楊麗萍 王烈亮 梁璟慧 吳毓東 孫正魁

(江西省腫瘤醫(yī)院，江西 南昌 330006)

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新輔助化療對乳腺癌患者遠、近期療效及Ki-67表達的影響

楊麗萍 王烈亮 梁璟慧 吳毓東 孫正魁

(江西省腫瘤醫(yī)院，江西 南昌 330006)

目的 探討新輔助化療對乳腺癌患者遠、近期療效及Ki-67表達的影響。方法 乳腺癌患者160例，依據化療方法分為常規(guī)組和新療組，每組80例，常規(guī)組患者給予常規(guī)化療(85 mg/m2表柔比星)，新療組患者給予新輔助化療(TEC方案)，采用免疫組化檢測Ki-67。隨訪3年，分析所有患者療效、生存預后及化療前、手術后Ki-67表達情況。結果 新療組患者有效率明顯高于常規(guī)組(P<0.05)，手術后Ki-67表達陽性率明顯低于常規(guī)組(P<0.05)，1、2、3年累積生存率明顯高于常規(guī)組；Ki-67陽性患者1、2、3年累積生存率明顯低于陰性患者(P<0.05)。結論 新輔助化療可有效提高乳腺癌患者的遠、近期療效，降低患者體內Ki-67表達，且化療后Ki-67表達可能與患者生存預后有密切關聯，對化療結局有一定的指示作用。

新輔助化療；乳腺癌；Ki-67

目前，乳腺癌主要以綜合治療為主，通過手術、放療、化療、內分泌治療等多種手段可有效緩解臨床癥狀，其中術前化療是為手術創(chuàng)造有利條件的方法之一，具有降低癌細胞活力的作用，但由于臨床上尚未有統(tǒng)一的化療方案，不同化療方案療效存在差異，故選擇合理有效的化療方案具有重要的臨床意義〔1，2〕。本研究探討新輔助化療對患者遠、近期療效及Ki-67表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年9月至2012年12月我院確診治療的乳腺癌患者160例，依據化療方法分為常規(guī)組和新療組，每組80例。常規(guī)組年齡31～68歲，平均(43.26±11.72)歲，依據國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期標準分為Ⅱ期48例，Ⅲ期32例，腫瘤直徑3～11 cm，平均(6.75±2.48)cm；新療組年齡33～69歲，平均(44.82±12.28)歲，依據TNM分期標準分為Ⅱ期46例，Ⅲ期34例，腫瘤3～12 cm，平均直徑(6.86±2.55)cm，兩組患者年齡、TNM分期、腫瘤直徑等比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①經臨床癥狀、病史、CT或超聲檢查、病理學檢查、血常規(guī)等證實為乳腺癌；②無血液系統(tǒng)嚴重疾病；③患者或其家屬簽署知情同意書。排除標準：①不伴有心、肝、腎等重要器官嚴重性疾??；②治療前未接受曲妥珠單抗治療且化療療程<3個療程；③本次治療藥物過敏史。

1.2 方法 常規(guī)組患者給予常規(guī)化療治療，即600 mg/m2環(huán)磷酰胺(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20093393，以C7H15Cl2N2O2P計0.5 g)+75 mg/m2表柔比星(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20123260，10 mg)+500 mg/m2氟尿嘧啶(海南中化聯合制藥工業(yè)股份有限公司，國藥準字H20051627，按氟尿嘧啶計0.5 g)，d1，通過靜脈滴注方式給藥。新療組患者給予新輔助化療(TEC方案)治療，多西他賽(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20123404，以多西他賽計1 ml∶20 mg)75 mg/m2，d1，表柔比星60 mg/m2，d1，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，d1，通過靜脈滴注方式給藥。兩組患者每次治療給予1 mg格拉司瓊口服(寧波天衡藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H10970239，1 mg)以減輕胃腸道反應，兩組患者均化療3 w為一個療程，化療2～4個療程，化療結束后3 w行常規(guī)乳腺癌切除術。

