宋 耕，楊慧霞

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妊娠期糖尿病對婦女及子代遠期影響及管理的研究進展

宋 耕，楊慧霞

妊娠期糖尿病是指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，是妊娠期常見合并癥之一。本文綜述了妊娠期糖尿病對婦女及子代的遠期影響，提示妊娠期糖尿病可導(dǎo)致婦女及子代遠期發(fā)生2型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征等疾病風(fēng)險明顯增加。提出需要重視婦女及子代的遠期隨訪，定期檢查，健康宣教，鼓勵母乳喂養(yǎng)，進行生活方式干預(yù)，降低婦女及子代未來發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險。

糖尿病,妊娠；管理；隨訪；綜述

宋耕，楊慧霞.妊娠期糖尿病對婦女及子代遠期影響及管理的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(32)：3914-3917.[www.chinagp.net]

SONG G，YANG H X.Research progress of long-term effects and management of gestational diabetes mellitus for mothers and offspring[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3914-3917.

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常。妊娠期血糖水平升高，對婦女及子代均會產(chǎn)生不利影響。2008年發(fā)表的高血糖與不良妊娠結(jié)局(hyperglycemia and adverse pregnancy outcome，HAPO)研究提示，隨著婦女妊娠期血糖水平的升高，其發(fā)生早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)或產(chǎn)傷、子癇前期、分娩大于胎齡兒、臍血C肽水平升高、新生兒低血糖、新生兒高膽紅素血癥、新生兒入ICU等的風(fēng)險也隨之升高。這種相關(guān)呈連續(xù)性，即使妊娠期輕度的血糖水平升高，同樣會對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響[1]。因此，妊娠期控制良好的血糖水平，對婦女及子代均至關(guān)重要。目前絕大多數(shù)醫(yī)生已認識到這一點，使得婦女妊娠期血糖水平得到了良好的管理，婦女及子代嚴重并發(fā)癥顯著降低。但是，GDM的影響并不止于妊娠結(jié)束，妊娠期得到了嚴格控制，產(chǎn)后如果不能繼續(xù)加強監(jiān)測，婦女及子代在未來的若干年仍是代謝性疾病的高發(fā)人群。

1 GDM對婦女的遠期影響

正常妊娠時，胰島素敏感性較妊娠前下降50%～60%，胰島素糖處理能力下降約50%，胰島素分泌代償性增加2.0～2.5倍，以維持正常的血糖水平，故妊娠是一種生理性的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)狀態(tài)。當(dāng)機體不能分泌足夠的胰島素來代償異常加重的IR時，即發(fā)生GDM。導(dǎo)致IR的因素包括妊娠期激素水平變化、自身免疫、遺傳、炎性因子、脂肪因子等。分娩后隨著胎盤的娩出，胎盤激素水平迅速下降，IR減輕，多數(shù)GDM婦女產(chǎn)后血糖水平恢復(fù)至參考范圍[2]。但IR并未消失，研究顯示隨著時間的延長，GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征等疾病的風(fēng)險明顯增加[3-9]。

KIM等[2]薈萃分析了1965—2001年有關(guān)GDM轉(zhuǎn)歸的28項研究，隨訪時間為產(chǎn)后6周～28年，GDM發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險為2.6%～70.0%。產(chǎn)后5年是GDM向2型糖尿病轉(zhuǎn)歸的高峰期，在產(chǎn)后10年達到平臺。在不同研究中2型糖尿病的累積發(fā)病率差異較大，原因包括隨訪時間長短和隨訪率不同、診斷標準不同、起始人群選擇不同，且診斷GDM的患者中可能包括了部分2型糖尿病患者[3]。BELLAMY等[4]薈萃分析了1960—2009年的20項研究，包括675 455例正常婦女，10 895例2型糖尿病患者，31 867例既往有GDM病史。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與妊娠期血糖水平正常的婦女相比，既往有GDM病史的婦女患2型糖尿病的相對危險度為7.43〔95%CI(4.79，11.51)〕。其中病例數(shù)最多的一項回顧性隊列研究來自加拿大[5]，GDM發(fā)病率為3.3%，2型糖尿病的發(fā)病率在產(chǎn)后9個月時為3.7%，9年時為18.9%，而非GDM婦女產(chǎn)后9年時2型糖尿病的發(fā)病率僅為1.95%。以上薈萃分析包含了相當(dāng)大的病例數(shù)，結(jié)論具有較好的信服力，強有力地說明GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險顯著高于妊娠期血糖水平正常的婦女。

