侯　敏，趙　騰，楊　雪，李　嬌，李　慧，林巖松

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730　2青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東青島 266003

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·論著·

治療前刺激性甲狀腺球蛋白>10 ng/ml的非遠處轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌131I治療后的臨床轉(zhuǎn)歸

侯敏1，趙騰2，楊雪2，李嬌2，李慧1，林巖松1

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 1007302青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東青島 266003

摘要：目的探討131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白(ps-Tg)>10 ng/ml的非遠處轉(zhuǎn)移性(M0)分化型甲狀腺癌(DTC)131I的治療反應(yīng)及其影響因素。方法2007年3月至2014年8月在北京協(xié)和醫(yī)院擬行131I治療的ps-Tg>10 ng/ml的非遠處轉(zhuǎn)移DTC患者157例，根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸分為治療反應(yīng)滿意(ER，n=49)、可接受(AR，n=36)和欠佳(IR，n=72)3組，比較3組的臨床特征和ps-Tg水平，比較IR與非IR組的ps-Tg水平，采用ROC曲線及最佳診斷界值點評估ps-Tg對IR的預(yù)測價值。結(jié)果3組在性別(χ2=6.82，P=0.033)、甲狀腺腺外侵犯(H=31.380，P<0.001)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(H=14.375，P=0.001)和ps-Tg水平(H=35.142，P<0.001)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。IR組的ps-Tg水平明顯高于非IR組(U=1384.5，P<0.001)，ER組與AR組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(U=771.5，P=0.326)。此類患者診斷IR的ps-Tg界值點為28.3 ng/ml(靈敏度57.5%，特異性87.1%)，ROC曲線下面積(AUC=0.774，95%CI：0.701～0.847)。結(jié)論ps-Tg>10 ng/ml的非遠處轉(zhuǎn)移DTC患者中近半數(shù)經(jīng)131I治療表現(xiàn)為IR。ps-Tg>28.3 ng/ml可作為提示不良預(yù)后的界值點。

關(guān)鍵詞：分化型甲狀腺癌；甲狀腺球蛋白；131I治療

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：83-87

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率近年逐年上升[1]，其中約90%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是DTC術(shù)后經(jīng)131I治療后長期隨訪的重要指標[2- 7]。131I治療前刺激性Tg(preablative stimulated Tg，ps-Tg)由于受殘余甲狀腺的影響，其在病情評估方面的意義尚待探討[8]。Webb等[9]對3947例DTC患者的Meta分析結(jié)果顯示，ps-Tg<10 ng/ml預(yù)測清甲成功的特異性和靈敏度最佳。然而，對于ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者，國內(nèi)外目前尚無相關(guān)研究探討ps-Tg與其療效關(guān)系。本研究評估了ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者131I治療后6～24個月的治療反應(yīng)及影響因素，以期為臨床預(yù)測疾病的療效提供循證依據(jù)。

對象和方法

對象及分組2007年3月至2014年8月就診于北京協(xié)和醫(yī)院擬行131I治療且ps-Tg>10 ng/ml的非遠處轉(zhuǎn)移性DTC患者157例，其中，男54例，女103例，平均年齡(44.3±12.8)歲(18～77歲)。所有患者均接受雙側(cè)甲狀腺全切或次全切除手術(shù)，術(shù)后行131I治療及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療，首次131I治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時間43個月(25～81個月)。根據(jù)Tuttle等[10]關(guān)于治療反應(yīng)的相關(guān)研究及中國甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC診治指南[11]，將患者對131I初始治療后6～24個月的臨床轉(zhuǎn)歸分為治療反應(yīng)滿意(excellent response，ER)(n=49)、可接受(acceptable response，AR)(n=36)和欠佳(incomplete response，IR)(n=72)3組。

方法所有患者131I治療前準備均參照ATA指南[11]，并據(jù)此對其進行TNM分期及復(fù)發(fā)危險分層以確定治療劑量，成功清甲。為排除患者血清甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)對Tg造成干擾，TgAb測量值高于參考值范圍上限(>115 U/ml)或未監(jiān)測相應(yīng)TgAb水平者未納入本研究。Tg和TgAb的測定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(美國羅氏公司，E170)，檢測范圍分別為0.040～1000.000 μg/L和10～4000 U/ml。

