李紅蓉， 張 肖， 常麗萍， 王宏濤， 賈振華，4*

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017；2.河北以嶺醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室［心腦血管絡(luò)病］，河北石家莊050035；3.河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊050035；4.河北以嶺醫(yī)院，河北石家莊050091）

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通心絡(luò)膠囊抗動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

李紅蓉1， 張 肖1， 常麗萍2， 王宏濤3， 賈振華1，4*

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017；2.河北以嶺醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室［心腦血管絡(luò)?。?，河北石家莊050035；3.河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊050035；4.河北以嶺醫(yī)院，河北石家莊050091）

摘要:動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)心腦血管疾病的重要因素，嚴(yán)重危害人類健康。通心絡(luò)膠囊具有血液、血管、心臟三重保護(hù)作用，廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、腦梗死等疾病的治療。通心絡(luò)膠囊通過調(diào)脂、抗凝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定斑塊等多種機(jī)制發(fā)揮防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。本文將從上述幾個(gè)方面綜述通心絡(luò)膠囊防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞:動(dòng)脈粥樣硬化；通心絡(luò)膠囊；穩(wěn)定斑塊

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.033

動(dòng)脈粥樣硬化是慢性進(jìn)行性疾病，病因復(fù)雜，且容易引發(fā)多種心腦血管疾病。中醫(yī)認(rèn)為痰濁、瘀血、毒邪（熱毒）是動(dòng)脈粥樣硬化主要致病因素，脈絡(luò)瘀阻是其主要病機(jī)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，各種致病因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎性細(xì)胞浸潤、血液黏稠度增高、血栓形成等是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要病理機(jī)制。以脈絡(luò)學(xué)說理論為指導(dǎo)研制的復(fù)方中藥通心絡(luò)膠囊具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效，在心腦血管疾病的治療方面取得顯著療效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎、調(diào)脂、抗凝、改善血液流變、穩(wěn)定斑塊等藥理作用。本文將從以上方面論述通心絡(luò)膠囊防治動(dòng)脈粥樣硬化的理論與實(shí)驗(yàn)研究。

1 通心絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化的理論基礎(chǔ)

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化病機(jī)特點(diǎn) 動(dòng)脈粥樣硬化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)其病理特點(diǎn)而病名，炎癥、脂質(zhì)、氧化損傷、血液流變學(xué)異常等導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，如血管張力調(diào)節(jié)障礙和黏附分子表達(dá)異常，進(jìn)一步引起脂質(zhì)條紋和斑塊的形成導(dǎo)致血管官腔狹窄及斑塊破裂引起的血管栓塞，從而引發(fā)心肌缺血、心肌梗死、腦缺血、腦梗死等一系列心腦血管疾病［1］。

絡(luò)病理論指出，經(jīng)絡(luò)的主要功能為運(yùn)行氣血，《內(nèi)經(jīng)》創(chuàng)建的經(jīng)絡(luò)學(xué)說中“經(jīng)”“脈”概念漸行分離，形成以運(yùn)行經(jīng)氣為主的“經(jīng)氣環(huán)流系統(tǒng)”和以運(yùn)行血液為主由心、脈、血構(gòu)成的“心脈血液循環(huán)系統(tǒng)”，并且中醫(yī)學(xué)的心、脈、血與西醫(yī)學(xué)心臟、血管、血液的功能特點(diǎn)基本吻合，“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”具有同一性。絡(luò)氣郁滯（或虛滯）引起的絡(luò)脈自穩(wěn)態(tài)功能異常與血管內(nèi)皮功能障礙具有同一性，均為“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”的始動(dòng)因素并貫穿病變?nèi)^程，成為運(yùn)用絡(luò)病學(xué)說研究血管病變的切入點(diǎn)。絡(luò)脈瘀阻是在絡(luò)氣郁滯（或虛滯）基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展而來，由于絡(luò)氣郁滯（或虛滯）引起絡(luò)脈功能失常。氣血津液輸布環(huán)流障礙，津凝為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯絡(luò)脈，與西醫(yī)學(xué)血管內(nèi)皮功能障礙之后產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化一致；絡(luò)脈絀急可在絡(luò)脈瘀阻基礎(chǔ)上發(fā)生，也可單獨(dú)為患，并常加重絡(luò)脈瘀阻，與血管痙攣具有一致性；絡(luò)脈瘀阻和絡(luò)脈絀急基礎(chǔ)上引發(fā)的絡(luò)脈瘀塞，氣血阻絕不通導(dǎo)致的胸痹心痛、中風(fēng)等病癥也與動(dòng)脈粥樣硬化引起的冠心病、心肌梗死、腦梗死具有一致性［2］。

