蔣婷婷 綜述 蘇 瑩 潘 景 審校

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科(650101)

·綜 述·

多囊卵巢綜合征的病因研究

蔣婷婷 綜述 蘇 瑩 潘 景 審校

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科(650101)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是青春期及育齡期女性最為常見的生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率達(dá)5%～10%，占無排卵性不孕癥患者的50%～70%[1]。目前發(fā)病機(jī)制的學(xué)說雖較多，但具體機(jī)制仍不清楚。胰島素抵抗被認(rèn)為是其重要的病理生理，研究認(rèn)為可能是代謝、遺傳、環(huán)境因素及炎癥等其他因素共同作用最終導(dǎo)致了疾病的發(fā)生[1]。研究PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制不僅能加深對這一疾病的理解，而且有助于早期診斷疾病，且能更早的預(yù)防并阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)就PCOS的病因研究做一綜述。

1 代謝因素

大部分PCOS患者伴有高雄激素血癥、高胰島素及胰島素抵抗等代謝方面紊亂或障礙的表現(xiàn)，且其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，尤以糖、脂代謝異常明顯。研究[2]認(rèn)為PCOS的代謝因素中以胰島素抵抗為關(guān)鍵，而糖代謝異常狀態(tài)與脂代謝異常狀態(tài)可相互促進(jìn)，進(jìn)一步加重了脂、糖代謝的異常。脂肪組織是人體中較為重要的內(nèi)分泌器官和內(nèi)分泌激素來源，其分泌的抵抗素、脂聯(lián)素、瘦素、FOS等因子可引起人體對胰島素的敏感性改變，最終可導(dǎo)致胰島素抵抗，參與PCOS的發(fā)生和發(fā)展。正常的糖代謝不僅可為脂肪酸合成提供原料，還可促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪的過程，當(dāng)胰島素敏感性降低時(shí)血糖增高，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪的合成也相應(yīng)增加，長期如此，從而形成惡性循環(huán)，加重了PCOS患者的代謝紊亂。研究發(fā)現(xiàn)新型脂肪因子vaspin、apelin可能參與了PCOS的發(fā)生及發(fā)展[3-8]。

1.1 抵抗素

抵抗素(RST),又名脂肪組織特異分泌因子(ADSF)。目前許多研究表明RST與PCOS的發(fā)病顯著相關(guān)，主要通過抵抗胰島素發(fā)揮作用。PCOS患者中RST與HOMA-IR、BMI、血清睪酮水平呈正相關(guān)[9]，RST可能參與了PCOS的發(fā)病。RST可能是通過以下途徑影響胰島素抵抗參與PCOS的發(fā)?。和ㄟ^抑制胰島素引起的葡萄糖攝取導(dǎo)致糖耐量減低，使血糖升高；引起脂肪細(xì)胞增生而導(dǎo)致肥胖，肥胖可進(jìn)一步加重胰島素抵抗、影響內(nèi)分泌調(diào)節(jié)；RST影響糖、脂代謝，是聯(lián)系肥胖、2型糖尿病的重要信號分子[10]。

1.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，在脂肪細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的質(zhì)量受過氧化物酶體增殖物激素受體-γ(PPAR-γ)、β-腎上腺能神經(jīng)激動劑及第二信使cAMP的反饋調(diào)節(jié)[10]，也是一種胰島素超敏化激素，通過增加骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強(qiáng)胰島素的糖異生作用，抑制肝糖原生成，是機(jī)體的脂代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子[11]。脂聯(lián)素可能通過影響胰島素代謝參與了PCOS的病理生理改變。劉彥曦等[12]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者無論有無合并高胰島素血癥，血脂聯(lián)素較對照組明顯下降，對照組胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA-IR)順次降低，血脂聯(lián)素依次升高，PCOS患者血脂聯(lián)素是空腹胰島素(HOMA-IR、FINS)的獨(dú)立影響因子，也是PCOS發(fā)生高胰島素血癥的獨(dú)立保護(hù)因子。

