王振亞 馬長武

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

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晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的新進(jìn)展

王振亞 馬長武*

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

【摘要】肺癌在世界許多國家和地區(qū)發(fā)病率和病死率都在逐年增加。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80%以上，我國肺癌5年生存率僅8%～10%。外科切除是可切除的NSCLC最重要的治療手段，但即使是完全性切除后，仍有相當(dāng)部分的患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。目前第三代新藥聯(lián)合鉑類兩藥化療方案是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但療效達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期，總生存率僅僅能提高約4.1%，患者似乎很難再從化療中進(jìn)一步獲益。因此，尋找新的有效靶點(diǎn)和高效低毒的靶向藥物成為了目前肺癌治療的當(dāng)務(wù)之急。本文綜述了近幾年來NSCLC分子靶向治療的靶點(diǎn)和主要藥物的進(jìn)展情況。希望能為患者的治療帶來啟示。

【關(guān)鍵詞】靶向治療；非小細(xì)胞肺癌；進(jìn)展

肺癌在世界許多國家和地區(qū)發(fā)病率和病死率都在逐年增加。近30年來，肺癌已成為嚴(yán)重影響人民群眾身體健康的常見腫瘤。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，美國在2014年出現(xiàn)224210例肺癌新發(fā)病例，在男女共患病中患病率居第二位，且159260例患者死于肺炎，占癌癥致病死率的27.2%［1］。肺癌根據(jù)其生物學(xué)行為臨床分為非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC約占80%～85%。在我國，65%的肺癌患者在診斷明確時(shí)已為晚期，大多在Ⅲ～Ⅳ期，并且大部分診斷為早期的患者最終也將經(jīng)歷復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。我國肺癌五年生存率僅在8%～10%［2-3］。

外科切除是可切除的NSCLC最重要的治療手段，但即使是完全性切除后，仍有相當(dāng)部分的患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。目前傳統(tǒng)化療藥物缺乏組織特異性，在發(fā)揮療效的同時(shí)也帶來嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)。即便現(xiàn)在公認(rèn)第三代新藥聯(lián)合鉑類兩藥化療方案是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但其療效已經(jīng)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期，其總體有效率（RR）為25%～35%，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）4～6個(gè)月，中位總生存期（mOS）8～10個(gè)月［4］，總生存率僅僅能提高約4.1%［5］。而二線化療有效率一般低于10%，患者似乎很難再從化療中進(jìn)一步獲益。因此，尋找新的有效靶點(diǎn)和高效低毒的靶向藥物成為了目前肺癌治療的當(dāng)務(wù)之急。

近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，肺癌的有效靶點(diǎn)和高效低毒的靶向藥物研究得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，包括表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibiter，EGFR-TKI）、棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴細(xì)胞瘤激酶融合基因（EML4-ALK）抑制劑、抑制腫瘤血管生成藥物以及抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor EGFR）單克隆抗體等。這些靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及相應(yīng)藥物的陸續(xù)上市，給肺癌患者的治療帶來了希望。本文將重點(diǎn)介紹近幾年來NSCLC分子靶向治療的靶點(diǎn)和主要藥物的進(jìn)展情況。

1 EGFR-TKI

EGFR是一種跨膜受體，有研究表明，EGFR在早期NSCLC中過度表達(dá)。統(tǒng)計(jì)顯示：高加索人種肺癌EGFR突變率大約10%，而亞裔人種EGFR突變率超過50%［6］。EGFR-TKI作用機(jī)制是通過與EGFR酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，能夠有針對(duì)性地將磷酸根轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上使其發(fā)生磷酸化，EGFR-TKI通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷了EGFR酪氨酸激酶活化和磷酸化，阻滯EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致瘤細(xì)胞增殖受抑、新生血管產(chǎn)生被抑制、腫瘤細(xì)胞遷徙轉(zhuǎn)移能力減弱，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤的目的［7］。IPASS臨床研究的結(jié)果顯示，在EGFR基因敏感突變陽性的患者中，一線吉非替尼治療組患者的疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）明顯長于化療組，而在EGFR敏感突變陰性的患者中，化療組患者的PFS明顯長于吉非替尼組，由此確立了基于EGFR基因突變狀態(tài)選擇晚期NSCLC的原則。臨床常用的吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）和我國自主研發(fā)的?？颂婺幔▌P美鈉），目前常作為一線或二線方案治療晚期NSCLC。

1.1自2003年5月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)吉非替尼作為首個(gè)口服的EGFR-TKI用于治療常規(guī)化療無效的晚期NSCLC患者以來，世界各國對(duì)吉非替尼對(duì)肺癌的治療進(jìn)行了廣泛而深入地研究，經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)如Mok TS等［8］在Ⅲ期臨床隨機(jī)研究中，分為吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組，一線治療晚期NSCLC，結(jié)果顯示吉非替尼組無論是PFS（24.9% vs 6.7%）還是有效率（71.2% vs 47.3%）均明顯優(yōu)于紫杉醇/卡鉑組，而且不良反應(yīng)反而明顯減少。隨后的WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均證明了EGFR-TKI在PFS、生活質(zhì)量以及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢(shì)，因此美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）將EGFR-TKI列為EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