1.2 通心絡(luò)組方特點(diǎn) 通心絡(luò)以絡(luò)病學(xué)說為指導(dǎo)，針對心腦血管病以氣虛為本，脈絡(luò)瘀阻與脈絡(luò)絀急的病機(jī)變化，以益氣活血，搜風(fēng)通絡(luò)為原則而創(chuàng)立。由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸棗仁（炒）、冰片12種通絡(luò)藥物組成，以通暢脈絡(luò)為作用特點(diǎn)，是近年應(yīng)用廣泛的治療血管類疾病的中成藥［3］。方中以人參為君，補(bǔ)益絡(luò)氣，氣旺而運(yùn)血有力，絡(luò)脈自易暢通；水蛭化瘀通絡(luò)，全蝎搜風(fēng)通絡(luò)共為臣藥；土鱉蟲活血通絡(luò)，佐水蛭搜剔絡(luò)中之瘀；蟬蛻息風(fēng)止痙，佐蜈蚣、全蝎搜風(fēng)解痙以止絡(luò)脈之絀急；赤芍涼血散血，并制之人參之溫；酸棗仁養(yǎng)血安神以防逐瘀傷正，共為佐藥；檀香、降香、乳香、冰片芳香，引諸藥入絡(luò)通竅為使藥。諸藥配伍，益心氣扶正以固本虛，活血通絡(luò)搜風(fēng)解痙以祛邪，氣旺血行，心腦脈絡(luò)通暢，臨床諸證自能解除［4］。

2 通心絡(luò)膠囊防治動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性進(jìn)行性炎癥性疾病，多種因素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管內(nèi)膜通透性增高，并釋放炎癥趨化因子，促進(jìn)單核細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板活化并黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)單核-巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、活化的血小板也會(huì)分泌大量的炎癥因子加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而形成血栓和粥樣斑塊，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［5］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊具有調(diào)脂、抗凝、抗炎、抗氧化、改善血液流變、保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定斑塊的作用，能夠預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.1 調(diào)脂 脂質(zhì)浸潤學(xué)說認(rèn)為血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病因，低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）升高及高密度脂蛋白（HDL）降低是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的升高。劉恒方、郎艷松等通過高脂喂養(yǎng)造成新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)能夠降低兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中TC、LDL、TG和載脂蛋白APoB100/ APoA1的水平，并升高HDL的水平，起到降低血脂的作用。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）及其調(diào)節(jié)因子視黃酸X受體（RXR）在HDL形成、促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出和抗動(dòng)脈粥樣方面有重要作用，通心絡(luò)能夠促進(jìn)ABCA1和RXR的表達(dá)，起到調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［6-8］。梁永等采用常規(guī)西藥聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療對冠心病心絞痛患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡(luò)組TC、LDL-C、TG水平顯著低于單純常規(guī)西藥治療組［9］。

2.2 抗凝、改善血液流變 正常的血液流變是保證患者血供正常的關(guān)鍵，而出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化后，患者血液中的全纖維黏度、纖維蛋白原的量明顯升高，導(dǎo)致紅細(xì)胞變形性和凝聚性、血小板的聚集性和黏附性、血液黏彈性等發(fā)生異常，引起紅細(xì)胞釋放氧的功能減低、血黏度增加、血栓形成和血流灌注障礙。張孟軍對腦動(dòng)脈硬化患者的血液流變學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，口服通心絡(luò)膠囊能顯著改善患者血液流變狀態(tài)，降低全血黏度高切、全血黏度低切和血漿黏度，改善腦血管血流［10］。白清等在糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛的治療中發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)聯(lián)合常規(guī)降糖、抗凝、抗血小板聚集藥物能明顯抑制血小板活化，降低人溶血磷脂酸（LPA）、血小板α顆粒表面膜糖蛋白（CD62P）、活化血小板糖基化復(fù)合物（PAC-1）及血小板最大聚集率（MAR）的水平，改善血小板的聚集性和黏附性［11］。筆者在實(shí)驗(yàn)中無意發(fā)現(xiàn)加入通心絡(luò)超微粉溶液的血液與未加通信絡(luò)超微粉溶液的血液相比，血栓形成速度較慢、體積較小。