1.3 瘦素

瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，是一種蛋白激素，主要調(diào)節(jié)食物攝入和能量代謝平衡，促生育，啟動青春期，調(diào)節(jié)生殖功能。近年來大量研究認(rèn)為，瘦素與PCOS代謝異常有關(guān)[13]?？赡苡幸韵路矫鎇10-14]：瘦素濃度與體質(zhì)指數(shù)(BMI)及腰臀圍有關(guān)，尤其與腹部脂肪組織含量呈正相關(guān)，瘦素的產(chǎn)物及其受體到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的減少可導(dǎo)致瘦素調(diào)節(jié)能量平衡的信號通路受損，從而引起食欲大增產(chǎn)生肥胖；瘦素與胰島素之間具有雙向調(diào)節(jié)作用，瘦素可直接抑制胰島素分泌，胰島素可增加瘦素表達(dá)；當(dāng)病理狀態(tài)如肥胖時(shí)，瘦素敏感性降低，胰島素抑制減弱，引起高胰島素血癥。瘦素可通過瘦素受體調(diào)節(jié)側(cè)鏈裂解酶和17α-羥化酶mRNA的表達(dá)，調(diào)控黃體生成素對雄激素分泌的作用，高瘦素水平可阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化導(dǎo)致高雄激素血癥。

1.4 FOS

FOS是一種類固醇調(diào)節(jié)因子，在PCOS患者的卵巢及脂肪組織表達(dá)。FOS蛋白家族可以參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及轉(zhuǎn)化[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]在卵巢顆粒細(xì)胞及膜細(xì)胞中類固醇激素合成的關(guān)鍵因子(CYP17)呈低表達(dá)；抑制FOS的表達(dá)，CYP17表達(dá)卻升高，進(jìn)而雄激素合成增加；異常的FOS可通過影響FSHB基因的表達(dá)進(jìn)而影響FSH水平；還可影響38MAPK/ERK1/2信號通路，減少促性腺激素物質(zhì)的產(chǎn)生。研究表明[15]FOS的低表達(dá)可增加卵巢組織雄激素的合成及促進(jìn)脂肪組織胰島素抵抗的發(fā)生；FOS還與部分炎癥細(xì)胞因子的基因表達(dá)有關(guān)，如IL-8、IL-6、內(nèi)脂素等。FOS與這些炎癥因子有怎樣的關(guān)系及FOS是否是PCOS發(fā)病原因之一，還在進(jìn)一步研究中。

1.5 新型脂肪因子

Vaspin、Apelin是近年發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子，與肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝關(guān)系密切，可能參與肥胖及其相關(guān)疾病，如2型糖尿病、心血管疾病等發(fā)生，在高血脂、肥胖、糖尿病等病發(fā)生中起著重要作用。PCOS的臨床表現(xiàn)與代謝綜合征存在許多相似之處，胰島素抵抗是兩者的共同特征之一，而Vaspin、Apelin均與胰島素敏感性存在一定聯(lián)系，可能是導(dǎo)致PCOS發(fā)病的因素之一，目前成為PCOS病因研究熱點(diǎn)。

1.5.1 Vaspin 是從肥胖糖尿病大鼠內(nèi)臟脂肪組織分離出的脂肪因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制serpin家族，具有調(diào)節(jié)血糖代謝、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂肪代謝及炎癥反應(yīng)等作用[3]。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Vaspin可抑制抵抗素及腫瘤壞死因子-α的基因表達(dá)，增加脂聯(lián)素及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4基因表達(dá)；還可能通過調(diào)控白色脂肪組織中與IR相關(guān)基因的表達(dá)改善胰島素敏感性[4]。但在人胰島素增敏機(jī)制中還不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)[8]Vaspin在多囊卵巢及PCOS患者的血清及網(wǎng)膜組織中的表達(dá)較高。Vaspin是否也是通過影響胰島素敏感性，導(dǎo)致IR進(jìn)一步參與了PCOS的發(fā)生，目前還未被證實(shí)。

1.5.2 Apelin 是血管緊張素受體樣蛋白J受體(APJ受體)的內(nèi)源性配體，與血管緊張素II受體具有高度同源性，其主要來源于脂肪細(xì)胞，作為一種新型脂肪因子，一種內(nèi)源性活性肽，其生物活性多種多樣，可通過與APJ結(jié)合，參與胰島素敏感性、心血管功能、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)水鹽反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫等過程[5]。在PCOS患者與Apelin的相關(guān)研究中[6]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清Apelin水平高于健康人。Apelin在PCOS大鼠卵巢中的表達(dá)研究中[7]發(fā)現(xiàn)大鼠卵巢中Apelin存在高表達(dá)。無論是動物還是人的研究中都發(fā)現(xiàn)Apelin與性激素水平及胰島素抵抗、血糖、血脂、卵泡發(fā)育之間存在一定聯(lián)系[6-7]，但Apelin在PCOS患者胰島素的影響、機(jī)制，以及卵泡異常發(fā)育機(jī)制中起了怎樣的作用，還需進(jìn)一步深入研究。

