降也易發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)，可能與卵巢分泌的激素水平下降有關(guān)。研究表明[18]卵泡中期LH值過高(>10 IU/L)，可導(dǎo)致不孕及早期流產(chǎn)，臨床上用藥物抑制垂體LH水平可減少再次流產(chǎn)的發(fā)生。Okon[19]發(fā)現(xiàn)，無論是合并多囊卵巢綜合征(PCOS)，反復(fù)流產(chǎn)患者卵泡中期血清睪酮(T)及雄烯二酮(A)均升高，提示高雄激素可影響胚胎發(fā)育。

4 感染因素

風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、弓形蟲、巨細胞病毒感染(合稱TORCH)等病原體感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形等的發(fā)生。此外，目前國內(nèi)外學(xué)者對于由陰道感染菌群致使的胚胎停育較為關(guān)注[20]。Tibary研究表明[21]，生殖道亞健康狀態(tài)對備孕期女性懷孕成功與否及孕早期胎兒成活率有較大的影響。支原體是條件致病性微生物，如果超過一定數(shù)量則會破壞菌群之間的平衡，引起生殖道炎癥，可能會干擾胚胎植入，破壞母體對胚胎的免疫耐受，從而導(dǎo)致早期流產(chǎn)和胚胎停育。研究表明[22]，胚胎停育的次數(shù)與支原體、衣原體的感染率正相關(guān)。裴麗君等[23]對4165例患者進行了meta分析發(fā)現(xiàn),有解脲支原體感染史的婦女中，胚胎停育和反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險隨著感染復(fù)發(fā)次數(shù)的增加而逐漸加高。流感病毒、人細小病毒B19、梅毒、柯薩奇B組病毒等病原體不僅能引起全身感染，而且可經(jīng)胎盤導(dǎo)致胎兒感染，造成流產(chǎn)、死胎及早產(chǎn)等異常妊娠。

5 生殖器官畸形與病變

Kuzel[24]等對100例治療后的胚胎停育患者行宮腔鏡檢查顯示，其中12例存在子宮畸形，7例存在宮腔粘連，2例患有粘膜下肌瘤?？梢?，生殖器官畸形與病變同胚胎停育的發(fā)生有一定的相關(guān)性。生殖器官畸形如不及時糾正，可導(dǎo)致胚胎不育的發(fā)生，其中最常見的為縱膈子宮。Chan YY 等[25]對3805位孕婦進行了meta分析，發(fā)現(xiàn)與子宮正常的婦女相比，縱膈子宮的婦女更易發(fā)生早期流產(chǎn)。衛(wèi)紅等[26]分析表明，既往有流產(chǎn)史者發(fā)生胚胎停育的比例明顯高于初次妊娠者，考慮引起胚胎停育的原因還與重復(fù)流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜損傷存在相關(guān)性。

6 行為及生活習(xí)慣

不良的生活習(xí)慣如：吸煙、酗酒、毒品及咖啡等均可增加胚胎停育的發(fā)生率[27]。資料顯示，孕期咖啡因暴露可影響受孕、著床及胎兒發(fā)育，增加自然流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩等的發(fā)病風(fēng)險[28]。Zhang等[29]對267例胚胎停育患者和285例正常妊娠分娩者進行研究表明，年齡、體育鍛煉、偏愛煎炸食品、室內(nèi)裝修、通風(fēng)、補充葉酸、婚檢、產(chǎn)次及職業(yè)緊張等在胚胎停育患者與正常對照之間存在明顯差異, 高齡和職業(yè)緊張是導(dǎo)致胚胎停育的危險因素，而體育鍛煉、居室通風(fēng)、補充葉酸是保護性因素。Knudsen等[30]對91427名孕婦的調(diào)查分析顯示，經(jīng)常夜間加班和酗酒的孕婦自然流產(chǎn)率及胚胎停育率明顯高于平均水平。此外大量資料表明，吸煙可導(dǎo)致婦女卵巢儲備功能下降，卵子數(shù)量下降，使流產(chǎn)發(fā)生率增加。劇烈運動可產(chǎn)生震動,孕期接觸大的震動及較強的體力勞動等將明顯增加流產(chǎn)的危險性[31]。