我國的隨訪研究盡管起步較晚，隨訪時間也較短，也能發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)論。北京大學(xué)第一醫(yī)院針對產(chǎn)后6～12周的262例妊娠期糖代謝異常婦女的隨訪顯示，糖代謝異常檢出率為35.1%(92/262) ，其中空腹血糖受損(IFG)1例(0.4%)，糖耐量減低(IGT)81例(30.9%)，IFG合并IGT 4例(1.5%)，糖尿病6例(2.3%)[6]。王蘊慧等[7]隨訪了產(chǎn)后3～6個月的GDM婦女共82例，糖代謝異常檢出率為39.02% (32/82),其中IFG 2例(2.44%)，IGT 26例(31.71%),糖尿病4例(4.88%)，GDM診斷孕周較早以及妊娠早、中期口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)服糖后2 h血糖水平高及胰島素水平低是GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的高危因素。蘇娜等[8]針對產(chǎn)后1年的GDM婦女(GDM組)及血糖水平正常的婦女(對照組)的隨訪研究顯示，GDM組與對照組比較，糖代謝異常發(fā)生率(22.2%與1.8%，P<0.001)以及代謝綜合征發(fā)生率(17.5%與7.9%，P=0.021)均有差異。宋耕等[9]對222例婦女的隨訪研究顯示，GDM婦女在產(chǎn)后3～4年發(fā)生中心性肥胖、胰島素敏感性下降、IFG、高脂血癥以及代謝綜合征的風(fēng)險顯著高于妊娠期血糖水平正常的婦女。以上研究顯示，從產(chǎn)后6～12周起至產(chǎn)后3～4年，GDM婦女發(fā)生糖脂代謝異常的風(fēng)險均顯著增加。

2 GDM對子代的遠期影響

國內(nèi)外多項研究顯示，GDM婦女的子代發(fā)生糖耐量異常、糖尿病、高血壓、肥胖等的危險明顯增加[10-13]。

自1965年以來，學(xué)者們對皮瑪印第安人群進行了長期隨訪研究。這一人群發(fā)生肥胖、2型糖尿病和GDM的風(fēng)險均較高。該研究通過長期隨訪，比較GDM婦女、產(chǎn)后患糖尿病婦女和從未患糖尿病婦女的子代肥胖和糖尿病發(fā)生的比例。GDM婦女的子代從出生到30歲時平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)升高，發(fā)生2型糖尿病的比例隨著年齡的增長不斷增加。子代在15～19歲時，從未患糖尿病婦女和產(chǎn)后患糖尿病婦女的子代出現(xiàn)肥胖的比例分別為17%和25%，而GDM婦女的子代出現(xiàn)肥胖的比例高達58%。GDM婦女的子代糖尿病發(fā)生率為45%，而產(chǎn)后患糖尿病婦女及從未患糖尿病婦女的子代糖尿病發(fā)生率僅為9%和1.4%[10]?？梢奊DM婦女的子代發(fā)生肥胖和糖尿病的風(fēng)險顯著升高。

LAWLOR等[11]針對來自248 293個家庭的 280 866例瑞典單胎男性進行大樣本前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)GDM婦女的男性子代在18歲時平均BMI較非GDM婦女的男性子代高1.00 kg/m2〔95%CI(0.81，1.18)kg/m2〕，BMI的差異在同胞或非同胞間結(jié)果相似。在非同胞之間，婦女妊娠早期BMI與子代BMI相關(guān)，而同胞之間則沒有這種關(guān)聯(lián)。研究說明GDM對子代BMI增加有著長期影響，這種影響可能是通過宮內(nèi)高血糖暴露導(dǎo)致的，而且獨立于婦女妊娠早期BMI。VRSMKI等[12]通過芬蘭北部1986年出生隊列人群數(shù)據(jù)研究GDM與青少年代謝綜合征的關(guān)系，比較GDM組子代95例和對照組子代3 909例，GDM組子代16歲時超重比例顯著高于對照組(18.8%與8.4%，P<0.001)，BMI中位數(shù)、腰圍、空腹胰島素水平高于對照組子代，穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素抵抗指數(shù)低于對照組子代。調(diào)整孕周和出生體質(zhì)量后結(jié)果相似，說明GDM與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)獨立于孕周和出生體質(zhì)量。