2 遺傳學(xué)因素

近年來很多學(xué)者指出PCOS患者有明確的家族聚集性，呈常染色體共顯性遺傳，符合多基因遺傳性疾病的規(guī)律[17]，且在一級親屬中容易發(fā)生[18]。目前針對PCOS的致病基因而言，有學(xué)者認(rèn)為[11]可能與胰島素分泌密切相關(guān)的胰島素受體基因，(或)及雌、孕、雄激素合成有關(guān)的膽固醇側(cè)鏈裂解酶基因(CYP)11α、17等，(或)及垂體分泌的促性腺激素有關(guān)的黃體生成素(LH)受體基因和卵泡刺激素受體基因等有關(guān)。

2.1 胰島素受體基因

部分患者有胰島素抵抗的表現(xiàn)，可能與胰島素受體基因缺陷有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[10]，PCOS患者皮膚成纖維母細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞胰島素受體β亞單位的絲氨酸被異常磷酸化，削弱蛋白激酶的活性，導(dǎo)致PCOS患者胰島素受體后缺陷，如增加絲氨酸磷酸化、減少磷酸脂酰肌醇3激酶(P13K)活性，表現(xiàn)為胰島素抵抗(IR)。

2.2 CYP11A

CYP11a基因的多態(tài)性與PCOS的高雄激素血癥的形成密切相關(guān)，由CYP11a基因編碼的P450scc是類固醇激素合成的關(guān)建酶和限速酶，它催化膽固醇旁鏈分裂并向孕烯醇酮轉(zhuǎn)化，其基因定位于15號染色體上，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)可調(diào)控類固醇激素的合成，任何原因如胰島素/IGFs系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂、腎上腺功能亢進(jìn)、CYP11a基因過度表達(dá)等均可引起P450scc獲得功能的CYP11a基因突變，最終都會導(dǎo)致卵巢和腎上腺雄激素分泌增加[13]。

2.3 CYP17

由CYP17基因編碼的類固醇合成酶P450-17α失調(diào)是高雄激素血癥的主要原因。有絲分裂原激活蛋白激酶信號旁路可以增加雄激素的合成和CYP17的表達(dá)[13]。CYP17基因編碼P450(17α)具有17α-羥化酶和17,20裂解酶活性，卵泡膜細(xì)胞利用其17α-羥化酶活性催化孕酮轉(zhuǎn)化為17α-羥化酮，再利用17,20裂解酶活性將17α-羥化酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮[19]，這可能與患PCOS患者的高雄激素血癥有關(guān)。

2.4 LH受體基因

LH是女性重要的性激素，在女性的生殖系統(tǒng)有重要地位，因此LH相應(yīng)的受體也可能與生殖系統(tǒng)的某些疾病有關(guān)。LH受體位于卵泡膜細(xì)胞上，在絕大多數(shù)PCOS患者中LH含量升高較卵泡刺激素(FSH)下降快，當(dāng)大量LH與LH受體結(jié)合后，LH能激活卵巢卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的P450細(xì)胞17，將細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為雄激素；LH能誘導(dǎo)卵巢合成IGF-1受體，使其結(jié)合量進(jìn)一步增加，從而誘導(dǎo)卵泡膜細(xì)胞增生，促使卵巢雄激素的大量合成和分泌，增高的雄激素引起外周雌酮增多，進(jìn)一步導(dǎo)致雌酮/雌二醇比率增大，形成無周期性高雄激素，進(jìn)而反饋性增強(qiáng)下丘腦/垂體的促性腺激素釋放激素/黃體生成素(GnRH/LH)分泌形成惡性循環(huán)[13]。