標準和定義

ER：符合以下所有標準：(1)刺激性及抑制性Tg均<1 ng/ml；(2)頸部超聲提示無病變；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示無病變征象。

AR：符合以下1種：(1)抑制性Tg<1 ng/ml且1 ng/ml ≤刺激性Tg<10 ng/ml；(2)頸部超聲提示存在非特異性改變或提示>1 cm的穩(wěn)定淋巴結(jié)；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示不完全正常的非特異性改變。

IR：符合以下1種：(1)抑制性Tg≥1 ng/ml或刺激性Tg≥10 ng/ml；(2)Tg持續(xù)性增高；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示病灶持續(xù)存在或新病灶。

遠處轉(zhuǎn)移的排除標準：(1)病理確診的遠處轉(zhuǎn)移病灶；(2)無污染或生理性攝碘的131I全身顯像(131I whole body scan，131I-WBS)中有局部或彌漫性攝取，伴或不伴影像學(xué)(胸部CT、X線檢查、磁共振成像、全身骨顯像、PET/CT檢查)陽性指征，伴或不伴血清Tg水平升高；(3)131I-WBS顯像陰性，但全身骨顯像或PET/CT有陽性指征，伴血清Tg水平升高；(4)功能性成像陰性，但血清Tg水平升高且胸部CT提示存在組織結(jié)構(gòu)病變。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，采用單因素方差分析、χ2檢驗和Kruskal-Wallis秩和檢驗分別比較3組患者的年齡、性別、頸部局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤腺外侵犯、術(shù)后病理分期、ps-Tg水平等特征差異；采用多因素Logistic回歸分析比較前述因素對治療反應(yīng)的影響；采用Mann-Whitney秩和檢驗分析IR組與非IR組(包括AR組及ER組)間ps-Tg水平差異，并建立ps-Tg與IR關(guān)系的ROC曲線，獲得最佳界值點，分析ps-Tg水平在預(yù)測131I初始治療反應(yīng)方面的靈敏度、特異性、準確性、陽性預(yù)測值(positive predictive value，PPV)和陰性預(yù)測值(negative predictive value，NPV)；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況單因素方差分析結(jié)果顯示，3組患者在性別(χ2=6.82，P=0.033)、甲狀腺腺外侵犯(H=31.380，P<0.001)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(H=14.375，P=0.001)和ps-Tg水平(H=35.142，P<0.001)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義,在年齡(F=0.756，P=0.864)和術(shù)后病理分期(H=3.940，P=0.116)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別(OR：1.184，95%CI：0.396～3.536，P=0.763)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR：0.837，95%CI：0.207～3.389，P=0.803)、甲狀腺腺外侵犯(OR：1.218，95%CI：0.377～3.620，P=0.996)與患者的治療反應(yīng)無關(guān)，ps-Tg水平與3組患者治療反應(yīng)密切相關(guān)(OR：2.237，95%CI：1.813～3.798，P=0.003)。

ps-Tg水平對治療反應(yīng)ER、AR和IR的預(yù)測作用IR組中位ps-Tg水平為33.1 ng/ml(17.4～59.1 ng/ml)，明顯高于ER組的15.1 ng/ml(U=1523.0，P=0.006)和AR組的16.1 ng/ml(U=597.5，P<0.001)，ER和AR組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(U=771.5，P=0.326)。將AR和ER合并為非IR組，其中位ps-Tg水平為15.7 ng/ml(11.8～22.5 ng/ml)，與IR組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=1384.5，P<0.001)。建立ps-Tg水平與治療反應(yīng)IR關(guān)系的ROC曲線(圖1)，其曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.774(95%CI：0.701～0.847)。根據(jù)ROC所得結(jié)果，當ps-Tg以28.3 ng/ml為界值預(yù)測不良預(yù)后時，約登指數(shù)最大(0.446)，對應(yīng)的靈敏度、特異性分別為57.5%和87.1%。本研究納入的157例患者中，真陽性42例，假陽性10例，真陰性74例，假陰性41例。該值對治療反應(yīng)IR預(yù)測的準確性為73.88%(116/157)，陽性預(yù)測值80.77%(42/52)，陰性預(yù)測值64.35%(74/115)。進一步亞組分析結(jié)果顯示，當ps-Tg>28.3 ng/ml時，78.85%的患者治療反應(yīng)呈IR(圖2)。