北京大學(xué)第一醫(yī)院針對222例產(chǎn)后3～4年的GDM婦女及其子代的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，GDM婦女分娩的巨大兒子代與GDM婦女分娩的非巨大兒子代和妊娠期血糖水平正常婦女的子代相比，體質(zhì)量、BMI、腰圍、舒張壓、肩胛下皮褶厚度、肥胖以及超重的比例均顯著升高[13]。

3 GDM產(chǎn)后隨訪的重要性

通過以上的研究結(jié)果可以了解到，GDM對于婦女及子代的影響不止于妊娠結(jié)束，在產(chǎn)后的若干年內(nèi)還會持續(xù)對婦女及子代產(chǎn)生不良影響。因此產(chǎn)后持續(xù)進行隨訪非常重要，隨訪的同時進行干預(yù)，可有效降低婦女及子代代謝性疾病的發(fā)生率。

健康宣教是隨訪的重要內(nèi)容之一。從妊娠期開始就要告知GDM婦女將來發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較高，需要重視產(chǎn)后隨訪。在進行隨訪的時候向婦女宣教生活方式的改變是預(yù)防糖尿病發(fā)生的第一步，此外鼓勵GDM婦女產(chǎn)后進行母乳喂養(yǎng)。產(chǎn)后的首次隨訪建議在產(chǎn)后6～12周進行OGTT檢查評估血糖水平。如果達到糖尿病或糖尿病前期的診斷標準，推薦到內(nèi)分泌科就診。此后每1～3年進行隨訪，包括體格測量，如身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓等，并進行血糖、血脂水平等檢測，發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果及時進行治療[14]。

干預(yù)方法中最基礎(chǔ)也最行之有效的是生活方式的改變。主要包括：控制飲食、適當(dāng)運動、減輕體質(zhì)量[15-18]。美國的糖尿病預(yù)防項目(diabetes prevention programme，DPP)對GDM婦女進行生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療，生活方式干預(yù)包括：至少減輕7%的體質(zhì)量，每周至少運動150 min。TUOMILEHTO等[15]的研究證實,生活方式改變組的2型糖尿病發(fā)病率下降58%。RATNER等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，有GDM病史婦女產(chǎn)后4年,二甲雙胍組和強化生活方式干預(yù)組分別可降低糖尿病發(fā)病率的50%和53%；非GDM病史婦女，二甲雙胍組和強化生活方式干預(yù)組分別可降低糖尿病發(fā)病率的14%和49%。隨訪10年發(fā)現(xiàn)，對照組GDM婦女發(fā)生糖尿病的風(fēng)險比非GDM婦女高48%；GDM婦女，強化生活方式干預(yù)組和二甲雙胍組分別比對照組降低糖尿病發(fā)病率的35%和40%；非GDM婦女，強化生活方式干預(yù)可降低糖尿病發(fā)病率的30%，二甲雙胍則沒有效果[17]。這一結(jié)果提示，生活方式干預(yù)對于不論是否具有GDM病史的婦女，均可以有效降低糖尿病發(fā)病率，而藥物治療對于有GDM病史的婦女也可降低糖尿病發(fā)病率，但效果低于生活方式干預(yù)；對于沒有GDM病史的婦女來說，藥物治療似乎在長期來看效果不明顯。蔣仕祥等[18]將產(chǎn)后6～8周診斷的IFG婦女分組，病例組患者接受為期2年的生活方式干預(yù)，對照組患者發(fā)放糖尿病宣傳資料。病例組干預(yù)后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平低于對照組,高密度脂蛋白水平高于對照組。病例組治療后穩(wěn)態(tài)模型評價的胰島素抵抗指數(shù)、空腹胰島素、餐后2 h胰島素水平及β細胞功能指數(shù)高于對照組。說明對GDM產(chǎn)后血糖水平異常患者進行生活方式干預(yù)能有效降低血糖、血脂水平，改善胰島β細胞功能狀態(tài)及IR，增加胰島素敏感性。