2.5 保護(hù)血管內(nèi)皮

2.5.1抗炎 炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。ox-LDL與其受體LOX-1相互作用能誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細(xì)胞間黏附分（sICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子（sVCAM-1）、P-選擇素（P-se1ectin）、E-選擇素（E-se1ectin）、血小板膜糖蛋白、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎癥因子，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及某些血漿蛋白之間的相互作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［12］。Chen等采用球囊誘導(dǎo)腹主動(dòng)脈內(nèi)皮損傷合并高脂飲食喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)灌胃能顯著降低炎癥因子hs-CRP、IL-18、P-se1ectin的表達(dá)水平［13］。栗艷嬋等采用高脂+高胱氨酸飲食喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)灌胃給藥可以降低兔腹主動(dòng)脈LOX1 mRNA和核因子NF-κB蛋白的表達(dá)［14］。鹿曉婷等采用球囊損傷+高脂飲食喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可以降低模型兔血漿hs-CRP水平及動(dòng)脈組織P53、NF-κB、ICAM1、MMP1、MMP3、MMP9的蛋白表達(dá)及LOX1、VCAM1、MMP1 mRNA的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)［15］。崔崢等采用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合左頸總動(dòng)脈內(nèi)膜損傷建立SD大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［1.0 g/（kg·d）］灌胃能夠降低血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、CRP水平，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤［16］。李晉芳等在降纖、抗凝、腦細(xì)胞活化劑等常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服通心絡(luò)膠囊（每次4粒，每日3次）治療頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3個(gè)月的治療，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服通心絡(luò)膠囊能明顯降低患者血清炎癥因子CRP、sICAM-1、P-se1ectin、MCP-1、MMP9的水平，減輕血管內(nèi)皮的炎癥損傷［17］。CD40受體和CD40配體（CD40L）的相互作用在動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)主要細(xì)胞成分的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，華卡采用高脂飲食喂養(yǎng)建立兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［0.8 g/（kg·d）］灌胃可以降低模型兔外周血單核細(xì)胞中CD40和CD40L mRNA的表達(dá)，并能降低主動(dòng)脈內(nèi)膜/中膜厚度比值及斑塊面積［18］。劉永等采用膠原酶消化法去除左側(cè)頸總動(dòng)脈外膜，聯(lián)合高脂喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［0.3 g/（kg·d）］灌胃可以顯著減少動(dòng)脈CD40表達(dá)［19］。NF-κB的活化能促進(jìn)多種炎癥因子的產(chǎn)生，核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的激活能夠減少炎癥狀態(tài)下動(dòng)脈粥樣硬化（AS）敏感部位內(nèi)皮細(xì)胞的活化。肖維剛等采用高脂喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)能夠抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位并促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位，減輕頸動(dòng)脈組織的炎癥水平，抑制炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6和NQO1的表達(dá)［8］。MicroRNA-155（miR-155）是一個(gè)炎癥相關(guān)miRNA，在巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)上調(diào)，通過靶向抑制巨噬細(xì)胞炎癥應(yīng)答來發(fā)揮促炎或抗炎的作用。張若楠等采用小鼠左側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)內(nèi)膜增生進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)灌胃可以劑量依賴性抑制動(dòng)脈炎癥因子血小板源性生長因子（Pdgfbb）、Tnfa、Il1b的mRNA水平而對Tgfb的mRNA水平無明顯影響，還可以顯著減少巨噬細(xì)胞的浸潤［20］。以上研究表明通心絡(luò)能從多方面抑制血管炎癥反應(yīng)，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

