李紅玲 譚麒麟

(湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 恩施 445000)

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1 脊柱外科

核因子-κB與動(dòng)脈粥樣硬化

李紅玲 譚麒麟1

(湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 恩施 445000)

NF-κB；動(dòng)脈粥樣硬化；心血管疾病；炎癥

核因子(NF)-κB是屬于Rel家族的轉(zhuǎn)錄因子，是與諸多包括動(dòng)脈粥樣硬化(AS)在內(nèi)炎癥性疾病密切相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在AS發(fā)展的各個(gè)階段，從斑塊形成到穩(wěn)定和破裂，活化的NF-κB通過調(diào)節(jié)下游如細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、趨化因子等參與AS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1 NF-κB通路的組成

1.1 NF-κB家族 轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是1986年首次在成熟的B淋巴細(xì)胞核提取時(shí)發(fā)現(xiàn)的，能與免疫球蛋白kappa(k)輕鏈上的增強(qiáng)子B序列(GGGACTTTCC )特異結(jié)合的核蛋白因子〔1〕。它在自然界幾乎所有真核細(xì)胞中廣泛存在，具有多向調(diào)節(jié)作用。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的NF-κB家族包括5個(gè)成員：Rel A(p65)、RelB、c-rel、NF-κB1(p50/p105) 和NF-κB2(p52/p100)。它們以不同的方式組成同源或異源二聚體，構(gòu)成不同的轉(zhuǎn)錄因子。每個(gè)NF-κB成員的N-末端都有一個(gè)共同的區(qū)域，稱為rel 同源區(qū)(RHD)。RHD與同源和異源二聚體的形成、核轉(zhuǎn)錄及與抑制蛋白比如抑制蛋白-κB(IκB)和DNA的綁定密切相關(guān)〔2〕。在哺乳動(dòng)物中，最常見的二聚體是p50/p52、p50/p65、p50/p50，而在心臟中最多見的是p50/p65〔3〕。根據(jù)c-末端Rel蛋白的不同，NF-κB可以分為2類〔4〕，一類是前體蛋白p105、p100，它們C-末端含錨定蛋白重復(fù)序列，經(jīng)過依賴于三磷酸腺苷(ATP)的蛋白酶水解，形成成熟的p50和p52，此類蛋白雖含有RHD，但無轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域，不能激活基因轉(zhuǎn)錄功能。另外一類包括p65、Rel和c-Rel。它們除了有RHD區(qū)域外，在c-末端還有轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，可獨(dú)立激活基因轉(zhuǎn)錄。

1.2 IκB家族 IκB是NF-κB激活的抑制物。在靜息狀態(tài)，位于胞質(zhì)的IκB通過修飾NF-κB的核定位序列，使NF-κB二聚體蛋白失活。IκB蛋白家族主要包括：IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε和BCL-3等，它們含有多重錨定蛋白的重復(fù)序列，能與NF-κB二聚體結(jié)合，可干擾NF-κB的核定位，從而能夠抑制NF-κB的激活〔5〕。NF-κB的p50和p52的前體蛋白p105和p100在結(jié)構(gòu)上含有錨定蛋白重復(fù)序列，能與RHD相互作用，而在功能上類似于NF-κB抑制劑，因此也屬于IκB蛋白〔6〕。

1.3 IκB激酶(IKK)復(fù)合物 IKK復(fù)合物是Chen等〔7〕發(fā)現(xiàn)的IKK，一種蛋白激酶復(fù)合體，在IκB自身的磷酸化過程中起著重要作用。細(xì)胞內(nèi)具有活性的IKK可經(jīng)純化，得到一個(gè)分子量約800 kD的復(fù)合物。IKK復(fù)合物主要有3個(gè)亞基：IKKα、IKKβ和IKKγ。IKK可使IκB磷酸化，使其與NF-κB二聚體復(fù)合物解離，進(jìn)而使NF-κB亞基轉(zhuǎn)錄到核內(nèi)。