母乳喂養(yǎng)對婦女和子代均有益處。母乳喂養(yǎng)有降低糖尿病發(fā)病率的作用[19-20]。GUNDERSON等[19]隨訪了1 035例GDM婦女，調(diào)查產(chǎn)后6～9周喂養(yǎng)情況，產(chǎn)后每年檢測血糖水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)后2年，糖尿病發(fā)病率為11.8%。隨著母乳喂養(yǎng)比例的增加，喂養(yǎng)方式從純配方奶、大部分配方奶、大部分母乳到純母乳，產(chǎn)后2年患糖尿病的風(fēng)險逐漸降低；隨著母乳喂養(yǎng)時間的延長，從0～2個月到大于10個月，產(chǎn)后2年患糖尿病的風(fēng)險逐漸降低。母乳喂養(yǎng)可降低GDM婦女的子代超重的風(fēng)險。趙亞玲等[20]對1 189例GDM婦女及子代的隨訪顯示，出生后0～3個月母乳喂養(yǎng)，尤其是純母乳喂養(yǎng)可以降低 GDM婦女的子代發(fā)生超重的風(fēng)險，且在出生后6個月內(nèi)，隨著母乳喂養(yǎng)時間的延長，GDM婦女的子代超重發(fā)生風(fēng)險降低，而出生6個月以后，延長母乳喂養(yǎng)時間可能并不能降低超重的發(fā)生風(fēng)險。

生長發(fā)育是兒童重要的特征之一。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)于2015年發(fā)布的GDM指南中提出，鼓勵將GDM婦女及子代的隨訪與子代的常規(guī)體檢和疫苗接種結(jié)合在一起[21]。結(jié)合我國國情，兒童的疫苗接種和定期體檢均在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進行，因此對GDM婦女及子代的隨訪可以在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心完成。根據(jù)2006年世界衛(wèi)生組織公布的兒童生長標準，評價GDM婦女的子代的身高、體質(zhì)量、BMI等是否符合同年齡性別兒童的平均結(jié)果[22]。

綜上所述，GDM婦女產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征等疾病的風(fēng)險明顯增加，GDM婦女的子代發(fā)生糖耐量異常、糖尿病、高血壓、肥胖等的危險也顯著增加。因此需要重視GDM婦女的產(chǎn)后隨訪，進行健康宣教，提倡定期檢查，鼓勵母乳喂養(yǎng)，進行生活方式的干預(yù)，減少2型糖尿病及其他代謝性疾病的發(fā)生比例[23-24]。同樣要重視子代的產(chǎn)后隨訪，將隨訪與兒童的定期體檢和疫苗接種相結(jié)合，在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心監(jiān)測兒童的生長發(fā)育情況，避免超重和肥胖，降低其未來發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險。

本文文獻檢索策略：

中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，英文數(shù)據(jù)庫：PubMed；中文檢索詞：妊娠期糖尿病、遠期隨訪、子代，英文檢索詞：gestational diabetes mellitus、long-term follow-up、offspring。優(yōu)先選用近5年發(fā)表的文獻。

作者貢獻：宋耕進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；楊慧霞進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Long-term Effects and Management of Gestational Diabetes Mellitus for Mothers and Offspring

SONGGeng，YANGHui-xia.DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

YANGHui-xia,DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

Gestational diabetes mellitus(GDM) is defined as glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy,which is one of the most common complications during pregnancy.In this paper,we reviewed the long-term effects of GDM on mothers and offspring,and indicated that GDM could significantly increase the risk of developing the diseases such as type 2 diabetes,obesity,hypertension,metabolic syndrome,and so on.Hence,in order to reduce the risk of suffering the metabolic diseases in the future,we need to pay attention to the long-term follow-up of mothers and offspring,including regular inspection,health education,encouragement of breastfeeding,and lifestyle intervention.

Diabetes,gestational；Management；Follow-up；Review

世界糖尿病基金(WDF 10-517，WDF 14-908)；北京市科技專項基金資助項目(Z151100001615051)

100034北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

楊慧霞，100034北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

R 714.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.004

2016-05-27；

2016-08-19)