2.5.2 抗氧化應(yīng)激 過勞可導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，產(chǎn)生大量自由基，消耗超氧化物歧化酶（SOD），促使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量丙二醛（MDA）。大量自由基激活磷脂酶A2（LP-PLA2）可促進(jìn)膜磷脂和ox-LDL磷脂成分水解而產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿（LPC）和氧化脂肪酸等活性物質(zhì)，G蛋白偶聯(lián)受體4（GRP4）是LPC發(fā)揮致內(nèi)皮損傷作用的特異性受體，在過勞大鼠表達(dá)明顯增多，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，在ox-LDL作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞上LOX-1受體表達(dá)增加，與ox-LDL相互作用，通過激活NADPH氧化酶使ROS水平升高，導(dǎo)致更多的脂蛋白發(fā)生氧化，形成惡性循環(huán)［21］。韓建科等采用限制飲食聯(lián)合負(fù)重力竭游泳方法建立Wistar大鼠過度疲勞模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［0.6、1.2 g/（kg·d）］灌胃可以降低LP-PLA2的活性、抑制GRP4和LOX-1的表達(dá)，從而改善膜磷脂和脂蛋白磷脂成分的代謝，減輕氧化應(yīng)激損傷，升高管壁內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)及血清SOD活性和NO的量并降低MDA、內(nèi)皮素ET-1的水平，維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性和正常功能［22］。林成仁等采用機(jī)械損傷聯(lián)合免疫損傷及高脂飼料喂養(yǎng)建立日本大耳白兔髂骨動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［0.2、0.4、0.8 g/（kg·d）］灌胃可以明顯降低血清MDA的量，升高血清SOD和NO的量，減輕術(shù)側(cè)后肢髂股動(dòng)脈官腔狹窄程度［23］。吳琳等采用同型半胱氨酸損傷人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）建立體外血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)超微粉溶液可以顯著增強(qiáng)模型組HUVEC的生存活性，增加SOD mRNA的表達(dá)水平及SOD活力并降低MDA水平［24］。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路能夠調(diào)節(jié)脂肪酸和葡萄糖的氧化代謝，硫氧化還原蛋白系統(tǒng)（Trx/TxniP）是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)之一，通過提供巰基保護(hù)細(xì)胞蛋白免受氧化損傷。Zhang等采用棕櫚酸建立人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAEC）損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)超微粉溶液（100 μg/mL）可以激活A(yù)MPK信號通路，提高AMPK的磷酸化水平而促進(jìn)Trx的表達(dá)并抑制Trx的拮抗劑TxniP的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸和葡萄糖的代謝［25］。缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，從而引起基底膜增厚和血管平滑肌細(xì)胞（SMC）增殖，導(dǎo)致血管閉塞；此外HIFs和VEGF能夠增強(qiáng)環(huán)氧化酶（COX2）和一氧化氮合酶（iNOS）的轉(zhuǎn)錄活性，COX2和iNOS是炎癥和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵酶，COX2可以導(dǎo)致前列環(huán)素E2（PGE2）的過量表達(dá)，而前列環(huán)素合酶（PGIS）可拮抗PGE2的作用；iNOS是氧化應(yīng)激的關(guān)鍵酶，iNOS可以導(dǎo)致超氧陰離子和硝基酪氨酸（NT）的過量產(chǎn)生，引發(fā)氧化損傷。Li等采用氯化鈷（CoC12）建立人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HCMEC）缺氧損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)（300、400、500 μg/mL）能夠劑量依賴性的降低缺氧誘導(dǎo)COX2、iNOS、HIF2α和VEGF的mRNA和蛋白表達(dá)量并促進(jìn)PGE2的表達(dá)［26］。