1.4 NF-κB信號(hào)通路的激活

1.4.1 經(jīng)典通路 NF-κB信號(hào)通路激活可以分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典通路〔8〕。在靜息狀態(tài)下，NF-κB的p65、p50亞基在細(xì)胞質(zhì)中與IκB結(jié)合形成三聚體，呈失活狀態(tài)。很多因素可刺激NF-κB激活，在經(jīng)典途徑中，常見的有炎癥因素，包括細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α等〔9〕，通過調(diào)節(jié)它們的受體比如IL-1R，TNFR1，TLRs和其他促炎受體激活細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活。在經(jīng)典途徑中，IKKβ與NF-κB激活密切相關(guān)。IKKβ可通過絲氨酸32和36使IκB發(fā)生磷酸化，與p65/p50二聚體解離，使其從抑制狀態(tài)釋放，進(jìn)行核轉(zhuǎn)錄〔3〕。

1.4.2 旁路通路 NF-κB激活的非經(jīng)典通路中比經(jīng)典通路慢且弱，主要依靠IKKα，而IKKβ和IKKγ幾乎不參與。IKKα的激活使p100/NF-κB2的羧基末端絲氨酸磷酸化，從而導(dǎo)致p52/RelB異源二聚體活化，活化的p52/RelB異源二聚體異位到核內(nèi)，介導(dǎo)核內(nèi)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。參與這條通路激活的主要有TNF家族的B細(xì)胞激活因子，脂多糖(LPS)、淋巴毒素β受體和CD40〔10〕等。

1.5 NF-κB通路的靶基因 外界刺激可致胞質(zhì)中的NF-κB通路的活化，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄至細(xì)胞核內(nèi)，與核內(nèi)靶基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子的kB序列“GGGRNNYYCC” 結(jié)合，從而參與許多靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。其靶基因主要包括〔11〕：①細(xì)胞因子類如TNF、INF-β、IL-1β、IL-6等；②趨化因子類IL-8，Rantes (regulated upon activation,normal T-cell expressed and secreted)、巨噬細(xì)胞趨化肽，單核細(xì)胞趨化蛋白等；③生長因子類：IL-3、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)等；④黏附分子如細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)及E-選擇素(E-selectin)等；⑤免疫受體：T淋巴細(xì)胞受體β鏈、免疫球蛋白k鏈；⑥急性期反應(yīng)蛋白如C-反應(yīng)蛋白(CRP)；⑦誘導(dǎo)型的一氧化氮合酶(iNOS)；⑧組織因子等。

2 NF-κB與疾病

2.1 NF-κB與炎癥 NF-κB通路參與很多促炎因子的表達(dá)，在炎癥反應(yīng)中起著重要作用。比如，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的CD14+的單核細(xì)胞中，滑膜炎受到骨橋蛋白的單核趨化蛋白(MCP)-1和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1B表達(dá)的調(diào)節(jié)，骨橋蛋白的趨化因子的表達(dá)是通過激活I(lǐng)KKβ、p38和c-junN-端激酶(JNK)等酶來激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的〔12〕。

NF-κB的激活伴隨有大量炎癥因子比如IL-6、IL-8和TNF-α等的表達(dá)，它們能被白細(xì)胞受體如Toll樣受體(TLR)激活〔13〕。而且，通過藥物抑制NF-κB可使IL的產(chǎn)生減少。很多實(shí)驗(yàn)都采用對IKK復(fù)合物的抑制來對NF-κB活化的調(diào)節(jié)進(jìn)行研究，比如在自身免疫性腦脊髓炎，神經(jīng)保護(hù)藥煙胺比林通過抑制IKKβ，從而抑制炎癥反應(yīng)，限制輔助性T細(xì)胞(Th)1淋巴細(xì)胞的蓄積，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的募集〔14〕。NF-κB通路在促炎因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥、外周血單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活和血液凝固中起著至關(guān)重要的作用〔15〕。

