劉新峰，李　嬌，趙　騰，侯　敏，李　慧，梁　軍，林巖松

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730　2青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東青島 266003

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·論著·

刺激性甲狀腺球蛋白<10 ng/ml的分化型甲狀腺癌131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸

劉新峰1，李嬌2，趙騰2，侯敏1，李慧1，梁軍2，林巖松1

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 1007302青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東青島 266003

梁軍電話：0532- 82913151，電子郵件：liangjun1959@aliyun.com

摘要：目的探討術(shù)后131I治療前刺激性Tg(ps-Tg)<10 ng/ml的分化型甲狀腺癌(DTC)患者經(jīng)131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸及其對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者167例，根據(jù)131I初始治療后6～24個(gè)月的治療反應(yīng)分為滿意(ER，n=131)、可接受(AR，n=34)和欠佳(IR，n=2)3組，采用單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)比較3組患者的臨床特征、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層和ps-Tg水平；將患者進(jìn)一步分為ER組和非ER組，用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組ps-Tg值，通過ROC曲線及最佳界值點(diǎn)評(píng)估ps-Tg對(duì)無病生存的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果3組患者在ps-Tg水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=14.305，P=0.001)，在性別(χ2=0.178，P=0.915)、年齡(F=0.831，P=0.755)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=1.475，P=0.478)、TNM分期(H=1.063，P=0.588)、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層(H=2.947，P=0.229)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ER組的ps-Tg中位水平為2.20 ng/ml(1.10，4.40)，顯著低于非ER組的4.40 ng/ml(2.70，5.90)(U=1424.50，P=0.000)；ps-Tg水平與無病生存關(guān)系的ROC曲線下面積為0.717；ps-Tg界值點(diǎn)為2.35 ng/ml，其對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異性、陰性預(yù)測(cè)值分別為83.33%、53.43%、92.11%。結(jié)論對(duì)于ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者，ps-Tg水平是預(yù)測(cè)其無病生存的的敏感指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：分化型甲狀腺癌；甲狀腺球蛋白；131I治療；臨床轉(zhuǎn)歸

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：88-92

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)約占甲狀腺癌的90%，其發(fā)病率逐年上升[1]。甲狀腺全切或次全切術(shù)聯(lián)合131I治療及促甲狀腺激素抑制治療是DTC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是DTC131I治療前評(píng)估及治療后長期隨訪過程中監(jiān)測(cè)疾病狀態(tài)的重要血清學(xué)指標(biāo)[2- 4]。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)對(duì)于131I治療后疾病緩解、持續(xù)、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值[5- 8]。Diaz等[9]研究認(rèn)為，ps-Tg<10 ng/ml有助于預(yù)測(cè)DTC患者131I治療后的無病生存狀態(tài)，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)99%。該研究局限于中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，且ps-Tg<10 ng/ml的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)DTC患者經(jīng)131I治療后的反應(yīng)目前尚不清楚。本研究將低中高?；颊呔{入研究范圍，探討了ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者131I治療后6～24個(gè)月的臨床轉(zhuǎn)歸及其對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象和方法

對(duì)象及分組2012年3月至2014年8月就診于北京協(xié)和醫(yī)院的ps-Tg<10 ng/ml的非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者167例，其中，男60例，女107例，平均年齡(41.8±11.0)歲(12～69歲)。所有患者均接受雙側(cè)甲狀腺全切或次全切除手術(shù)，術(shù)后行131I治療及促甲狀腺激素(thyroid stimulated hormone，TSH)抑制治療，首次131I治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時(shí)間15.5個(gè)月(6.1～34.2個(gè)月)。根據(jù)Tuttle等[10- 11]關(guān)于治療反應(yīng)的相關(guān)研究及中國甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC診治指南(ATA)[12]，將患者對(duì)131I初始治療后6～24個(gè)月的治療反應(yīng)分為治療反應(yīng)滿意(excellent response，ER)(n=131)、可接受(acceptable response，AR)(n=34)和欠佳(incomplete response，IR)(n=2)3組。