2.5.3 抗凋亡 ox-LDL與其受體LOX-1結(jié)合可以降低B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bc1-2）及抑制凋亡蛋白（c-IAP-1）等抗凋亡蛋白的表達(dá)及c-IAP-1的功能，相繼引起線粒體源細(xì)胞色素C（CytC）的釋放及CasPases-9和CasPases-3的激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。韓建科等的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)能抑制LOX-1的表達(dá)從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［22］。梁俊清等采用缺氧培養(yǎng)箱建立HUVEC損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可以通過促進(jìn)PI3K/AKT信號通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑凋亡蛋白Bc1-2和髓細(xì)胞淋巴瘤-1（Mc1-1）的表達(dá)并抑制促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，降低缺氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡率，提高其生存活性［27］。此外自噬是細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的清除舊的或者損傷的細(xì)胞器以回收利用有效蛋白成分的一種生理過程。在急性缺氧/復(fù)氧期，自噬是一種保護(hù)機(jī)制（抗凋亡機(jī)制）而非促調(diào)亡機(jī)制。崔賀賀等采用缺氧12 h/復(fù)氧2 h建立心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（CMECs）缺氧/復(fù)氧損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可通過激活MEK/ ERK通路促進(jìn)細(xì)胞自噬作用，劑量依賴性地抑制缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［28］。

2.5.4 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能 肖維剛等采用高脂飼料喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，電鏡觀察血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞萎縮、破損，細(xì)胞內(nèi)線粒體部分嵴和膜融合甚至消失，并可見空泡樣變，細(xì)胞間隙增寬，細(xì)胞間連接斷裂或脫落，細(xì)胞外基質(zhì)松散、不連續(xù)，部分區(qū)域溶解。通心絡(luò)［0.15、0.3、0.6 g/（kg·d）］灌胃能明顯減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變［8］。Yao等采用球囊損傷造成SD大鼠建立左頸總動(dòng)脈損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)（0.5、1.0 g/（kg·d）］灌胃可以升高血清一氧化氮（NO）并改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD），降低血管性血友病因子（vWF）和ET-1的水平，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能［29］。對于血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能，通心絡(luò)也有顯著的改善作用，在崔賀賀等的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的研究中對320種細(xì)胞因子進(jìn)行了檢測，通過比較信號強(qiáng)度和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出，通心絡(luò)能顯著改善多種細(xì)胞因子的表達(dá)，涉及細(xì)胞增殖，細(xì)胞生長，細(xì)胞分化，組織發(fā)育，蛋白組裝，信號通路調(diào)節(jié)，物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，免疫激活，細(xì)胞遷移，細(xì)胞黏附，趨化性，細(xì)胞溶解等多種細(xì)胞功能［28］。同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一，血管內(nèi)皮細(xì)胞是同型半胱氨酸的重要靶器官。陳燕銘等用同型半胱氨酸（Hcy）建立HUVEC損傷模型，基因研究發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可以顯著改善Hcy誘導(dǎo)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞MAPK通路、JAK-STAT通路、mTOR通路、VEGF通路及To11受體通路等與凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥及免疫反應(yīng)、凝血纖溶系統(tǒng)等病理生理過程相關(guān)的重要信號通路基因的表達(dá)［30］。

2.5.5 降低血管內(nèi)膜通透性 血管內(nèi)膜通透性增加，有利于單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和ox-LDL侵入到內(nèi)膜下層，形成脂質(zhì)斑塊。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）可以降解多糖以外的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），AS過程中管壁內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都能分泌MMPs，使基底膜降解。曹鴻雁等采用高脂飲食喂養(yǎng)建立兔動(dòng)脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［1.5 g/（kg·d）］灌胃能夠促進(jìn)PPARγ的表達(dá)，減少基質(zhì)蛋白酶MMP3和MMP9的合成，降低血管內(nèi)膜通透性［31］。血管緊密連接蛋白是決定血管內(nèi)皮細(xì)胞間滲出的最主要結(jié)構(gòu)蛋白，起著選擇性通透和維持細(xì)胞極性及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用。KLF4是KruPP1e-1ike家族的轉(zhuǎn)錄因子，在內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮重要的功能。鄭翠影等采用CoC12建立人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與缺氧組相比，通心絡(luò)預(yù)孵育可以顯著促進(jìn)KLF4的磷酸化從而提高血管內(nèi)皮緊密連接蛋白o(hù)cc1udin，c1audin1的表達(dá)［32］。Qi等采用人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞建立高糖缺氧/復(fù)氧損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)（800 μg/mL）可以促進(jìn)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）的表達(dá)，其作用機(jī)制與激活PPARα的表達(dá)有關(guān)［33］。