1.2美國、歐洲及我國分別于2004年11月、2005年9月、2006年4月批準(zhǔn)厄洛替尼作為一線化療失敗的NSCLC，是敏感基因突變肺癌患者的另一重要靶向治療藥物。厄洛替尼是人表皮生長因子受體1（EGFR/ HER-1）的酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子喹唑啉類衍生物，作用與吉非替尼部分相似，能與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合表皮生長因子受體（HER-1/ EGFR）酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)催化區(qū)，抑制磷酸化，使阻斷和抑制系統(tǒng)傳送核內(nèi)信息，而達(dá)到阻止腫瘤生長，控制細(xì)胞增殖、凋亡、新生血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。我國的一項(xiàng)多中心、非盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)OPTIMAL比較厄洛替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療具有EGFR突變的晚期NSCLC，結(jié)果顯示PFS（13.1個(gè)月 vs 4.6個(gè)月）P＜0.001和有效率（82.9% vs 36.1%）P＜0.001［9］。

1.3我國自主研制的鹽酸埃克替尼（凱美納）是一種具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子EGFR-TKI。通過對(duì)85種激酶的篩選，?？颂婺峥梢愿咝нx擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，但對(duì)剩余81種激酶無明顯抑制作用，具有特異性［10］。與外國生產(chǎn)的吉非替尼和厄洛替尼相比，其在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和療效等方面相似，但安全性更好，皮疹等不良反應(yīng)少且有顯著的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。ICOGEN研究結(jié)果表明埃克替尼與吉非替尼組相比，埃克替尼組的mPFS，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）明顯延長。不良反應(yīng)發(fā)生率更低，?？颂婺峋哂忻黠@安全優(yōu)勢(shì)

2 EML4-ALK抑制劑

微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴細(xì)胞瘤激酶融合基因（EML4-ALK），在部分NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)，染色體2P上發(fā)生的間質(zhì)缺失以及插入導(dǎo)致部分N末端棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白EML4與部分細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路ALK受體酪氨酸激酶融合，形成EML4-ALK［11］。有研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者ALK基因重排比率國外為3%～6%［12］，國內(nèi)約為11%，多見于非吸煙的年輕男性。由輝瑞公司研發(fā)的克唑替尼（crizotinib）是一個(gè)選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子，為ALK陽性NSCLC的一線治療藥物。2010年ASCO報(bào)告了一項(xiàng)重要的Ⅱ期研究結(jié)果［13］，Crizotinib治療ALK陽性晚期NSCLC患者，客觀反應(yīng)率（ORR）為64%，疾病控制率（DCR）為90%，中位PFS未達(dá)到，且不良反應(yīng)輕微，主要為胃腸道反應(yīng)。由于有如此高的有效率和安全性，美國FDA批準(zhǔn)Crizotinib直接進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并在缺乏Ⅲ期臨床研究結(jié)果的情況下，該藥于2011年8月被批準(zhǔn)用于治療ALK基因表達(dá)異常的晚期NSCLC患者［14］?？诉蛱婺岢Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為視覺障礙、惡心、腹瀉、便秘和肝酶升高［15］?？诉蛱婺崾悄壳白钤缫彩俏ㄒ灰粋€(gè)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的ALK酪氨酸激酶抑制劑。

3 抑制腫瘤血管生成藥物

早在100多年前Goldman就觀察到血管圍繞腫瘤生成的現(xiàn)象，1971年美國Folkman［16］率先提出了腫瘤生長依賴血管形成的概念，并提出通過阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給達(dá)到抑制或消除腫瘤的學(xué)說。國內(nèi)外諸多研究證明，新生血管對(duì)于腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移具有重要意義，抑制新生血管的生成可使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，并可誘導(dǎo)其凋亡。1997 年Folkman等發(fā)表了一項(xiàng)抗血管生成劑內(nèi)皮抑素（endostatin）治療惡性腫瘤的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，這種神奇的蛋白質(zhì)可使原發(fā)腫瘤進(jìn)展緩解，還可使微轉(zhuǎn)移灶的生長停止。至此，這一理論被學(xué)術(shù)界廣泛接受，以切斷腫瘤生長轉(zhuǎn)移所依賴的“命脈”的抗血管生成治療，成為重要的臨床抗腫瘤治療策略。1986年，又發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致血管生成的重要因子-血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），進(jìn)一步揭示了腫瘤性血管生成的機(jī)制和意義。1997年，人們首次合成了針對(duì)VEGFR的抗體-貝伐單抗，由此研究使探索機(jī)制轉(zhuǎn)化到臨床治療，此藥也首次提高了晚期結(jié)直腸癌30%的總生存（OS）和晚期肺癌19%的總生存（OS）。繼其之后，國內(nèi)推出的重組人血管內(nèi)皮抑素也在肺癌治療中獲得成功。于是，抗血管生成治療被譽(yù)為繼手術(shù)、化療和放療之后的“第四治療模式?？鼓[瘤血管生成藥物大體可分為內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑、靶向VEGF和其他。

