郭啟煜

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·專(zhuān)題研究·

解析權(quán)威指南，探討糖尿病患者的血脂管理

郭啟煜

心腦血管事件是大多數(shù)糖尿病患者的主要死亡原因，糖尿病患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群增加2～4倍。糖尿病患者經(jīng)常伴有血脂紊亂、高血壓等心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素。約半數(shù)以上的糖尿病患者合并血脂代謝紊亂，糖尿病合并血脂紊亂更容易導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。為更好地預(yù)防糖尿病大血管病變，必須在控制好血糖的同時(shí)進(jìn)行積極的調(diào)脂治療。近年公布的心血管領(lǐng)域的一些權(quán)威指南對(duì)糖尿病患者的血脂管理提出了一些新的建議，本文對(duì)部分權(quán)威指南進(jìn)行解析，探討糖尿病患者血脂管理的合理策略。

糖尿病；降血脂藥物；指南

郭啟煜.解析權(quán)威指南，探討糖尿病患者的血脂管理[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(36)：4420-4422.[www.chinagp.net]

GUO Q Y.Exploration of the management of blood lipids in diabetic patients by analyzing the authoritative guidelines[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4420-4422.

2013-11-12，由美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)與美國(guó)心肺血液研究所(NHLBI)聯(lián)合制定的《2013 ACC/AHA降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)之血膽固醇治療指南》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《2013 ACC/AHA血脂指南》)同步在線發(fā)表于《循環(huán)》(Circulation)和《美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)雜志》(JACC)[1-2]。該指南的部分內(nèi)容與既往指南截然不同，新指南基于大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提出了很多新的頗具爭(zhēng)議的觀點(diǎn)，在真正意義上顛覆了關(guān)于調(diào)脂治療的某些傳統(tǒng)觀念。本文根據(jù)《2013 ACC/AHA血脂指南》及其他相關(guān)權(quán)威指南探討他汀類(lèi)藥物在糖尿病患者中的合理應(yīng)用。

1 《2013 ACC/AHA血脂指南》的新理念

在傳統(tǒng)觀念里，血脂紊亂患者的調(diào)脂治療一直是以具體的特定目標(biāo)值為驅(qū)動(dòng)的管理模式。在既往公布的血脂指南中，推薦根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)界值對(duì)高膽固醇血癥患者進(jìn)行治療，對(duì)血漿膽固醇達(dá)到某特定目標(biāo)值的患者開(kāi)始進(jìn)行積極的生活方式干預(yù)，如果改善生活方式無(wú)法有效降低血脂，則推薦啟用他汀類(lèi)藥物治療，并根據(jù)針對(duì)ASCVD的一、二級(jí)預(yù)防原則推薦LDL-C或非高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)特定界值。近期公布的一些血脂指南中多建議將心血管疾病患者的LDL-C降至100 mg/dl以下，對(duì)于一些高?；颊邉t推薦降至80 mg/dl甚至70 mg/dl以下[3-4]。

《2013 ACC/AHA血脂指南》最為重要的內(nèi)容是取消了LDL-C和非HDL-C的推薦目標(biāo)值。該指南建議采用他汀類(lèi)藥物治療的強(qiáng)度來(lái)取代LDL-C和非HDL-C的目標(biāo)值[1-2，5]。

該指南之所以進(jìn)行此調(diào)整，是因?yàn)橹改现贫▽?zhuān)家認(rèn)為既往設(shè)定的具體的降脂治療目標(biāo)值缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，目前尚無(wú)任何來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)支持臨床上將血脂降至上述目標(biāo)值，因而不再設(shè)定具體的目標(biāo)值，而只是推薦采用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行降脂治療。既往降脂治療目標(biāo)值存在一定局限性，尤其不適用于已接受強(qiáng)化治療但血脂仍難以達(dá)標(biāo)的患者。LDL-C目標(biāo)值的應(yīng)用也有可能導(dǎo)致非他汀類(lèi)藥物過(guò)度治療。患者在可耐受范圍內(nèi)接受最高強(qiáng)度治療所能達(dá)到的血脂水平就是患者治療的最適目標(biāo)值，因?yàn)檫@時(shí)就算通過(guò)加大他汀類(lèi)藥物劑量或聯(lián)用非他汀類(lèi)降脂藥將LDL-C降至70 mg/dl以下，患者也不一定能從中獲益。