2.2 NF-κB與血管生成 血管生成包括細(xì)胞外基質(zhì)的降解，內(nèi)皮細(xì)胞的再生、遷移、浸潤和分化到毛細(xì)血管。單核細(xì)胞在此過程中的作用逐漸增加，單核細(xì)胞表達(dá)的促血管生成因子能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及骨髓衍生內(nèi)皮祖細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和歸巢〔16〕。近年來認(rèn)為，巨噬細(xì)胞的激活被認(rèn)為是有益于血管的生成，巨噬細(xì)胞激活可使促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維生長因子-2的生成增加〔17〕，而NF-κB可通過調(diào)節(jié)VEGF啟動(dòng)血管生成〔18〕。

2.3 NF-κB與凋亡 NF-κB通過抑制程序性細(xì)胞死亡(凋亡)誘導(dǎo)的TNF-受體和其他啟動(dòng)子來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。NF-κB能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，主要通過調(diào)節(jié)活性氧(ROS)的產(chǎn)生和控制 JNK-MAPK通路的持續(xù)激活發(fā)揮作用〔19〕。經(jīng)典的NF-κB激活通過ROS產(chǎn)生和JNK信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡，而在去除ROS產(chǎn)生和JNK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活的刺激因素后，細(xì)胞通過凋亡或壞死進(jìn)行程序性死亡〔20〕。NF-κB的抗凋亡作用主要依賴于其自身抑制劑IκBα的降解，IκBα的降解主要是通過依賴于IKK的IκBα的磷酸化。異丙嗪能夠抑制免疫復(fù)合物的形成通過調(diào)節(jié)人單核細(xì)胞的蛋白激酶(Akt)通路的激活，保護(hù)IKK介導(dǎo)的NF-κB激活。異丙嗪抑制NF-κB激活減少了單核細(xì)胞抗凋亡分子X-粘連的產(chǎn)生，因此，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔21〕。

2.4 NF-κB與急性冠脈綜合征 缺血相關(guān)的低氧能通過不同機(jī)制誘導(dǎo)NF-κB的活化，主要是通過經(jīng)典通路，低氧誘導(dǎo)因子(HIF)1也參與此過程〔22〕。缺血再灌注可通過激活依賴于ROS的IKK進(jìn)而激活NF-κB通路〔23〕。因此，NF-κB的激活與炎癥，血管生成相關(guān)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊的脫落。在再灌注損傷的梗死區(qū)域，抑制IKKβ可保護(hù)心肌的收縮力〔24〕。

據(jù)報(bào)道，在不穩(wěn)定性心絞痛患者NF-κB的激活程度與體內(nèi)CRP的水平相平行，CRP的值很高時(shí)，82%的不穩(wěn)定性心絞痛者自發(fā)性的NF-κB激活，而在CRP含量很低時(shí)，只有14%的不穩(wěn)定性心絞痛和21%穩(wěn)定性冠心病者出現(xiàn)了NF-κB的激活〔25〕。而且，NF-κB的激活與急性冠脈綜合征(ACS)的復(fù)發(fā)密切相關(guān)〔25〕。在體外實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)NF-κB的激活與CRP水平呈正相關(guān)。NF-κB的抑制可以通過使IκBα的穩(wěn)定和Akt磷酸化的激活來調(diào)節(jié)，這都可以抑制組織因子的表達(dá)，進(jìn)而可抑制AS的形成。而且，ACS患者的組織因子的表達(dá)和外周血的促凝活性都通過NF-κB的激活來調(diào)節(jié)〔26〕。然而，NF-κB的激活不都是有害的，在大鼠缺血再灌注損傷模型中，嗎啡的心血管保護(hù)作用主要是其誘導(dǎo)晚期的預(yù)處理程序，這個(gè)作用部分是由IKKβ的磷酸化和NF-κB的激活來調(diào)節(jié)〔27〕。