3.1血管生成劑內(nèi)皮抑素（endostatin，恩度）：腫瘤血管生成是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過程，受血管生成促進(jìn)因子和抗血管生成抑制因子的雙重調(diào)控［17］。在促血管生成因子中，VEGF和血管生成素-1 （angiopoietin-1，Ang-1）及成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）共同誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。血管生成抑制因子通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，阻斷血管生成，達(dá)到抑制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的。

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液商品名為恩度，采用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，是我國學(xué)者羅永章等自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素。研究在天然內(nèi)皮抑素序列N端添加了9個(gè)氨基酸，創(chuàng)造性地解決了重組蛋白質(zhì)的復(fù)性問題，使規(guī)?；a(chǎn)成為可能。研究表明，恩度能特異性強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和腫瘤生長，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮。Ⅰ、Ⅱ期臨床研究證實(shí)，該藥單藥應(yīng)用有效且安全性好。2003年4月至2004年6月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院組織了24家單位參與隨機(jī)、雙盲、多中心、對(duì)照Ⅲ期臨床研究［18］，試驗(yàn)組接受NP方案（長春瑞濱+順鉑）+恩度治療，對(duì)照組接受NP方案+安慰劑治療，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組有效率（RR），臨床受益率（CBR），中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）均有顯著優(yōu)勢(shì)?？梢姸鞫扰cNP方案聯(lián)合治療晚期NSCLC能顯著提高客觀療效，延長患者生存時(shí)間并改善生活質(zhì)量。2005年9月恩度被國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)為國家一類新藥，2006年中國版NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南推薦恩度與化療聯(lián)合為治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線用藥。

3.2靶向VEGF：貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）是目前NSCLC治療的主要藥物。其為重組人源化抗VEGF單克隆抗體，是首個(gè)獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于抑制血管生成的藥物。2005年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）報(bào)道ECOG 4599的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［19］，該研究將878例初治非鱗癌NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，一組接受單純化療，另一組接受化療聯(lián)合貝伐單抗，一線化療藥物采用PC方案。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗治療組與單純化療組的有效率、患者的中位生存期（MST）明顯提高，證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合化療可改善晚期非鱗癌NSCLC的一線療效。ECOG4599是第一項(xiàng)證明分子靶向藥物與化療藥物聯(lián)合可有效治療肺癌的大型Ⅲ期臨床研究，也是抗血管生成藥物在肺癌治療中與化療聯(lián)合成功的第一個(gè)范例，具有突破含鉑一線化療瓶頸的劃時(shí)代意義。之后AVAiL研究［20］中，GP方案（吉西他濱+順鉑）聯(lián)合貝伐單抗在治療晚期NSCLC中獲得類似的陽性結(jié)果，GP方案聯(lián)合貝伐單抗較單純GP方案化療延長了患者的無疾病進(jìn)展生存期（PFS）。鑒于此，美國FDA于2006年10月批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合泰素+卡鉑用于NSCLC的一線治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦貝伐單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案用于中晚期NSCLC的一線治療。

3.3其他：參一膠囊是國家一類單體抗癌中藥，其主要成分人參皂甙Rg3可下調(diào)腫瘤的VEGF表達(dá)，破壞腫瘤細(xì)胞在血管壁著床，明顯抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖生長和新生血管形成，是中國版NCCN指定的一線用藥。

4 抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）單克隆抗體

單克隆抗體通過阻斷胞外配體結(jié)合域，從而阻斷EGFR的活化，其代表藥物為西妥昔單抗（Cetuximab，IMC-C225）。

西妥昔單抗是抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）人/鼠嵌合型lgG1單克隆抗體，可以與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。此外，通過介導(dǎo)免疫學(xué)效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞也是其重要的作用機(jī)制之一。臨床研究顯示［21］，西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌可提高患者對(duì)化療的敏感度及患者的總體生存期，2009年已將西妥昔單抗納入NCCN指南，并推薦作為晚期NSCLC患者的一線治療。該藥的不良反應(yīng)主要是痤瘡樣皮疹（發(fā)生率80%～86%）、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力及腹瀉等。早發(fā)皮疹可能是西妥昔單抗治療相關(guān)生存益處的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

5 結(jié) 語

隨著分子靶向藥物研究的不斷發(fā)展，基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療已成為NSCLC治療的新方向。分子靶向藥物以其高效低毒的特點(diǎn)為NSCLC的治療開辟了新途徑，利用最新的基因測(cè)序技術(shù)選擇適合的多靶點(diǎn)抑制劑對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療，以及將作用于不同基因靶點(diǎn)的抑制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥，提高療效和克服耐藥性，已經(jīng)成為大家的共識(shí)。隨著越來越多未知或不成熟的靶點(diǎn)被人們逐步深入了解，肺癌的靶向治療必然會(huì)走向個(gè)體化，更多的癌癥患者最終可以真正受益。

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中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-8194（2016）05-0031-03

*通訊作者：E-mail： docmachangwu@126.com