2.5.6 抑制血管內(nèi)膜增生 新生內(nèi)膜形成是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理特征之一，其病理學(xué)基礎(chǔ)主要為局部炎性細(xì)胞的浸潤和中膜平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。MiRNA-155在巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)上調(diào)，通過靶向抑制巨噬細(xì)胞炎癥應(yīng)答來發(fā)揮促炎或抗炎作用，在動(dòng)脈粥樣硬化中同樣具有抗斑塊形成和促斑塊形成的雙重作用。張若楠等采用左側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)血管內(nèi)膜增生進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)灌胃可以劑量依賴性地抑制新生內(nèi)膜形成，降低血管內(nèi)膜面積和內(nèi)膜中膜厚度I/M比值，并且能夠減少巨噬細(xì)胞進(jìn)入和血管平滑肌細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與通心絡(luò)下調(diào)miRNA-155表達(dá)有關(guān)［20］。林成仁等的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)灌胃能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥家兔的內(nèi)膜增厚［23］。

2.6 抑制外膜滋養(yǎng)血管新生 AS“由內(nèi)而外”的發(fā)病學(xué)說未能完全闡明其發(fā)病機(jī)制，越來越多的研究表明血管外膜是AS內(nèi)膜病變的積極參與者，提出AS發(fā)病“由外而內(nèi)”的炎癥假說，認(rèn)為血管炎癥最初由外膜引起，發(fā)展到內(nèi)膜。劉永等采用膠原酶消化法去除左側(cè)頸總動(dòng)脈外膜聯(lián)合高脂喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)右側(cè)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及脂質(zhì)斑塊情況輕于左側(cè)，且通心絡(luò)［0.3 g/（kg·d）］灌胃能夠減輕內(nèi)膜增生和減小斑塊面積［19］。損傷動(dòng)脈管壁的外膜能夠刺激外膜滋養(yǎng)血管（VV）新生，新生的VV具有較高的通透性，為脂質(zhì)和血小板等其他血液成分進(jìn)入內(nèi)膜下提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在AS形成中起著重要作用。AS斑塊內(nèi)96％以上的微血管來自于動(dòng)脈外膜，穿過中膜進(jìn)入斑塊內(nèi)部，外膜VV數(shù)量與斑塊大小呈正相關(guān)。NF-κB作為重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，與TNF-α、IL-6等炎癥因子均在管壁微血管滋生過程中發(fā)揮重要作用。Nrf2是細(xì)胞內(nèi)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，被激活后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控NAD（P）H醌氧化還原酶1（NQO1）、血紅素氧合酶（HO-1）和SOD等抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力。肖維剛等的實(shí)驗(yàn)研究表明通心絡(luò)能夠抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位和促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位，降低動(dòng)脈組織的炎癥水平并提高其抗氧化應(yīng)激能力，抑制動(dòng)脈管壁微血管滋生；DLL4/Notch信號通路在血管新生過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，AS早期管壁微血管滋生與DLL4/Notch信號通路受到抑制有關(guān)，VEGF通過誘導(dǎo)DLL4的表達(dá)激活DLL4/Notch信號通路，而DLL4/Notch信號通路可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR2）的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF的反應(yīng)性，從而抑制外膜滋養(yǎng)血管新生。通心絡(luò)能夠活化DLL4/Notch信號通路并抑制VEGF-A、VEGF-R2的基因和蛋白表達(dá)，降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔模型動(dòng)脈管壁微血管密度和微血管血流量，減輕AS早期病理改變［8］。P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）是絲裂原活化蛋白酶家族（MAPKs）的重要成員，參與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和分化，劉美之等采用高脂飼料喂養(yǎng)建立新西蘭兔動(dòng)脈粥樣硬化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)能抑制P38MAPK信號通路的激活，降低外膜組織中ROS 和MDA水平并升高SOD活性，起到抗氧化應(yīng)激，減少血管外膜新生血管密度的作用［34］。