2.5 NF-κB與血栓形成 血栓伴隨斑塊破裂是急性血管性疾病常見的誘因。金屬蛋白酶能降低粥樣纖維帽的完整性，在易損傷的區(qū)域，炎癥因子能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞的激活和浸潤及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)者組織因子的激活〔28〕。而且，NF-κB通過調(diào)節(jié)蛋白C抗凝通路使炎癥和血栓相互聯(lián)系。

在鐮刀樣貧血患者的外周血中，單核細(xì)胞能間接的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子(TF)和血液凝固，此過程依賴于NF-κB的p50機(jī)制〔29〕。在敗血癥內(nèi)在的NF-κB通路通過介導(dǎo)血栓調(diào)節(jié)蛋白導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)〔30〕。內(nèi)源性的NF-κB激活在敗血癥導(dǎo)致的多器官炎癥和損傷中是必不可少的，但對抗菌治療過程中幾乎無作用〔31〕。選擇性地阻斷內(nèi)源性NF-κB的激活能終止血管內(nèi)凝血〔32〕。NF-κB介導(dǎo)的促炎、促凝和促血栓作用最終會(huì)導(dǎo)致腎臟疾病和AS形成〔32〕。雖然NF-κB的激活在很多臨床疾病中能導(dǎo)致血栓形成，但其具體機(jī)制仍不清楚。

3 AS

AS主要病理變化過程是以脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜下的沉積，進(jìn)而伴隨著平滑肌細(xì)胞的增殖，纖維基質(zhì)成分的增加和炎癥反應(yīng)為特征，并在各種生長因子和活性代謝產(chǎn)物的影響和調(diào)節(jié)下，形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞的不斷產(chǎn)生與堆積導(dǎo)致脂質(zhì)條紋的形成，進(jìn)一步變成纖維帽，逐步形成粥樣硬化性的斑塊。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為AS主要的發(fā)病機(jī)制是圍繞脂質(zhì)浸潤、平滑肌細(xì)胞克隆、血液動(dòng)力學(xué)改變和血栓形成及損傷反應(yīng)學(xué)說來闡述的。在此病理過程形成中，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是關(guān)鍵的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。動(dòng)脈內(nèi)皮損傷后，大量的內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子：ICAM-1，VCAM-1等的表達(dá)增加〔33〕。緊接著單核細(xì)胞在損傷的內(nèi)皮下聚集，分化為巨噬細(xì)胞。募集的巨噬細(xì)胞通過清道夫受體內(nèi)吞作用介導(dǎo)低密度脂蛋白(LDL)泡沫細(xì)胞的形成，其主要特征是脂肪紋的形成。

4 NF-κB與AS

AS發(fā)生發(fā)展的過程與單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及向內(nèi)皮下遷移密切相關(guān)〔34〕。由于在單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附及遷移過程中，炎癥相關(guān)因子起著重要作用，而細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等炎癥介質(zhì)又是NF-κB的靶基因，受到NF-κB的調(diào)控〔35〕，因此，很多學(xué)者認(rèn)為NF-κB的激活與AS的形成關(guān)系密切〔36〕。在AS形成的不同階段，很多不同種類的細(xì)胞的激活都與NF-κB通路相關(guān)，提示NF-κB可能參與AS形成的血管炎癥的起始和進(jìn)展。