方法所有患者131I治療準(zhǔn)備和方案制定均參照ATA指南[12]，為避免對(duì)Tg結(jié)果造成干擾，患者血清甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)控制在115U/ml以下。Tg和TgAb的測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(美國羅氏公司，E170)，檢測(cè)范圍分別是0.040～1000.000 μg/L和10～4000 U/ml。

標(biāo)準(zhǔn)和定義

ER：患者處于無病生存狀態(tài)，達(dá)到臨床治愈，符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)：(1)刺激性及抑制性Tg均<1 ng/ml；(2)頸部超聲提示無病變；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示無病變征象。

AR：患者血清Tg異常輕度升高，但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤存在征象，符合以下1種：(1)抑制性Tg<1 ng/ml且1 ng/ml ≤刺激性Tg<10 ng/ml；(2)頸部超聲提示存在非特異性改變或提示>1 cm的穩(wěn)定淋巴結(jié)；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示不完全正常的非特異性改變。

IR：存在疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的血清學(xué)和/或影像學(xué)證據(jù)，符合以下1種：(1)抑制性Tg≥1 ng/ml或刺激性Tg≥10 ng/ml；(2)Tg持續(xù)性增高；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示病灶持續(xù)存在或新病灶。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，首先采用單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)分別比較3組患者的性別、年齡、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層和ps-Tg值；采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)分析ps-Tg水平與131I初始治療后無病生存的關(guān)系，并建立二者關(guān)系的ROC曲線，獲得最佳預(yù)測(cè)界值點(diǎn)，分析ps-Tg在預(yù)測(cè)131I初始治療后達(dá)到無病生存狀態(tài)的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況3組患者在ps-Tg水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=14.305，P=0.001)，在性別(χ2=0.178，P=0.915)、年齡(F=0.831，P=0.755)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=1.475，P=0.478)、TNM分期(H=1.063，P=0.588)、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層(H=2.947，P=0.229)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

血清ps-Tg水平與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系根據(jù)患者經(jīng)131I初始治療后6～24個(gè)月是否達(dá)到無病生存狀態(tài)，將其進(jìn)一步分為ER組和非ER組，結(jié)果顯示ER組的中位ps-Tg水平為2.20 ng/ml(1.10，4.40)，顯著低于非ER組的4.40 ng/ml(2.70，5.90)(U=1424.50，P=0.000)。

建立ps-Tg水平與無病生存狀態(tài)關(guān)系的ROC曲線(圖1)，曲線下面積為0.717(95%CI：0.605～0.791)。根據(jù)ROC所得結(jié)果，當(dāng)ps-Tg以2.35 ng/ml為界值預(yù)測(cè)不良預(yù)后時(shí)，約登指數(shù)最大為0.372，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為83.33%和53.43%。本研究納入的167例患者中，真陽性30例，假陽性61例，真陰性70例，假陰性6例。該值對(duì)無病生存狀態(tài)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性為59.88%(100/167)，陽性預(yù)測(cè)值為32.96%(30/91)，陰性預(yù)測(cè)值為92.11%(70/76)。

DTC：分化型甲狀腺癌；ps-Tg：治療前刺激性甲狀腺球蛋白

DTC：differentiated thyroid cancer；ps-Tg：preablative stimulated thyroglobulin

圖1DTC患者ps-Tg與無病生存關(guān)系的ROC曲線

Fig1The ROC curve of ps-Tg level in predicting disease-free survival on DTC patients

ER:滿意;AR:可接受;IR:欠佳;ps-Tg：治療前刺激性甲狀腺球蛋白

ER:excellent response;AR:acceptable response;IR:incomplete response;ps-Tg：preablative stimulated thyroglobulin