7 環(huán)境及心理因素

目前國內(nèi)外報道[32]的環(huán)境中有害因素如：鉛、苯、農(nóng)藥、有機溶劑、職業(yè)暴露(氮氧化物、環(huán)氧乙胺、電磁輻射及汞合金)等，均與流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。楊振華[33]研究發(fā)現(xiàn)孕婦的血鉛水平升高與胚胎停育相關(guān)，胚胎停育的發(fā)病率與大氣中的鉛濃度相關(guān)。Robledo等[34]研究表明，大氣中顆粒物質(zhì)(PM)直徑≤2.5μm的空氣細粒子，目前尚未發(fā)現(xiàn)其在短期內(nèi)對正常妊娠有明顯影響，但長期作用則會導(dǎo)致胎兒致畸率顯著增高。韓京秀等[35]對138例胚胎停育組和對照組在妊娠早期接觸電磁輻射等情況進行調(diào)查，結(jié)果顯示，停育組經(jīng)?？措娨暋⒔?jīng)常使用手機、使用微波爐以及生活環(huán)境中存在電磁輻射設(shè)備的比例明顯高于對照組。有學(xué)者報道[36]胚胎停育患者中合并情緒障礙者高達66%，根據(jù)以往動物實驗結(jié)果推測，情緒障礙可能導(dǎo)致或加重胚胎發(fā)育障礙，使胚胎停育發(fā)生率增高。

8 其他因素

全身性疾病如心血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、營養(yǎng)不良等均可能影響胚胎發(fā)育，而導(dǎo)致胚胎停育。丈夫精子數(shù)量、活動度、DNA含量及精液中的精子核蛋白的成熟異常亦可導(dǎo)致胚胎停育。Boots C等[37]對 30000名女性做一個全面的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肥胖(BMI≥28～30)可能會大大增加胚胎停育的風(fēng)險。此外國外大多數(shù)學(xué)者認為PCOS患者發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)也與肥胖有關(guān)[38]。Ljunger等[39]對259例自然流產(chǎn)絨毛進行染色體核型分析,顯示年齡<35歲及>35歲患者的非整倍體率分別是54.9%和77.3%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其原因可能為：隨著年齡的增長，卵子衰老退化[40]，受精卵細胞內(nèi)紡錘絲亦存在老化，導(dǎo)致其功能不全或喪失，而引發(fā)胚胎停育[41]。各種局部影響因子如：血管內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管生成素、人類白細胞抗原G(HLA-G)、氣體信號分子等，可造成宮腔局部微環(huán)境的改變，導(dǎo)致胚胎停育。韓蓓等[42]研究表明，血漿NO、CO和H2S濃度降低是導(dǎo)致胚胎停育的重要因素，血漿中NO和CO濃度增加的同時，H2S濃度也會相應(yīng)的增加，這對胚胎的正常發(fā)育具有積極的保護作用。楊秀芳等[43]研究發(fā)現(xiàn)，胚胎停育患者血漿中VEGF、EPO水平明顯低于正常早孕婦女。Christiansen等[44]利用基因標(biāo)記技術(shù)將HLA-G基因插入到第14個堿基對上，發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)免疫排斥反應(yīng)，使流產(chǎn)風(fēng)險增加。此外促進細胞凋亡的因子的陽性表達及抑制細胞凋亡因子的表達減弱，均可引起胚胎停育。

綜上所述，影響胚胎停育的因素多且復(fù)雜，各因素間相互影響、相互作用，共同促使胚胎停育的發(fā)生。提示我們應(yīng)針對患者制定個體化預(yù)防措施。其病因的研究還在進一步深入，隨著對其病因及發(fā)病機制的進一步認識，相信可以對臨床的防治提供更好的指導(dǎo)。

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[責(zé)任編輯：董 琳]

2015-07-28

2016-05-11

*通訊作者：zhangliyinggg@hotmail.com