4.1 AS的起始階段 AS起始階段最主要的是白細(xì)胞從血管床遷移到內(nèi)皮下，這個(gè)過程被稱為白細(xì)胞的黏附級(jí)聯(lián)反應(yīng)。靜止的內(nèi)皮細(xì)胞能防御白細(xì)胞的黏附，但是各種刺激能使內(nèi)皮細(xì)胞激活，進(jìn)而表達(dá)黏附分子、趨化因子和其他的促炎因子使白細(xì)胞更容易黏附〔35〕。這個(gè)過程與受到刺激的內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB的激活密切相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞在促動(dòng)脈粥樣硬化分子包括TNF-α、IL-1、細(xì)胞因子、CD40、病毒和感染〔37〕及氧化型LDL、ROS等〔38〕的刺激下，通過不同方式激活I(lǐng)KK，進(jìn)而激活NF-κB通路。內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB信號(hào)通路的激活能導(dǎo)致靶基因的表達(dá)，包括ICAM-1、VCAM-1、P-selectin、細(xì)胞因子、趨化因子，MMPs等〔35〕。這些靶基因可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞募集到血管床。曾有報(bào)道，在載脂蛋白(Apo)E缺失的小鼠的主動(dòng)脈，去除NF-κB調(diào)節(jié)器(NEMO)或者是IκBα的負(fù)性區(qū)域過表達(dá)都會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB的激活，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞募集和動(dòng)脈粥樣斑塊的形成〔38〕。而血液循環(huán)中激活的血小板可加速小鼠斑塊的形成。血小板和內(nèi)皮的相互作用使的依賴于NF-κB的ICAM-1、E-selectin和MCP-1的表達(dá)增加〔39〕。這些提示內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的激活通過調(diào)節(jié)促炎分子的表達(dá)在炎癥和AS中起著至關(guān)重要的作用。

4.2 AS進(jìn)展期 在AS的進(jìn)展期，單核細(xì)胞移行到內(nèi)膜下，進(jìn)而衍生為巨噬細(xì)胞。這些巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生能調(diào)節(jié)脂蛋白的清道夫受體，使膽固醇濃縮。這些可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞分化為泡沫細(xì)胞〔40〕。這就形成了早期損傷脂肪紋的典型特征：脂質(zhì)、T-淋巴細(xì)胞核泡沫細(xì)胞在內(nèi)皮下聚集。AS進(jìn)一步發(fā)展是纖維組織的沉積，這個(gè)階段主要是平滑肌移行到內(nèi)膜，他們的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，使得在AS損傷區(qū)域，脂質(zhì)富集，進(jìn)而使纖維斑塊的形成〔41〕。

Brand等〔42〕首次在人的主動(dòng)脈粥樣損傷發(fā)現(xiàn)有NF-κB p65的激活，他們提出在早期損傷時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞上有NF-κB的覆蓋，而在損傷的進(jìn)展期，在平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞上也可檢測到NF-κB的激活。而Bourcier等〔43〕卻提出在損傷的平滑肌細(xì)胞上可檢測到NF-κB p65和p50的激活，但是在正常平滑肌細(xì)胞中并沒有檢測到NF-κB的活化。從離體的AS組織中能檢測到p65、p50和c-Rel，而未檢測到p52和RelB。這些都說明NF-κB在斑塊的激活是復(fù)雜的。經(jīng)典通路的激活可導(dǎo)致促炎因子和促血栓介質(zhì)的上調(diào)，這些都有利于AS的形成〔44〕。內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB的激活促進(jìn)炎癥細(xì)胞的激活和募集，而在平滑肌細(xì)胞，NF-κB的激活能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞增生。但是有文獻(xiàn)報(bào)道在巨噬細(xì)胞NF-κB的激活是有益的，Kanters等〔45〕在無LDL受體(LDLR)的小鼠的巨噬細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)IKK2的缺失，NF-κB的活性被抑制，AS的發(fā)生率增加，進(jìn)而推測在巨噬細(xì)胞NF-κB的激活是有益的，而且他們還發(fā)現(xiàn)IKK2基因的缺失導(dǎo)致抗炎因子IL-10的表達(dá)降低，提示在巨噬細(xì)胞NF-κB的保護(hù)作用可能是通過抑制依賴于IL-10的炎癥反應(yīng)。