在治療方面，《2013 ACC/AHA血脂指南》雖然放棄了傳統(tǒng)的降脂治療目標(biāo)值，但明確界定了可以通過(guò)他汀類(lèi)藥物治療得到最大獲益的人群。該指南基于來(lái)自隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的大量證據(jù)，明確定義了可從他汀類(lèi)藥物治療獲益的4類(lèi)人群，并給出了相應(yīng)的干預(yù)策略。指南建議根據(jù)患者類(lèi)型啟動(dòng)適當(dāng)強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療以降低LDL-C，實(shí)現(xiàn)一、二級(jí)預(yù)防的目的：(1)伴有臨床ASCVD的患者，對(duì)其采用瑞舒伐他汀(20～40 mg)或阿托伐他汀(80 mg)等高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療，使LDL-C至少降低50%，除非存在禁忌證或出現(xiàn)他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良事件；(2)LDL-C≥190 mg/dl時(shí)，包括家族性高膽固醇血癥患者，治療推薦同上；(3)糖尿病患者，年齡40～75歲、LDL-C為70～189 mg/dl、無(wú)ASCVD證據(jù)，采用中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療使LDL-C降低30%～49%；(4)無(wú)心血管疾病或糖尿病證據(jù)但LDL-C為70～189 mg/dl且10年內(nèi)ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的患者，采用中等或高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療。對(duì)于10年內(nèi)ASCVD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的患者，高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療為合理選擇。

《2013 ACC/AHA血脂指南》同時(shí)給出了新型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，是該指南的一個(gè)亮點(diǎn)，大多數(shù)專(zhuān)家對(duì)此給予了充分肯定。但學(xué)術(shù)界對(duì)該新型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)存在不同聲音，有專(zhuān)家認(rèn)為，來(lái)自FHS、ARIC、CARDIA和CHS等大規(guī)模人群研究的相關(guān)結(jié)論并不適用于包括動(dòng)脈粥樣硬化的多種族研究(MESA)及卒中的地域和種族差異原因研究(REGARDS)在內(nèi)的其他人群研究。而且新型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)也沒(méi)有將早發(fā)心血管疾病家族史、三酰甘油、腰圍、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、生活方式及吸煙史等重要因素考慮在內(nèi)。有學(xué)者認(rèn)為僅根據(jù)患者實(shí)際年齡、血壓及吸煙史等風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物計(jì)算得出的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定治療策略不具有說(shuō)服力或不切合實(shí)際。

2 從《2013 ACC/AHA血脂指南》看糖尿病患者血脂管理的新觀念

《2013 ACC/AHA血脂指南》非常關(guān)注糖尿病患者的血脂管理，并針對(duì)糖尿病患者的血脂管理提出一些新的臨床建議。該指南所提出的適合他汀類(lèi)藥物治療的4類(lèi)人群中的第3類(lèi)就是專(zhuān)門(mén)針對(duì)糖尿病患者的，但其中的第1類(lèi)和第2類(lèi)人群也同糖尿病患者不無(wú)關(guān)系。

該指南明確推薦，對(duì)于患有ASCVD的患者(這里也包括合并ASCVD的糖尿病患者)，如果沒(méi)有禁忌證或他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生，均應(yīng)接受高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療，包括瑞舒伐他汀(推薦劑量20～40 mg)或阿托伐他汀(推薦劑量80 mg)，使LDL-C至少降低50%；對(duì)于出現(xiàn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)的患者，可改為中等強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療；LDL-C≥190 mg/dl的患者(這里也應(yīng)包括糖尿病患者)，應(yīng)接受高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療，使LDL-C至少降低50%。對(duì)于不合并臨床ASCVD且年齡40～75歲的糖尿病患者，新指南建議應(yīng)接受至少中等強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療，使LDL-C降低30%～40%，如果患者經(jīng)評(píng)估10年內(nèi)ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%，則應(yīng)接受高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療。

根據(jù)該指南，對(duì)于不合并ASCVD的糖尿病患者，應(yīng)進(jìn)行ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并以此指導(dǎo)臨床治療，對(duì)于經(jīng)評(píng)估10年內(nèi)ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的糖尿病患者，應(yīng)給予積極的他汀類(lèi)藥物治療以實(shí)現(xiàn)更多的獲益。在此，基線水平不再是起始他汀類(lèi)藥物治療的最基本憑證。