以ps-Tg值2.35 ng/ml為界值點(diǎn)，ER、AR、IR患者在ps-Tg<2.35 ng/ml 和ps-Tg≥2.35 ng/ml所占比例分別為92.11%和67.03%、7.89%和30.77%、0和2.20%。

討論

Tg是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的甲狀腺特異性蛋白，在TSH等激素的調(diào)解下參與甲狀腺激素的合成與釋放。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，故Tg分泌較為活躍。甲狀腺全切或次全切術(shù)后，經(jīng)131I治療清甲成功且不伴有局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC患者，血清Tg水平應(yīng)降至很低甚至檢測(cè)不到。血清Tg水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)已成為DTC患者治療后長期隨訪的重要指標(biāo)。在隨訪過程中，Tg水平若較高或呈上升趨勢(shì)，應(yīng)警惕腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。DTC患者的血清Tg監(jiān)測(cè)包括刺激性Tg(stimulated Tg，sTg)和抑制性Tg(unstimulated Tg，uTg)測(cè)定，前者指術(shù)后未服或停服甲狀腺激素后TSH升高(>30 μU/ml)狀態(tài)下測(cè)定的血清Tg。sTg主要包含兩層含義：術(shù)后或131I治療前sTg和經(jīng)131I成功“清甲”治療后sTg。近年來，關(guān)于ps-Tg對(duì)131I治療后疾病緩解、持續(xù)、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)作用受到越來越多的關(guān)注[5- 8]。Kim等[13]研究發(fā)現(xiàn)，ps-Tg>5.5 ng/ml與低、中、高危3組DTC患者的病情持續(xù)或復(fù)發(fā)均密切相關(guān)。Lee等[14]以ps-Tg為2 ng/ml界值點(diǎn)預(yù)測(cè)DTC患者無病生存狀態(tài)，其陰性預(yù)測(cè)值達(dá)94.9%。有研究甚至提出，ps-Tg≤1 ng/ml時(shí)，低危和中危組患者可不行131I“清甲”治療[15]。其中，Diaz等[9]將10 ng/ml作為ps-Tg預(yù)測(cè)低中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)DTC患者131I治療后無病生存狀態(tài)的界值點(diǎn)，其陰性預(yù)測(cè)值達(dá)99%。然而，筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者中也不乏高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，該部分患者經(jīng)131I治療后的反應(yīng)目前尚不清楚。

本研究選取ps-Tg<10 ng/ml的低中高危DTC患者為研究對(duì)象，131I治療前均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在初始131I治療后6～24各月規(guī)律隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ER、AR、IR3組患者的性別、年齡、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層均無顯著差異，其差異僅表現(xiàn)為ER組的ps-Tg水平顯著低于非ER組。這一結(jié)果表明，ps-Tg水平可影響131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸，并推測(cè)ps-Tg值低于某一界點(diǎn)時(shí)，患者將會(huì)獲得最大的無病生存可能性。

本研究進(jìn)一步分析得到ps-Tg預(yù)測(cè)無疾病生存的最佳界值點(diǎn)為2.35 ng/ml，接近Lee等[14]的2 ng/ml。該界值靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值分別為83.33%和92.11%，但特異性、準(zhǔn)確性稍低，筆者認(rèn)為這可能與納入患者例數(shù)不夠多有關(guān)。