4.3 動(dòng)脈斑塊的破裂 動(dòng)脈斑塊的破裂會(huì)導(dǎo)致下游區(qū)缺血再灌注損傷。而有不穩(wěn)定性心絞痛的病人，斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)更大，主要是由于在他們的白細(xì)胞中激活的NF-κB處于很高水平〔46〕。動(dòng)脈斑塊破裂與巨噬細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的高表達(dá)密切相關(guān)，過量的MMP的產(chǎn)生可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)大量破壞，這在斑塊的破裂中起著非常重要的作用，Newby等〔47〕研究發(fā)現(xiàn)，MMP1、MMP3和MMP9與動(dòng)脈斑塊的破裂密切相關(guān)，MMP1、MMP3、MMP9的轉(zhuǎn)錄受NF-κB的調(diào)節(jié)，表明NF-κB的激活是通過調(diào)節(jié)MMPs的產(chǎn)生而導(dǎo)致斑塊的破裂的。有研究表明，阿司匹林可通過抑制NF-κB的激活和MMP9的產(chǎn)生來穩(wěn)定硬化的斑塊，進(jìn)而防止斑塊的破裂〔48〕。

1 Sen R,Baltimore D.Inducibility of kappa immunoglobulin enhancer-binding protein NF-kappa B by a posttranslational mechanism〔J〕.Cell,1986;47(6):921-8.

2 Li Q,Verma IM.NF-kappaB regulation in the immune system〔J〕.Nat Rev Immunol,2002;2(10):725-34.

3 Gordon JW,Shaw JA,Kirshenbaum LA.Multiple facets of NF-κB in the heart:to be or not to NF-κB〔J〕.Circ Res,2011;108(9):1122-32.

4 Thanos D,Maniatis T.Virus induction of human IFN beta gene expression requires the assembly of an enhanceosome〔J〕.Cell,1995;83(7):1091-100.

5 Hayden MS,Ghosh S.Shared principles in NF-kappaB signaling〔J〕.Cell,2008;132(3):344-62.

6 Hatada EN,Nieters A,Wulczyn FG,etal.The ankyrin repeat domains of the NF-kappa B precursor p105 and the protooncogene bcl-3 act as specific inhibitors of NF-kappa B DNA binding〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,1992;89(6):2489-93.

7 Chen ZJ,Parent L,Maniatis T.Site-specific phosphorylation of IkappaBalpha by a novel ubiquitination-dependent protein kinase activity〔J〕.Cell,1996;84(6):853-62.

8 Pomerantz JL,Baltimore D.Two pathways to NF-kappaB〔J〕.Mol Cell,2002;10(4):693-5.

9 Makó V,Czúcz J,Weiszhár Z,etal.Proinflammatory activation pattern of human umbilical vein endothelial cells induced by IL-1β,TNF-α,and LPS 〔J〕.Cytometry A,2010;77(10):962-70.

10 Bruno ME,Frantz AL,Rogier EW,etal.Regulation of the polymeric immunoglobulin receptor by the classical and alternative NF-κB pathways in intestinal epithelial cells〔J〕.Mucosal Immunol,2011;4(4):468-78.

11 Rahman A,Fazal F.Blocking NF-κB:an inflammatory issue〔J〕.Proc Am Thorac Soc,2011;8(6):497-503.

12 Zheng W,Li R,Pan H,etal.Role of osteopontin in induction of monocyte chemoattractant protein 1 and macrophage inflammatory protein 1beta through the NF-kappaB and MAPK pathways in rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Rheum,2009;60(7):1957-65.

13 Oberg F,Haseeb A,Ahnfelt M,etal.Herbal melanin activates TLR4/NF-kappaB signaling pathway〔J〕.Phytomedicine,2009;16(5):477-84.

14 Emmanouil M,Taoufik E,Tseveleki V,etal.Neuronal I kappa B kinase beta protects mice from autoimmune encephalomyelitis by mediating neuro protective and immunosuppressive effects in the central nervous system〔J〕.J Immunol,2009;183(12):7877-89.