針對(duì)糖尿病患者，該指南提醒醫(yī)生積極關(guān)注10年內(nèi)ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的40～50歲人群，從預(yù)防糖尿病患者大血管并發(fā)癥的角度去審視這一理念具有積極的實(shí)踐意義。糖尿病治療的目的在于預(yù)防并發(fā)癥，尤其是大血管并發(fā)癥。因此，在糖尿病管理理念上，特別強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主的觀念，早期干預(yù)才能更多獲益，預(yù)防的意義遠(yuǎn)大于治療。

從臨床角度來(lái)看，該指南對(duì)糖尿病患者血脂管理最大的沖擊在于督促內(nèi)分泌醫(yī)生在面對(duì)需要接受他汀類(lèi)藥物治療的糖尿病患者時(shí)，應(yīng)將關(guān)注的重點(diǎn)從既往的特定治療目標(biāo)轉(zhuǎn)移到他汀類(lèi)藥物治療的強(qiáng)度上。

對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，他汀類(lèi)藥物的臨床價(jià)值絕不低于降糖藥物，甚至更加重要。來(lái)自臨床實(shí)踐的證據(jù)表明，他汀類(lèi)藥物除了可以調(diào)節(jié)血脂以外，其對(duì)于心血管事件發(fā)病率和死亡率的降低均有顯著作用[6]，該類(lèi)藥物的安全性是值得信賴(lài)的。

該指南放棄了傳統(tǒng)的降脂治療目標(biāo)值，這在某種程度上簡(jiǎn)化了臨床醫(yī)生的工作。根據(jù)該指南，內(nèi)分泌醫(yī)生在為糖尿病患者進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，無(wú)需再為了達(dá)到指南所推薦的治療目標(biāo)值而不斷地監(jiān)測(cè)血脂的變化情況從而相應(yīng)調(diào)整他汀類(lèi)藥物的劑量，工作量可能會(huì)有所減少。

需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然新指南放棄了膽固醇治療目標(biāo)值，但這并不意味著在臨床上無(wú)需重復(fù)測(cè)定LDL-C，因?yàn)槟懝檀既詾檠惓；颊吣芊駨哪褪軇┝康乃☆?lèi)藥物中實(shí)現(xiàn)最大獲益的最佳標(biāo)志物，并且也是患者對(duì)他汀類(lèi)藥物治療依從性的重要標(biāo)志物，所以，還是要定期監(jiān)測(cè)LDL-C，只是不必對(duì)其是否達(dá)標(biāo)過(guò)于糾結(jié)。

3 《2013 ACC/AHA血脂指南》是否適合糖尿病患者

多數(shù)血脂指南對(duì)糖尿病患者的血脂給予了特殊的關(guān)注，《2013 ACC/AHA血脂指南》也不例外，但遺憾的是，新指南在糖尿病的血脂管理方面還是出現(xiàn)了明顯的疏漏，引發(fā)了諸多爭(zhēng)議。

新指南將血脂管理的重點(diǎn)從特定的血脂治療目標(biāo)值轉(zhuǎn)移到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，強(qiáng)調(diào)根據(jù)患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型啟動(dòng)適當(dāng)強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療，這一點(diǎn)頗具新意。

根據(jù)新指南，對(duì)于評(píng)估(結(jié)合年齡、血脂水平、相關(guān)病史及10年內(nèi)ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等做出綜合評(píng)估)后屬于高危人群的患者，無(wú)論LDL-C正常與否，均應(yīng)啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療。盡管新指南建議根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算公式結(jié)果可確保所有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群能夠接受他汀類(lèi)藥物治療，并強(qiáng)調(diào)適當(dāng)劑量的他汀類(lèi)藥物治療有助于預(yù)防心血管疾病，但新指南并未將代謝綜合征、糖耐量受損和1型糖尿病或2型糖尿病這些高風(fēng)險(xiǎn)人群考慮其中，也就是說(shuō)，新指南所推出的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算公式里沒(méi)有涵蓋糖尿病。