表 1　臨床病理特征與131I治療反應(yīng)的單因素分析比較

ER:滿意;AR:可接受;IR:欠佳;ps-Tg：治療前刺激性甲狀腺球蛋白

ER:excellent response;AR:acceptable response;IR:incomplete response;ps-Tg：preablative stimulated thyroglobulin

ps-Tg：治療前刺激性甲狀腺球蛋白

ps-Tg：preablation stimulated thyroglobulin

圖1ps-Tg>10 ng/ml的分化型甲狀腺癌患者(M0)131I治療前ps-Tg的ROC曲線

Fig1The ROC curve of ps-Tg levels in differentiated thyroid cancer patients (ps-Tg>10 ng/ml，M0)

ER：滿意；AR：可接受；IR：欠佳

ER：excellent response；AR：acceptable response；IR：incomplete response

圖2ps-Tg界值點為28.3 ng/ml時3種治療反應(yīng)的人群分布情況

Fig2Distribution of three responses among patients at the boundary value of 28.3 ng/ml

討論

Tg是甲狀腺濾泡上皮細胞產(chǎn)生的特異性蛋白。DTC來源于甲狀腺濾泡細胞，Tg分泌活躍。不伴有局部及遠處轉(zhuǎn)移的DTC患者在經(jīng)甲狀腺全切或次全切術(shù)、并經(jīng)131I治療清甲后，其血清Tg的變化情況是隨訪過程中監(jiān)測患者是否存在腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的重要手段[12]。在隨訪過程中，若Tg水平較高或呈上升趨勢，應(yīng)警惕腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。ps-Tg指術(shù)后未服或停服甲狀腺激素后TSH升高至>30 μU/ml狀態(tài)下的血清Tg水平，其對于DTC患者術(shù)后清甲治療后病情的監(jiān)測具有較高敏感性和特異性[13]。但是，由于絕大多數(shù)DTC患者術(shù)后仍存在殘余甲狀腺組織，多數(shù)研究者認為首次131I治療前的ps-Tg水平易受殘余甲狀腺影響，在發(fā)現(xiàn)DTC殘留或復(fù)發(fā)方面敏感性和特異性均不高[14- 15]，在病情評估方面的意義仍不明確。近期有研究發(fā)現(xiàn)，ps-Tg<10 ng/ml的人群清甲成功幾率更大，預(yù)后更佳[9，16]。然而，對于ps-Tg>10 ng/ml的無遠處轉(zhuǎn)移的DTC患者，國內(nèi)外目前尚無相關(guān)研究探討ps-Tg與治療療效關(guān)系。

本研究選取ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者為研究對象，在初次131I治療后6～24個月規(guī)律隨訪。結(jié)果顯示，ps-Tg>10 ng/ml的M0患者中，近半數(shù)(45.86%)為IR。ER、AR和IR 3組在性別、甲狀腺腺外侵犯、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異顯著，說明上述因素為出現(xiàn)IR的危險因素；其中IR組ps-Tg水平顯著高于ER組和AR組，而ER組與AR組無差異。進一步多因素分析結(jié)果顯示，ps-Tg仍是與治療療效密切相關(guān)的危險因素。由此說明，ps-Tg水平有助于預(yù)測3種治療反應(yīng)；此外，對ps-Tg>10 ng/ml的DTC患者，其出現(xiàn)不良預(yù)后的可能性大。

本研究結(jié)果還顯示，IR組和非IR組的ps-Tg水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且ROC AUC為0.774，表明ps-Tg對預(yù)測IR有較高的準確性。本研究還得出DTC患者(ps-Tg>10 ng/ml，M0)診斷IR的界值點為28.3 ng/ml，該值的準確性、陽性預(yù)測值和特異性均較好。