2.5 FSH受體基因

FSH是女性重要的性激素之一，在卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟，類固醇激素的調(diào)節(jié)上有重要作用，F(xiàn)SH 通過其生物功能調(diào)節(jié)FSH受體(FSHR)，F(xiàn)SHR可反作用控制FSH水平，異常的FSHR可影響卵巢及卵泡發(fā)育。有研究認(rèn)為[20]位于307和680位點(diǎn)的FSHR基因的多態(tài)性可能與卵巢激素調(diào)節(jié)反應(yīng)、控制卵巢過度刺激、改變月經(jīng)周期、引起卵巢早衰和PCOS的原因的臨床實(shí)踐有很大的相關(guān)性；FSHR的多態(tài)性與PCOS之間的關(guān)系不一致[21]，也有研究認(rèn)為[22]FSHR的Ser680Asn與PCOS有關(guān)，與Ala307Thr無關(guān)；另研究[23]則相反，也有認(rèn)為[24]兩者都有關(guān)；FSHR多態(tài)性與FSH的水平有關(guān)，且FSHR的Ser680Asn與PRL水平有關(guān)[21，25]。FSHR可能是PCOS發(fā)生的候選因素之一，具體機(jī)制目前仍不清楚，可能與種族、研究方法等存在差異有關(guān)。

2.6 LPP基因

LPP基因包含了10個(gè)外顯子和超過400kb的基因組區(qū)域，是蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的底物，在胰島素信號通路中起負(fù)調(diào)節(jié)作用，在胰島素抵抗的病因中有重要的作用[26]。胰島素抵抗是PCOS患者代謝障礙的重要表現(xiàn)之一。有研究在PCOS患者中發(fā)現(xiàn)了LPP基因的表達(dá)。LPP可能是通過結(jié)合PTP1B參與胰島素信號通路，胰島素與其受體的結(jié)合激活在蛋白激酶調(diào)節(jié)區(qū)域的酪氨酸自身磷酸化，激活了胰島素受體酪氨酸激酶，磷酸化的胰島素受體底物蛋白進(jìn)一步觸發(fā)了胰島素信號通路下游運(yùn)動的發(fā)生；在胰島素信號通路中，作為負(fù)調(diào)節(jié)因子，PTP1B能夠去磷酸化活化的胰島素受體[26]。LPP基因是否通過改變胰島素信號通路，參與PCOS的發(fā)生，以及在PCOS的胰島素抵抗中是如何發(fā)揮作用還需進(jìn)一步研究。

3 環(huán)境因素

目前人類賴以生存的環(huán)境污染嚴(yán)重且工作、學(xué)習(xí)等生活環(huán)境壓力大，這與PCOS的發(fā)病可能存在一定聯(lián)系[11]。如農(nóng)用物資：除草劑、殺蟲劑；生活用品：油漆、汽車尾氣、工業(yè)廢物等都可能影響人體內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)的微環(huán)境，進(jìn)而成為該病的發(fā)病誘因[27]。生活方式改變，肥胖、飲食不合理、缺乏鍛煉等也可能會影響人體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，誘發(fā)PCOS[11]。

3.1 肥胖

流行病學(xué)調(diào)查顯示：約30%的肥胖女性患PCOS，正常體重人群僅占5%[28]。肥胖一般發(fā)生于PCOS之前或前期，說明肥胖可能是PCOS的發(fā)病機(jī)制之一，且有資料表明，肥胖PCOS患者較非肥胖PCOS患者存在更嚴(yán)重的內(nèi)分泌及代謝紊亂[29]。有文獻(xiàn)報(bào)道[30]肥胖會增加PCOS患者的高雄激素血癥、多毛、不孕及妊娠并發(fā)癥，同時(shí)PCOS肥胖患者會加重胰島素抵抗和生殖及代謝功能的異常。隨著肥胖發(fā)病率的增加，健康人群患PCOS的幾率也將增加[31]。由此推測肥胖可能是PCOS發(fā)病因素之一。

3.2 飲食不合理

多項(xiàng)國內(nèi)外針對PCOS的飲食調(diào)查顯示，PCOS患者在24h飲食中總能量與攝入三大營養(yǎng)物的量均大于正常育齡女性，且PCOS患者的飲食比例中以脂類為主，說明PCOS者的飲食存在攝入能量過多及營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不均的問題，進(jìn)一步表明這可能與PCOS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[32]。飲食的量和營養(yǎng)物的類型及質(zhì)量可改變PCOS相關(guān)基因的表型，可能干擾不同的基因背景；還可改變基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)運(yùn)的頻率[33]。高脂和低纖維飲食可增加雄激素循環(huán)水平導(dǎo)致高雄激素，參與PCOS的發(fā)生。

4 炎癥因素

近年來研究表明PCOS可能是一種低度慢性炎癥性疾病，并且慢性炎癥對PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)展有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者外周血中的一些炎性因子(如腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、白介素-6等)水平增高，這表明自身免疫及低度慢性炎癥可能在PCOS的發(fā)展中發(fā)揮作用[19]。