2.7 穩(wěn)定斑塊 通心絡(luò)在穩(wěn)定AS易損斑塊研究中顯示出良好的療效。黃曉松等采用常規(guī)西藥聯(lián)合口服通心絡(luò)膠囊（每次3粒，每日3次）治療對頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡(luò)膠囊組與單用常規(guī)西藥治療組比較，在軟斑塊消退、軟斑塊轉(zhuǎn)為硬斑、軟斑體積數(shù)目減少等方面，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥優(yōu)于單純常規(guī)治療并能顯著減少治療6個(gè)月后至1年的心腦血管病時(shí)間的發(fā)生率［35］。AS的形成過程是細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)過程，而MMPs，尤其是MMP3和MMP9可以使斑塊內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過度降解，導(dǎo)致斑塊中膠原的量減少，纖維帽變薄、破裂而導(dǎo)致斑塊的破裂和血栓形成。曹鴻雁等的實(shí)驗(yàn)表明，粥樣斑塊的急性破裂過程中伴有MMP3、MMP9的過度釋放；通心絡(luò)可以增加PPARγ的表達(dá)，抑制MMP3、MMP9的表達(dá)，起到穩(wěn)定斑塊的作用［31］。炎癥因子水平升高不僅可以誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，也可以增加斑塊的不穩(wěn)定性；血脂異常與易損斑塊也密切相關(guān)，易損斑塊脂質(zhì)中富含ox-LDL，被吞噬后形成壞死的脂質(zhì)核心，脂質(zhì)核心大于整個(gè)斑塊面積的50％時(shí)，就有發(fā)生破裂和血栓形成的危險(xiǎn)；ox-LDL還可以增加血管的剪切力，使斑塊易于破裂。斑塊內(nèi)微血管過度滋生可以增加有害物質(zhì)的侵入及脂質(zhì)在局部的沉積，也是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素。張運(yùn)院士帶領(lǐng)的研究人員采用腹主動(dòng)脈球囊拉傷聯(lián)合高脂飲食及藥物注射建立腹主動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［1 g/（kg·d）］灌胃可以顯著降低LDL-C和TC水平，普遍抑制斑塊的炎癥因子MCP-1、P-se1ectin、hs-CRP、IL-8、MMP-1等的表達(dá)；通過降低纖維蛋白原水平發(fā)揮抗凝、抑制血栓形成的作用；還能夠顯著減少斑塊負(fù)荷和正性血管重構(gòu)，顯著增加纖維帽厚度和斑塊密度，預(yù)防斑塊破裂［36］。

3 對動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的改善

動(dòng)脈粥樣斑塊體積增大導(dǎo)致管腔狹窄和易損斑塊的破裂、出血誘發(fā)的凝血因子激活及血栓形成都可以引起血液流變學(xué)改變，導(dǎo)致冠心病、心肌梗死、腦缺血等心腦血管疾病的發(fā)生。

樊蓉等運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索收集2000年至2011年國內(nèi)外公開發(fā)表的西藥常規(guī)治療聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）11項(xiàng)，對心電圖異常的改善率、心絞痛癥狀的改善率、及藥物副作用進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上合用通心絡(luò)膠囊，能夠有效提高臨床療效，并改善單純應(yīng)用硝酸酯類藥物、抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑等常規(guī)西藥治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)［37］。趙杰等采用通心絡(luò)聯(lián)合常規(guī)西藥治療和單純應(yīng)用常規(guī)西藥治療的方法對2型糖尿病合并冠心病患者進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上合用通心絡(luò)膠囊能明顯改善患者的血清hs-CRP、空腹血糖和餐后兩小時(shí)血糖等生化指標(biāo)，并有效減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、減輕疼痛程度和持續(xù)時(shí)間及硝酸甘油消耗量［38］。邢曉輝等采用口服通心絡(luò)膠囊（每次4粒，每天3次）聯(lián)合常規(guī)西藥治療和單純應(yīng)用常規(guī)西藥治療的方法對冠心病心絞痛患者進(jìn)行隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡(luò)能顯著改善患者胸悶、胸痛、心急、氣短、舌象、脈象等中醫(yī)證候積分［39］。周忠冉等采用計(jì)算機(jī)檢索手機(jī)通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛的隨機(jī)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行通心絡(luò)膠囊治療冠心病療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)，Meta分析結(jié)果顯示:聯(lián)用通心絡(luò)膠囊治療冠心病的臨床療效及心電圖改善優(yōu)于單用傳統(tǒng)西藥消心痛或硝酸異山梨酯；且不良反應(yīng)少，未出現(xiàn)硝酸酯類藥物因擴(kuò)血管作用引起的頭痛、頭脹、面紅等不良反應(yīng)，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)了胃部不適，改為飯后服用后胃部不適癥狀消失［40］。陸宏偉等采用通心絡(luò)聯(lián)合常規(guī)西藥和單純應(yīng)用常規(guī)西藥對預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄的效果進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用通心絡(luò)較單純應(yīng)用常規(guī)西藥能更為有效的防防止術(shù)后動(dòng)脈再狹窄、心絞痛復(fù)發(fā)、心肌梗死等不良心腦血管時(shí)間的發(fā)生［41］。林成仁的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥通心絡(luò)能減少患肢動(dòng)脈內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜面積比率，減輕患肢動(dòng)脈管腔狹窄程度，增加患肢遠(yuǎn)端皮溫，減輕跛行程度，提高生存質(zhì)量［42］。