1.3 指標觀察和隨訪〔3，4〕所有患者均于治療前、治療后6個月采用免疫組化檢測Ki-67。患者取仰臥位，于患側乳房常規(guī)擦拭消毒皮膚并通過巴德全自動活檢穿刺針MG1522/BARD Magnum活檢切取長條形標本3～5條，將組織樣本常規(guī)10%中性緩沖甲醛固定、石蠟包埋、切片、脫水、制片等操作，并通過免疫組化進行Ki-67檢測，通過電話或復診等方式進行為3年期的隨訪，分析所有患者療效、生存預后及化療前、手術后Ki-67表達情況，其中免疫組化隨機選取3個高倍鏡進行評估，核著色和呈棕黃色的細胞為陽性細胞，計算1 000個細胞，陽性細胞所占百分比為增殖指數〔(陽性細胞/1 000)×100%〕，增殖指數≥14%為陽性表達。化療后經CT或超聲檢查顯示可見的病變完全消失或縮小>90%以上為完全緩解(CR)，腫塊縮小>50%但不足90%為部分緩解(PR)，腫塊縮小不及50%或增大未超過25%為無變化(SD)，一個或多個病變增大25%以上或出現新病變?yōu)檫M展(PD)，緩解有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。

1.4 統(tǒng)計學數據處理 采用SPSS20.0軟件行χ2或t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者近期療效比較 新療組患者緩解有效率(95.00%，CR 66例，PR 10例，SD 4例，PD 0例)明顯高于常規(guī)組(85.00%，CR 60例，PR 8例，SD 10例，PD 2例)(χ2=4.444,P<0.05)。

2.2 兩組患者化療前、手術后Ki-67表達情況比較 化療前，常規(guī)組〔54例(67.50%)〕和新療組〔58例(72.50%)〕患者Ki-67表達陽性率比較無顯著差異(χ2=0.476,P>0.05)，新療組患者手術后Ki-67表達陽性率〔21例(26.25%)〕明顯低于常規(guī)組〔33例(41.25%)〕(χ2=4.025,P<0.05)。

2.3 兩組患者遠期療效比較 新療組患者1、2、3年累積生存率〔分別為79例(98.75%)、64例(80.00%)、43例(53.75%)〕明顯高于常規(guī)組〔分別為72例(90.00%)、52例(65.00%)、32例(40.00%)〕，且Ki-67陽性患者1、2、3年累積生存率〔分別為47例(87.04%)、32例(59.26%)、15例(24.78%)〕明顯低于陰性患者〔分別為104例(98.11%)、84例(79.25%)、60例(56.60%)〕(P<0.05)。

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的一種癌癥，其病因尚未完全清楚，與性生活習慣、環(huán)境、放射線照射等因素有關，其中術前化療、手術治療是治療該疾病常用的治療方法之一，可有效滅殺癌細胞和切除腫瘤組織，具有良好的療效〔5〕。

Ki-67是乳腺癌細胞中常見的一種核抗原，其表達水平與患者的療效有關，可作為評估患者療效的重要參考指標之一〔6〕。新輔助化療是一種新型的化療手段，已逐漸被應用于乳腺癌的治療中，可有效降低癌細胞的活力，且具有良好的臨床療效〔7，8〕。本研究表明新輔助化療可有效提高遠、近期療效，降低患者體內Ki-67表達，提示在化療過程中，表柔比星在進入患者機體后經過血液循環(huán)作用于癌細胞，可能通過直接嵌入癌細胞的DNA堿基對之間干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，進而抑制DNA和RNA的合成，達到促進癌細胞凋亡的作用〔9，10〕。環(huán)磷酰胺是一種廣譜抗腫瘤藥，進入體內后先在肝臟中經微粒體功能氧化酶轉化成醛磷酰胺，環(huán)磷酰胺是雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物，可在腫瘤細胞內分解成酰胺氮芥及丙烯醛，與DNA發(fā)生交叉聯結，抑制DNA合成，對S期作用最明顯，發(fā)揮干擾DNA及RNA功能的作用，從而抑制腫瘤細胞的生長周期。多西他賽是一種紫杉醇類抗腫瘤藥，可特異性作用于微小管β位點，與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，使細胞中微管聚合、穩(wěn)定，抑制微管網重組，還可抑制其解聚，抑制腫瘤細胞的有絲分裂，進而干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起到抗腫瘤作用〔11，12〕。因此，在新輔助化療治療中，上述藥物聯合使用可有效干擾和抑制乳腺癌患者體內癌細胞的生長，降低癌細胞的活力，進而滅殺癌細胞，從而為手術治療創(chuàng)造更良好的條件，間接提高患者的遠、近期療效。此外，Ki-67是一種核蛋白質，由MKI-67基因編碼，與核糖體RNA轉錄有關，可有效反映細胞的有絲分裂增殖狀態(tài)，除在G0期外，于細胞周期的G1、S、G2和M期均有表達，癌細胞增殖程度越高，腫瘤組織生長越快，其表達也隨之上升，其表達水平可提示癌細胞的增殖、轉移和惡性程度。在新輔助化療中，可能由于化療干擾和抑制患者體內癌細胞的生長周期，使癌細胞周期出現紊亂，進而降低了患者體內Ki-67的正常表達，使其水平下降。本研究結果顯示Ki-67陽性患者1、2、3年累積生存率明顯低于陰性患者，提示Ki-67表達可能與患者生存預后有密切關聯，對化療結局有一定的指示作用〔13，14〕。