4.1 腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(TNF-α)是一種來源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥因子，在人體卵巢卵泡液、顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞也有表達(dá)。腫瘤壞死因子α通過自分泌和旁分泌的方式改變卵巢局部微環(huán)境，調(diào)節(jié)卵巢功能，通過多條途徑參與并促進(jìn)IR的形成，進(jìn)一步導(dǎo)致PCOS的發(fā)生[19]。TNF-α是一種脂解激素，能引起敏感性較高的內(nèi)臟脂肪脂解釋放游離脂肪酸，促進(jìn)IR；也可以通過將胰島素受體底物(IRS-1)絲氨酸磷酸化來抑制胰島素傳導(dǎo)，同時(shí)下調(diào)肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的表達(dá)及轉(zhuǎn)位，肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4是外周組織利用葡萄糖的限速酶，TNF-α通過抑制其表達(dá)而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致IR[34-35]。PCOS患者因?yàn)榇嬖贗R，可通過胰島素抵抗降低胰島素生長因子水平及至黃體功能不全，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞增長不顯著，進(jìn)而影響雌激素合成，使卵泡發(fā)育受限；TNF-α還可影響性激素結(jié)合球蛋白，增加游離睪酮含量，引起高雄激素血癥。TNF-α還參與哺乳動物卵巢的部分生物功能，如卵巢顆粒細(xì)胞的增殖、卵泡發(fā)育、排卵、黃體溶解、類固醇激素合成及前列腺素和蛋白多糖的生物合成；可抑制FSH減少人體卵巢中小卵泡內(nèi)雌激素的分泌，從而導(dǎo)致不排卵[33]。

4.2 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白(CRP)是由肝臟分泌的一種低聚體蛋白，其受血清內(nèi)的因子(如TNF-α)調(diào)節(jié)。是亞臨床系統(tǒng)感染的一個(gè)敏感指標(biāo)[19]。CRP可通過影響TNF-α、白介素-1的釋放，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，使胰島素敏感性降低，導(dǎo)致和(或)加重IR；CRP是多功能蛋白，能激活核因子KB，激活蛋白1和絲裂原活化蛋白激酶等多種信號途徑，促進(jìn)早期反應(yīng)基因的表達(dá)上調(diào)，炎癥基因表達(dá)，加重炎性反應(yīng)而降低組織細(xì)胞對胰島素的敏感性[36]。

4.3 白介素-6

白介素-6 (IL-6) 是一種多功能的細(xì)胞因子，是由各種淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、卵巢顆粒細(xì)胞等。可通過以下途徑影響卵巢[37]：參與卵巢的自分泌及旁分泌途徑；在生殖生理方面，包括參與卵巢類固醇激素的合成、卵泡成熟、妊娠與移植過程；同時(shí)它還能調(diào)節(jié)卵巢的發(fā)育與功能；也可以介導(dǎo)與卵泡發(fā)育有關(guān)能導(dǎo)致卵巢癌變的血管生成；直接影響在卵巢顆粒細(xì)胞中由卵泡刺激素刺激的孕酮的產(chǎn)生以及與卵泡發(fā)育相關(guān)的血管生成。IL-6作為一種炎癥因子，當(dāng)表達(dá)異常時(shí)，可通過卵巢的自分泌及旁分泌途徑引起卵巢本身微環(huán)境的改變，進(jìn)而加重PCOS的炎癥。PCOS患者具有高雄激素、卵泡成熟障礙等特征，IL-6是否通過影響類固醇激素合成及卵泡發(fā)育等或(和)引起卵巢炎癥途徑而導(dǎo)致了PCOS的發(fā)生，具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

5 其他發(fā)病因素

卵巢是女性生殖和內(nèi)分泌器官，受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)，當(dāng)人體處于精神緊張、心理疾病狀態(tài)下會反饋性的引起下丘腦對卵巢內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。當(dāng)長期處于這種狀態(tài)下，卵巢及下丘腦的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)紊亂，從而引起女性一系列內(nèi)分泌失調(diào)疾病，以PCOS較常見[38]。精神、心理疾病如學(xué)習(xí)緊張、長期用腦等易使體內(nèi)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂和免疫功能降低誘發(fā)或加重PCOS發(fā)生；PCOS患者多數(shù)伴有焦慮、緊張等心理問題，進(jìn)一步加重了疾病本身的進(jìn)展。接觸或食用某些化學(xué)物如口服雄激素等或食用含雄激素高的食物如動物內(nèi)臟心、肝等，也可能引起PCOS發(fā)生[38]。