該指南的制定依據(jù)大多來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，認(rèn)為當(dāng)LDL-C得到控制時(shí)在他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)上添加煙酸類(lèi)藥物或貝特類(lèi)藥物治療并無(wú)進(jìn)一步的獲益。然而，目前并無(wú)他汀類(lèi)藥物聯(lián)合非他汀類(lèi)藥物治療糖尿病患者血脂異常的數(shù)據(jù)，也沒(méi)有糖尿病特定人群接受非他汀類(lèi)藥物治療后心血管疾病結(jié)局的明確數(shù)據(jù)。對(duì)他汀類(lèi)藥物不能充分控制血脂的糖尿病患者，仍需進(jìn)行更多研究以得到更明確的證據(jù)。在缺乏糖尿病患者證據(jù)的情況下，對(duì)合并心血管疾病的糖尿病患者停止使用非他汀類(lèi)藥物是否安全？對(duì)已接受他汀類(lèi)藥物治療但血脂仍得不到控制的患者不啟動(dòng)非他汀類(lèi)藥物治療是否合理？該指南是否可能導(dǎo)致對(duì)合并血脂異常和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者治療不足？糖尿病患者是否需要不一樣的血脂管理方案？這些問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。

糖尿病患者的脂代謝異于非糖尿病患者，常表現(xiàn)為HDL-C較低而LDL-C和三酰甘油較高。部分糖尿病患者盡管LDL-C正常，但致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)的LDL-C所占比例常較高。目前尚無(wú)研究評(píng)估糖尿病患者接受他汀類(lèi)藥物治療后LDL-C的變化，而在臨床實(shí)踐中，內(nèi)分泌醫(yī)生一般也不會(huì)定期檢查糖尿病患者LDL-C，因此他汀類(lèi)藥物治療對(duì)糖尿病患者的成本效益尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

該指南將1型糖尿病和2型糖尿病患者一概而論，這一點(diǎn)也頗具爭(zhēng)議。因?yàn)?型糖尿病和2型糖尿病并不具有完全相同或相似的臨床特點(diǎn)，兩者在合并其他相關(guān)心血管疾病危險(xiǎn)因素方面的情況也很不相同，在治療藥物的選擇和臨床轉(zhuǎn)歸方面也有較多差異。因而，理應(yīng)區(qū)別對(duì)待。

本文無(wú)利益沖突。

本文不足：

(1)未能對(duì)中國(guó)糖尿病患者的血脂管理提出建設(shè)性意見(jiàn)。(2)未能對(duì)國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。

[1]STONE N J,ROBINSON J G,LICHTENSTEIN A H,et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation,2014,129(25 Suppl 2):S46-48.

[2]STONE N J,ROBINSON J G,LICHTENSTEIN A H,et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(25 Pt B):2889-2934.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013版)[J].中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498. China Diabetes Society.China Guideline for type 2 diabetes (2013 edition)[J].Chinese Journal of diabetes，2014,6(7):447-498.

[4] European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation,REINER Z,CATAPANO A L,et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:the Task Force for the Management of Dyslipedemias of the Europe Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)[J].Eur Heart J,2011,32(14):1769-1818

[5]RABAR S,HARKER M,OFLYNN N,et al.Lipid modification and cardiovascular risk assessment for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease:summary of updated NICE guidance[J].BMJ,2014,349:1-6.DOI:10.1136/bmj.g4356.

[6]COLHOUN H M,BETTERIDGE D J,DURRINGTON P N,et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):multicentre randomised placebo controlled trial[J].Lancet,2004,364(94):685-696.

(本文編輯：趙躍翠)

Exploration of the Management of Blood Lipids in Diabetic Patients by Analyzing the Authoritative Guidelines

GUO Qi-yu.

Navy General Hospital,Beijing 100048，China

Cardiovascular and cerebrovascular events are the main causes of death in most diabetic patients.The risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases in diabetic patients is 2-4 times higher than non-diabetic population.Diabetic patients are often associated with dyslipidemia,hypertension and other important risk factors for cardiovascular and cerebrovascular diseases.About more than half of the patients with diabetes have a disorder of lipid metabolism.And diabetes with blood lipid disorders is more likely to lead to the occurrence and development of major vascular complications.Therefore,in order to prevent the incidence of diabetic macrovascular disease,we must control the blood glucose at the same time carry out the active modulation of lipid therapy.In recent years,some authoritative guidelines in the field of cardiovascular disease were published in which some new proposals on serum lipid management were put forward.This paper analyzed some of the authoritative guidelines,and based on this,explored the reasonable strategies for lipid management in diabetic patients.

Diabetes mellitus；Hypolipidemic agents；Guidebooks

100048北京市，海軍總醫(yī)院

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.003

2016-10-26；

2016-11-05)