綜上所述，新輔助化療可有效提高乳腺癌患者的遠、近期療效，降低患者體內Ki-67表達，且化療后Ki-67表達可能與患者生存預后有密切關聯，對化療結局有一定的指示作用。

1 戴 猛，李 銳，劉貴庭，等.新輔助化療后保留乳房手術治療進展期乳腺癌可行性分析〔J〕.實用腫瘤學雜志，2016；30(2)：109-13.

2 Peiris-Pagès M，Sotgia F，Lisanti MP.Chemotherapy induces the cancer-associated fibroblast phenotype，activating paracrine Hedgehog-GLI signalling in breast cancer cells〔J〕.Oncotarget，2015；6(13)：10728-45.

3 王雪寧，朱明慧，紀增輝，等.乳腺癌術后新輔助化療及內分泌治療的臨床療效與癌組織ERβ表達的相關性分析〔J〕.醫(yī)療裝備，2016；29(7)：121-2.

4 陳傳喜.新輔助化療對晚期乳腺癌患者血清腫瘤標志物及轉移浸潤相關指標的影響〔J〕.海南醫(yī)學院學報，2016；22(2)：172-4.

5 Goldhirsch A，Winer EP，Coates AS，etal.Personalizing the treatment of women with early breast cancer：highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013〔J〕.Ann Oncol，2013；24(9)：2206-23.

6 石 陽，李 琦，李 蓉，等.局部進展期乳腺癌新輔助化療前后生物標志物表達變化與療效的相關性〔J〕.現代腫瘤醫(yī)學，2016；24(1)：59-63.

7 趙迎春，李 勇，朱永云，等.乳腺癌分子亞型在預測新輔助化療療效及患者預后中的作用〔J〕.國際外科學雜志，2016；43(3)：162-6.

8 樊 艷.多西他賽聯合表柔比星新輔助化療治療局部晚期乳腺癌療效觀察〔J〕.中國衛(wèi)生標準管理，2016；7(6)：101-3.

9 孔凡立，趙洪遠，馮國麗，等.TAC方案新輔助化療對局部晚期乳腺癌患者的臨床療效及預后的影響〔J〕.重慶醫(yī)學，2016；45(10)：1393-5.

10 張 娟，孫 潔，歐陽濤，等.乳腺癌易感基因1和乳腺癌易感基因2陰性家族性乳腺癌患者的臨床病理特征及與新輔助化療療效的關系〔J〕.中華腫瘤雜志，2016；38(3)：185-9.

11 劉 蕾，李席如，胡蘊慧，等.TOP2A、EGFR基因表達與三陰性乳腺癌TE方案新輔助化療療效的相關性〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2016；96(12)：940-3.

12 張緒良，周俊偉，毛哲玉，等.金龍膠囊聯合TEC方案在乳腺癌新輔助化療中的療效及安全性觀察〔J〕.現代中西醫(yī)結合雜志，2016；25(12)：1299-301.

13 邊志杰，楊 彬.紫杉醇脂質體聯合表柔比星新輔助化療三陰性乳腺癌臨床療效分析〔J〕.中國現代普通外科進展，2016；19(2)：104-8.

14 田艷芹，劉魯英，張 玉.新輔助化療對局部進展期乳腺癌患者Cerb-2、Ki-67表達的影響〔J〕.中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2016；8(3)：96-7.

〔2015-12-17修回〕

(編輯 李相軍)

楊麗萍(1976-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤的基礎和臨床研究。

R739

A

1005-9202(2016)22-5620-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.057