余陸嬌等采用尾靜脈注射鏈脲佐菌素聯(lián)合高脂飲食建立糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣氧化Wistar大鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［1 g/（kg·d）］灌胃治療6周可明顯降低大鼠血清vWF和ET-1的水平，改善血管內(nèi)皮功能，減輕左室心肌組織病變程度，降低室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）和左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），抑制心室重構(gòu)，改善心臟功能［43］。白文武等采用冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎的方式建立小鼠心肌梗死模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)［0.38、0.75、1.5 g/（kg·d）］灌胃可以降低小鼠死亡率、減少心肌細(xì)胞凋亡、減輕心肌梗死和心肌纖維化程度、增強(qiáng)心室順應(yīng)性、增加心臟梗死周邊區(qū)微血管密度，增加心肌血供改善心功能。進(jìn)一步研究顯示以上作用與激活PI3K/AKT信號通路和SDF-1α/CXCR4系統(tǒng)有關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子-1α （HIF-1α）是組織缺氧反應(yīng)、血管生成及心肌保護(hù)的核心因子，HIF-1α、VEGF和eNOS都是非常有潛力的促血管生成的治療靶點(diǎn)，激活PI3K/AKT信號通路可以增加HIF-1α的 mRNA及蛋白表達(dá)水平，并且通心絡(luò)能夠增強(qiáng)HIF-1α的DNA結(jié)合活性，HIF-1α是VEGF和eNOS表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，可以直接影響VEGF和eNOS的表達(dá)和激活，從而促進(jìn)血管新生。此外，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）及其受體趨化因子受體4（CXCR4）在心肌梗死后的祖細(xì)胞/干細(xì)胞動(dòng)員、遷移和歸巢過程中起著非常重要的作用，通心絡(luò)能夠激活SDF-1α/CXCR4系統(tǒng)，增強(qiáng)心肌梗死后EPCs的動(dòng)員和成管功能，促進(jìn)缺血心肌組織的血管生成［44］。Qi等建立小型豬心臟缺血再灌注損傷模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可以改善缺血心肌血供的作用與其上調(diào)eNOS活性及eNOS、VE-cadherin、β-catenin和γ-catenin的表達(dá)量有關(guān)［45］。

綜上所述，脂質(zhì)代謝異常、血液流變學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、管壁內(nèi)膜增生、血管外膜炎癥和外膜滋養(yǎng)血管生成等病理過程相互聯(lián)系相互影響，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。通心絡(luò)在各個(gè)環(huán)節(jié)可以發(fā)揮不同程度的作用，從多個(gè)方面發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，是臨床治療動(dòng)脈粥樣硬化的佳選。

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*通信作者:賈振華（1975—），男，博士，博士生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合心腦血管研究。E-mai1: jiatcm@163.com

作者簡介:李紅蓉（1989—），女，碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病研究。Te1: 15130124193

基金項(xiàng)目:國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）（2012CB518606）

收稿日期:2015-07-10

中圖分類號:R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1001-1528（2016）02-0386-06