綜上所述，PCOS是具有多種發(fā)病因素共同作用的內(nèi)分泌及代謝紊亂或障礙性疾病，具有異質(zhì)性、年輕化、病因復(fù)雜性且不明確性、難治性等特點(diǎn)，以高雄激素血癥及高胰島素為其主要的病理生理改變。面對PCOS病因的復(fù)雜性、多樣性及廣泛性，進(jìn)一步深入研究其具體的發(fā)病因素，有選擇性地針對不同可能導(dǎo)致該病的病因進(jìn)行治療，已成為目前婦科醫(yī)生的主要任務(wù)之一。研究其病因及發(fā)病機(jī)制有利于早期預(yù)防和治療，對阻止PCOS的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

[1] Pangaribuan B，Yusuf I，et al. Serum adiponectin and resistin in relation to insulin resistance and markers of hyperandrogenism in lean and obese women with polycystic ovary syndrome [J]. Therapeutic Advance in Endocrinology and Metabolism，2011,2(6)：235-245.

[2] 李曌，華苓. 多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的新進(jìn)展[J]. 國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志. 2011,38(4):358-363.

[3] 唐錦，楊婧，魏壽江. 脂肪因子vaspin與2型糖尿病相關(guān)研究進(jìn)展 [J] . 中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5(3)：810-813.

[4] 黃仕鵬，劉建英. Vaspin與肥胖及2型糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展 [J]. 中國糖尿病雜志，2012，20(9)：713-715.

[5] 陳薇，趙曉娟，王楠楠. Apelin與糖尿病及其血管并發(fā)癥相關(guān)性研究進(jìn)展 [J] . 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(24)：11651-11654.

[6] 王芳，蔣玲，鄧曉惠，等. 多囊卵巢綜合征患者血清apelin水平變化及相關(guān)因素分析[J]. 中國糖尿病雜志，2012，20(2)：95-98.

[7] 羅爽，王繼東，潘紅娟，等. Apelin/APJ在pcos模型大鼠卵巢中的表達(dá)及意義[J]. 生殖與避孕，2011，31(8)：503-508.

[8] Tan BK, Heutling D, Chen J, et a. Metform in decreases the adipokine vaspin in over weight women with polycystic ovary syndrome concomitant with improvement in insulin sensitivity and a decrease in insulin resistance diabetes.2008,57(6):1501-1507.

[9] 龐麗，張淑蘭. 抵抗素及其與幾種婦科疾病的相關(guān)性[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29(2)：158-160.

[10] 陳小玲，黃水蓮. 多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展[J] . 中國誤診學(xué)雜志，2007，7(15)：3459-3460.

[11] 陳曉紅，潘玉紅. 多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[M].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(20)：3444-3447.

[12] 劉彥曦，徐良智. PCOS血總脂聯(lián)素與其胰島素抵抗的相關(guān)性研究[D]. 四川大學(xué)學(xué)報(bào)，2007.

[13] 韋燕妮，覃愛萍. 多囊卵巢綜合征高雄激素血癥的研究進(jìn)展[J] . 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，29(6)：862.

[14] Setareh D，Abolfazl M，et al. Assessment of c-reactive protein and C3 as inflammatory markers of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome:A case-control study [J]. JRI，2013，14(4)：197-201.

[15] Michelle R. Jones, Mark O，et al. Steroidogenic Regulatory Factor FOS Is Underexpressed in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Adipose Tissue and Genetically Associated with PCOS Susceptibility[J]. JCEM，2012，97(9)：1750-1757.

[16] Patel SS, Beshay VE, Escobar JC, Carr BR. 17α-Hydroxylase (CYP17) expression and subsequent androstenedione production in the human ovary[J]. Reprod Sci，2010，17:978-986.

[17] 楊鑒冰，孫康. 多囊卵巢綜合征發(fā)病因素及論治探討[J] . 陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，35(3)：6.

[18] 陶弢 ，劉偉，趙愛民. 多囊卵巢綜合征患者一級親屬代謝表型及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的分析[J] . 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(4):315-318.