15 Nold-Petry CA,Nold MF,Zepp JA,etal.IL-32-dependent effects of IL-1beta on endothelial cell functions〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2009;106(10):3883-8.

16 Lambert JM,Lopez EF,Lindsey ML.Macrophage roles following myocardial infarction〔J〕.Int J Cardiol,2008;130(2):147-58.

17 Murdoch C,Tazzyman S,Webster S,etal.Expression of Tie-2 by human monocytes and their responses to angiopoietin-2〔J〕.J Immunol,2007;178(11):7405-11.

18 Morais C,Gobe G,Johnson DW,etal.Anti-angiogenic actions of pyrrolidine dithiocarbamate,a nuclear factor kappa B inhibitor〔J〕.Angiogenesis,2009;12(4):365-79.

19 Luo JL,Kamata H,Karin M,etal.IKK/NF-kappaB signaling:balancing life and death-a new approach to cancer therapy〔J〕.J Clin Invest,2005;115(10):2625-32.

20 Papa S,Bubici C,Zazzeroni F,etal.The NF-kappaB-mediated control of the JNK cascade in the antagonism of programmed cell death in health and disease〔J〕.Cell Death Differ,2006;13(5):712-29.

21 Ottonello L,Bertolotto M,Montecucco F,etal.Delayed apoptosis of human monocytes exposed to immune complexes is reversed by oxaprozin:role of the Akt/IkappaB kinase/nuclear factor kappaB pathway〔J〕.Br J Pharmacol,2009;157(2):294-306.

22 Walmsley SR,Print C,Farahi N,etal.Hypoxia-induced neutrophil survival is mediated by HIF-1alpha-dependent NF-kappaB activity〔J〕.J Exp Med,2005;201(1):105-15.

23 Takada Y,Mukhopadhyay A,Kundu GC,etal.Hydrogen peroxide activates NF-kappa B through tyrosine phosphorylation of I kappa B alpha and serine phosphorylation of p65:evidence for the involvement of I kappa B alpha kinase and Syk protein-tyrosine kinase〔J〕.J Biol Chem,2003;278(26):24233-41.

24 Moss NC,Stansfield WE,Willis MS,etal.IKKbeta inhibition attenuates myocardial injury and dysfunction following acute ischemia-reperfusion injury〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007;293(4):H2248-53.

25 Liuzzo G,Santamaria M,Biasucci LM,etal.Persistent activation of nuclear factor kappa-B signaling pathway in patients with unstable angina and elevated levels of C-reactive protein evidence for a direct proinflammatory effect of azide and lipopolysaccharide-free C-reactive protein on human monocytes via nuclear factor kappa-B activation〔J〕.J Am Coll Cardiol,2007;49(2):185-94.

26 Chen YJ,Zhang LQ,Wang GP,etal.Adiponectin inhibits tissue factor expression and enhances tissue factor pathway inhibitor expression in human endothelial cells〔J〕.Thromb Haemost,2008;100(2):291-300.

27 Fr?ssdorf J,Weber NC,Obal D,etal.Morphine induces late cardioprotection in rat hearts in vivo:the involvement of opioid receptors and nuclear transcription factor kappaB〔J〕.Anesth Analg,2005;101(4):934-41.

28 Monaco C,Paleolog E.Nuclear factor kappaB:a potential therapeutic target in atherosclerosis and thrombosis〔J〕.Cardiovasc Res,2004;61(4):671-82.

29 Kollander R,Solovey A,Milbauer LC,etal.Nuclear factor-kappa B (NF-kappaB) component p50 in blood mononuclear cells regulates endothelial tissue factor expression in sickle transgenic mice:implications for the coagulopathy of sickle cell disease〔J〕.Transl Res,2010;155(4):170-7.

30 Song D,Ye X,Xu H,etal.Activation of endothelial intrinsic NF-kappaB pathway impairs protein C anticoagulation mechanism and promotes coagulation in endotoxemic mice〔J〕.Blood,2009;114(12):2521-9.