本研究進一步亞組分析結(jié)果顯示，在ps-Tg>28.3 ng/ml的患者中，78.85%在初始131I治療后6～24個月內(nèi)出現(xiàn)IR，提示這部分患者在術(shù)后及131I治療后療效不佳。因此，對于此部分患者(ps-Tg>28.3 ng/ml，M0)，在術(shù)后應(yīng)考慮采取積極治療措施，考慮在清甲治療的同時兼顧清灶治療；在接受131I治療后，應(yīng)密切規(guī)律隨訪，嚴密監(jiān)測病情轉(zhuǎn)歸，一旦出現(xiàn)提示不良預(yù)后的指標，早期發(fā)現(xiàn)，及時跟進治療，以優(yōu)化患者的治療方案。

綜上，本研究結(jié)果顯示，對于刺激性Tg>10 ng/ml的非遠處轉(zhuǎn)移性DTC患者，ps-Tg可作為獨立有效的預(yù)測指標，尤其是高水平ps-Tg對預(yù)測不良預(yù)后具有重要意義。其中，針對ps-Tg>28.3 ng/ml的患者，更應(yīng)采取積極的131I治療措施，并跟進規(guī)律緊密的隨訪，及時干預(yù)，以降低腫瘤相關(guān)復(fù)發(fā)、死亡率，改善預(yù)后。

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Response to131I Therapy in Non-metastatic Differentiated Thyroid CancerPatients with Preablative Stimulated Thyroglobulin above 10 ng/ml

HOU Min1，ZHAO Teng2，YANG Xue2，LI Jiao2，LI Hui1，LIN Yan-song1

1Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266003，China Corresponding author：LIN Yan-songTel：010- 69155610，E-mail：linys@pumch.cn

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the response of131I therapy and to explore the influencing factors in non-metastatic differentiated thyroid cancer(DTC) patients with preablative stimulated thyroglobulin (ps-Tg) above 10 ng/ml.MethodsThe study included 157 DTC patients who had undergone total or near total thyroidectomy and subsequent131I therapy with ps-Tg>10 ng/ml，and they were divided into 3 groups as excellent response(ER,49 cases),acceptable response (AR,36 cases),and incomplete response(IR,72 cases) according to the response to131I therapy. We compared the clinicopathologic features and ps-Tg levels among 3 groups，as well as ps-Tg levels between IR and non-IR groups. The ROC curve was employed to evaluate the predictive value of ps-Tg levels in131I therapy responses. ResultsThe three groups showed significant difference in ps-Tg levels(H=35.142，P<0.001)，gender(χ2=6.82，P=0.033)，extrathyroid invasion(H=31.380，P<0.001)，and lymph metastases(H=14.375，P=0.001). The ps-Tg level in IR is higher than that in non-IR(U=1384.5，P<0.001)，while it was not significantly different between ER and AR(U=771.5，P=0.326).The diagnostic critical point(DCP) of ps-Tg to differentiate IR and non-IR was 28.3 ng/ml(sensitivity 57.5%，specificity 87.1%)，with a corresponding area under the ROC curve(AUC) of 0.774 (95%CI：0.701- 0.847). ConclusionsNear-half(45.86%) non-metastatic DTC patients with ps-Tg above 10 ng/ml are more susceptible to IR. The level of ps-Tg>28.3 ng/ml may be a useful and sensitive diagnostic marker for predicting incomplete response.

Key words：differentiated thyroid cancer；thyroglobulin；131I therapy

(收稿日期：2015- 02- 11)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.015

中圖分類號:R445.2

文獻標志碼:A

文章編號：1000- 503X(2016)01- 0083- 05

通信作者：林巖松電話：010- 69155610，電子郵件：linys@pumch.cn

基金項目:國家自然科學(xué)基金(30970850)和衛(wèi)生部行業(yè)科研專項項目(201202012)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (30970850)and the Ministry of Health Industry Special Scientific Research Project (201202012)