[19] 陳子江. 多囊卵巢綜合征相關(guān)病因及臨床研究[J] . 生殖醫(yī)學(xué)雜志，2007，16(4)：233.

[20] Lussiana C, Gruani B, Mari C, et al. Mutations and polymorphisms of the FSH receptor(FSHR) gene: Clinical implications in Femals Fecundity and molecular biology of FSHR protein and gene[J]. Obstet Gynecol Surv. 2008;63(12):785-795.

[21] XueQing Wu，SuMing Xu，JunFen Liu，et al. Association between FSHR polymorphisms and polycystic ovary syndrome among Chinese women in north China [J].J Assist Reprod Genet，2014，31：371-377.

[22] Gu BH, Park JM, Baek KH. Genetic variations of follicle stimulating hormone receptor are associated with polycystic ovary syndrome[J]. Int J Mol Med，2010，26(1):107-112.

[23] Dolfin E, Guani B, Lussiana C, et al. FSH-receptor Ala307 Thr polymorphism is associated to polycystic ovary syndrome and to a higher responsiveness to exogenous FSH in Italian women[J]. J Assist Reprod Genet，2011，28(10):925-930.

[24] Unsal T, Konac E, Yesilkaya E, et al. Genetic polymorphisms of FSHR, CYP17, CYP1A1, CYPN10, INSR, SERPINE1 genes in adolescent girls with polycystic ovary syndrome[J]. J Assist Reprod Gene，2009，26(4):205-216.

[25] LingYuan Fu，ZhaoFeng Zhang，AiPing Zhang, et al. Association study between FSHR Ala307Thr and Ser680Asn variants and polycystic ovary syndrome (PCOS) in Northern Chinese Han women [J]. J Assist Reprod Genet，2013，30：717-723.

[26] BoZhang，HanZhao，TaoLi，et al. Association Study of Gene LPP in Women with Polycystic Ovary Syndrome [J]. PLOS ONE，2012，7(10)：e46370.

[27] 杜建英，徐志彥，等. 威海地區(qū)環(huán)境因素與多囊卵巢綜合征發(fā)病的相關(guān)性研究[J]. 中國優(yōu)生優(yōu)育，2012,18(5)：269-272.

[28] Barrs，Hart K，Reeves S，et al. Habitual dietary intake，eating patten and physical activity of women with polycystic ovary syndrome [J] . Eur J Clin Nutr，2011，65 (10): 1126-1132.

[29] 萬德花，范平，白懷，等. 多囊卵巢綜合征患者血漿中不同結(jié)合狀態(tài)的血小板活化因子乙酰水平酶活性與胰島素抵抗的關(guān)系 [J] .中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45(1)：30-34.

[30] 蘭永連，王連玉. 肥胖與生殖[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志. 2013，21(7)：5-6.

[31] Teede H，Deeks A，Moranl L. Polycystic ovary ayndrome:a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifeapan [J] . BMC Med，2010，8(41).

[32] 夏和霞. 多囊卵巢綜合征患病因素、飲食特點(diǎn)及其與糖代謝關(guān)系的研究[D] . 上海復(fù)旦大學(xué)，2009.

[33] Deepika M L，Reddy KR , Jahan P. TNF-α haplotype association with polycystic ovary syndrome - a South Indian study [J]. J Assist Reprod Genet，2013，30(11)：493-503.

[34] 丁濤，馬紅霞. 腫瘤壞死因子-α在多囊卵巢綜合征中的作用[J] . 國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2010，37(6)：413.

[35] Lee H，Oh JY，Sung YA，et al. Adipokines，insulin-like growth factor binding protein-3 levels，and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome [J]. KJIM，2013，28:456-463.

[36] Hattori Y，Matsumura M，Kasai K. Vascular smooth muscle cell activation by c-reactive protein [J] . Cardiovasc Res，2003，58 (1):186-195.

[37] Tumu V，Govatati S，Guruvaiah P et al. An interleukin-6 gene promoter polymorphism is associated with polycystic ovary syndrome in South Indian women [J]. J Assist Reprod Genet，2013，30：1541-1546.

[38] 李光榮. 多囊卵巢綜合征病因?qū)W文獻(xiàn)研究及情志致病病因探討[D]. 中國中醫(yī)科學(xué)院，2009.

[責(zé)任編輯：董 琳]

云南省科技廳—昆明醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合專項(xiàng)(2013FZ272)

2016-03-23

2016-05-11

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