亞組分析顯示，ps-Tg<2.35 ng/ml的患者中，92.11%的患者在初始131I治療后6～24個(gè)月無疾病存在征象，達(dá)到臨床治愈；且該組患者無1例出現(xiàn)病情持續(xù)或復(fù)發(fā)。因此，ps-Tg<2.35 ng/ml的DTC患者131I治療后可適當(dāng)延長隨訪間隔時(shí)間，避免過度檢查，以緩解患者精神及經(jīng)濟(jì)壓力，提高生活質(zhì)量。在2.35 ng/ml≤ps-Tg<10 ng/ml的患者中，67.3%的患者達(dá)到臨床治愈，32.97%的患者隨訪過程中存在Tg水平的輕度增高或頸部淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)異常，但均未通過診斷性131I全身掃描、胸部CT等影像學(xué)檢查手段發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶。針對(duì)該部分患者曾建議其行病理會(huì)診，確診是否存在轉(zhuǎn)移病灶，但大部分患者最終無法獲得充足的病理證據(jù)，這是本研究不足之處，但也是Tuttle等[10- 11]將該部分患者治療反應(yīng)定為AR的原因之一。該組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)稍高，應(yīng)根據(jù)ATA指南規(guī)律隨診，對(duì)于可疑轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，以及時(shí)對(duì)病情進(jìn)展患者進(jìn)一步干預(yù)。

綜上，本研究結(jié)果顯示，對(duì)ps-Tg<10 ng/ml的DTC患者，ps-Tg可作為預(yù)測(cè)其良好臨床轉(zhuǎn)歸的敏感指標(biāo)，絕大多數(shù)ps-Tg<2.35 ng/ml的患者經(jīng)131I治療后可達(dá)到無病生存狀態(tài)。

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Clinical Outcome of131I Therapy in Differentiated Thyroid Cancer with Preablative Thyroglobulin below 10 ng/ml

LIU Xin-feng1，LI Jiao2，ZHAO Teng2，HOU Min1，LI Hui1，LIANG Jun2，LIN Yan-song1

1Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266003，China Corresponding author：LIN Yan-songTel：010- 69155610，E-mail：linys@pumch.cn； LIANG JunTel：0532- 82913151，E-mail：liangjun1959@aliyun.com

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the clinical outcome of131I therapy in differentiated thyroid cancer(DTC) with preablative stimulated thyroglobulin(ps-Tg)below 10 ng/ml and the value of ps-Tg for predicting clinical outcome. MethodsTotally 167 DTC patients with ps-Tg below 10 ng/ml were included and divided into three groups [excellent response (ER，n=131)，acceptable response (AR，n=34)，and incomplete response (IR，n=2)] according to the response to initial131I therapy. One-way analysis of variance，χ2test，and Kruskal-Wallis test were used to evaluate the statistical differences of clinicopathological features，recurrence risk，and ps-Tg value among the three groups. The ps-Tg value between ER group and non-ER group were compared by Mann-Whitney rank-sum test. The ROC curve and optimal cut-off point were analyzed to evaluate the clinical value of ps-Tg for predicting disease-free status. ResultsThere was significant difference in ps-Tg level (H=14.305，P=0.001) among three groups but not in age (F=0.831，P=0.755)，sex(χ2=0.178，P=0.915)，cervical lymph node metastases(χ2=1.475，P=0.478)，TNM stage(H=1.063，P=0.588)，and recurrence risk (H=2.947，P=0.229). The median level of ps-Tg in ER group was 2.20 ng/ml(1.10，4.40)，which was significantly lower than 4.40 ng/ml (2.70，5.90)of non-ER groups (U=1424.50，P=0.000). Area under the ROC curve was 0.717. The cut-off value of ps-Tg was 2.35 ng/ml，with a sensitivity of 83.33%，specificity of 53.43%，and negative predictive value of 92.11%. ConclusionThe serum ps-Tg value is a sensitive marker for predicting the disease-free status in DTC patients with ps-Tg below 10 ng/ml.

Key words：differentiated thyroid cancer；thyroglobulin；131I therapy；clinical outcome

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(30970850)和衛(wèi)生部行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目(201202012)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (30970850)and the Ministry of Health Industry Special Scientific Research Project (201202012)；第一二位作者對(duì)本文貢獻(xiàn)一致The first two authors contributed equally to this article

通信作者：林巖松電話：010- 69155610，電子郵件：linys@pumch.cn；

中圖分類號(hào):R736.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2016)01- 0088- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.016

(收稿日期：2015- 03- 02)