31 Ye X,Ding J,Zhou X,etal.Divergent roles of endothelial NF-kappaB in multiple organ injury and bacterial clearance in mouse models of sepsis〔J〕.J Exp Med,2008;205(6):1303-15.

32 Wiggins JE,Patel SR,Shedden KA,etal.NF-kappaB promotes inflammation,coagulation and fibrosis in the aging glomerulus〔J〕.J Am Soc Nephrol,2010;21(4):587-97.

33 李紅玲，孫黔云，李 敏，等.補(bǔ)體旁路激活產(chǎn)物刺激內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB、p38MAPK、JAK2通路活化及抑制劑的的干預(yù)研究〔J〕.中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào),2013;35(6):836-41.

34 Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis:a perspective for the 1990s〔J〕.Nature,1993;362(6423):801-9.

35 Lamon BD,Hajjar DP.Inflammation at the molecular interface of atherogenesis:an anthropological journey〔J〕.Am J Pathol,2008;173(5):1253-64.

36 李 晶，龔毅鋼，張 蓉，等.炎癥因子在人動(dòng)脈粥樣硬化組織的表達(dá)分析〔J〕.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012;4(3):215-7.

37 Molestina RE,Miller RD,Lentsch AB,etal.Requirement for NF-kappaB in transcriptional activation of monocyte chemotactic protein 1 by Chlamydia pneumoniae in human endothelial cells〔J〕.Infect Immun,2000;68(7):4282-8.

38 Enesa K,Ito K,Luongle A,etal.Hydrogen peroxide prolongs nuclear localization of NF-kappaB in activated cells by suppressing negative regulatory mechanisms〔J〕.J Biol Chem,2008;283(27):18582-90.

39 Gareus R,Kotsaki E,Xanthoulea S,etal. Endothelial cell-specific NF-kappaB inhibition protects mice from atherosclerosi〔J〕.Cell Metab,2008;8(5):372-83.

40 Yu G,Rux AH,Ma P,etal.Endothelial expression of E-selectin is induced by the platelet-specific chemokine platelet factor 4 through LRP in an NF-kappaB dependent manner〔J〕.Blood,2005;105(9):3545-51.

41 Packard RR,Libby P.Inflammation in atherosclerosis:from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction〔J〕.Clin Chem,2008;54(1):24-38.

42 Brand K,Page S,Rogler G,etal.Activated transcription factor nuclear factor-kappa B is present in the atherosclerotic lesion〔J〕.J Clin Invest,1996;97(7):1715-22.

43 Bourcier T,Sukhova G,Libby P.The nuclear factor kappa-B signaling pathway participates in dysregulation of vascular smooth muscle cells in vitro and in human atherosclerosis〔J〕.J Biol Chem,1997;272(25):15817-24.

44 Monaco C,Andreakos E,Kiriakidis S,etal.Canonical pathway of nuclear factor kappa B activation selectively regulates proinflammatory and prothrombotic responses in human atherosclerosis〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2004;101(15):5634-9.

45 Kanters E,Pasparakis M,Gijbels MJ,etal.Inhibition of NF-kappa B activation in macrophages increases atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice〔J〕.J Clin Invest,2003;112:1176-85.

46 Ritchie ME.Nuclear factor-κB is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris〔J〕.Circulation,1998;98(17):1707-13.

47 Newby AC.Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008;28(12):2108-14.

48 Lu L,Liu H,Peng J,etal.Regulations of the key mediators in inflammation and atherosclerosis by aspirin in human macrophages〔J〕.Lipids Health Dis,2010;9:16.

〔2015-12-19修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

譚麒麟(1986-)，男，碩士，醫(yī)師，主要從事脊柱與創(chuàng)傷研究。

李紅玲(1985-)，女，碩士，藥師，主要從事臨床藥學(xué)，心血管方向研究。

R363.2

A

1005-9202(2016)22-5760-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.123